HK40011904B

HK40011904B - 新的化合物以及其药理学上所容许的盐

Info

Publication number: HK40011904B
Application number: HK62020001649.6A
Authority: HK
Inventors: Keiji Tamura; Takeru Yamakawa; Satoshi ISSHIKI; Yoshinari Wakiyama; Shohei Ouchi; Takashi MATSUHIRA; Natsuki Ishida; Yuji Tabata
Original assignee: Meiji Seika Pharma Co., Ltd.
Priority date: 2016-12-26
Filing date: 2017-12-26
Publication date: 2022-04-08

Description

新的化合物以及其药理学上所容许的盐

技术领域

本发明涉及一种新的化合物及其药理学上所容许的盐，更详细来说，涉及一种新的化合物及其药理学上所容许的盐、以及含有其的PDE4抑制剂。

背景技术

磷酸二酯酶(PDE)熟知作为一种通过将存在于第二信使的环核苷酸 (cAMP或cGMP)的磷酸二酯键的单侧水解，从而使它们不活性化的重要的生物体酶。分解cAMP的PDE分类成几种同工型，其中，4型的 PDE(PDE4)为存在于多种炎性细胞、免疫细胞、血液、脑、肺等脏器的主要的cAMP分解酶之一(参照非专利文献1：International Journal ofChronic Obstructive Pulmonary Disease,2008,3(4),p.543-561)。

PDE4抑制剂由于能够抑制TNF-α、IL-23等各种炎性细胞因子的产生、释放，因此熟知对于与TNF-α等相关的各种炎症性疾病的治疗有用(参照非专利文献2：ExpertOpinion on Investigational Drugs,2002,11(1), p.1-13)。此外，PDE4抑制剂除了呼吸器系的炎症性疾病(哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD))之外，也有报导指出对皮肤的炎症性疾病(干癣、异位性皮肤炎)也有效果，另外，也有报导指出可能对忧郁症、记忆障碍等精神疾病也有效果(参照非专利文献2)。进而有揭示PDE4抑制剂在动物模型中，对特发性肺纤维症等间质性肺炎具有有效性(参照非专利文献3：British Journal of Pharmacology,2009,156,p.534-544)。另外，有揭示PDE4与成纤维细胞的机能有关，因此对多种纤维化疾病(参照非专利文献4：Journal of Cellular Physiology,2011,226,p.1970-1980)或其中一种的全身性硬皮症(参照非专利文献5：Annals of the Rheumatic Diseases 2017,76,p.1133-1141)具有有效性。

近年来已知在来自大肠癌患者的细胞中PDE4过度表现，其抑制剂具有抗肿瘤活性(参照非专利文献6：Molecular Cancer,2012,11:46)。另外，也有报告指出PDE4与肺癌的增殖、血管新生有关，其抑制剂可能对肺癌也具有效果(参照非专利文献7：Oncogene,2013,32,p.1121-1134)，除此之外，指出有可能成为一种对脑肿瘤(参照非专利文献8：Trends in Pharmacological Sciences,June 2011,Vol.32,No.6,p.337-344)或急性淋巴性白血病(参照非专利文献9：Blood,May 2002,Vol.99,No.9,p.3390-3397) 有希望的治疗法，PDE4抑制剂有可能对各种癌有效。

另外，也有报导指出PDE4抑制剂可能对肥胖、糖尿病等代谢性疾病(参照非专利文献10：Cell 148,February 2012,p.421-433)、伴随老化、阿尔茨海默病、帕金森氏症、精神分裂症、亨丁顿氏症的认知障碍有效(参照非专利文献11：Expert Opinion onTherapeutic Targets,September 2013,17(9), p.1011-1027)。

作为非选择性PDE抑制剂所熟知的茶碱自以往就被使用于哮喘的治疗(参照非专利文献12：British Journal of Pharmacology,2008,155, p.308-315)。另外，非选择性PDE抑制剂的异丁司特(ibudilast)由于其抗炎症作用、血管扩张作用，对支气管哮喘、脑血管障碍具有治疗效果(参照非专利文献13：Expert Opinion on Pharmacotherapy,2009,10,p.2897-2904)，除此之外，也作为过敏性结膜炎(眼药)来使用(参照非专利文献14：Eye Contact Lens,September 2009,Vol.35,No.5,p.251-254)，且期待对多发性硬化症、神经性疼痛也具有效果(参照非专利文献15：Expert Opinion on InvestigationalDrugs,2016,Vol.25,No.10,p.1231-1237)。强力的口服PDE4 抑制剂的罗氟司特(roflumilast)在欧美也被认可将慢性阻塞性肺疾病 (COPD)作为适用疾病而使用(参照非专利文献16：British Journal of Pharmacology,2011,163,p.53-67)，除此之外，也揭示在动物模型中对特发性肺纤维症等间质性肺炎具有有效性(参照非专利文献3)。另外，也对肥胖、认知症、异位性皮肤炎(参照非专利文献17：Nature Reviews Drug Discovery,April 2014,Vol.13,p.290-314)、圆形秃头症(参照非专利文献18： Summer Meeting ofthe American Academy of Dermatology(AAD)2016, Abstract 4070)进行临床试验。另外，也有报导指出对糖尿病患者具有降低血糖值的效果(参照非专利文献19：The Journalof Clinical Endocrinology &Metabolism,September 2012,97(9),p.1720-1725)。另外，近年来，同样为口服PDE4抑制剂的阿普斯特(Apremilast)在欧美也被认可作为对关节症性干癣及寻常性干癣的治疗药，并广泛地使用之外，也对痤疮、僵直性脊椎炎、风湿病、白塞氏症、异位性皮肤炎进行临床试验(参照非专利文献 17及非专利文献20：Drugs,2014,74,p.825-837)。有报导指出外用PDE4 抑制剂的克立硼罗(crisaborole)在临床试验中，对小孩及成人的异位性皮肤炎具有效果(参照非专利文献21：Journal of the AmericanAcademy of Dermatology,September 2016,Vol.75,No.3,p.494-503)。另外，对数种炎症性疾病(炎症性肠疾病、克隆氏症、多发性硬化症、风湿病、肉状瘤病、白塞氏症、鼻炎)也实施了PDE4抑制剂的临床试验，除此之外，在非临床试验中，有指出对全身性红斑性狼疮具有可能性。进而，PDE4抑制剂中具有中枢作用的化合物很多，也有报告指出对忧郁症、帕金森氏症、学习及记忆障碍、阿尔茨海默病具有效果(参照非专利文献2及非专利文献22：BMC Medicine,2013,11:96)。

如此，作为PDE4抑制剂可能具有效果的疾病，可举出哮喘、COPD、间质性肺炎、特发性肺纤维症、全身性硬皮症等各种纤维化疾病、克隆氏症等炎症性肠疾病、多发性硬化症、风湿病、僵直性脊椎炎、痤疮、异位性皮肤炎、圆形秃头症、过敏性结膜炎、鼻炎、关节症性干癣、寻常性干癣、肉状瘤病、白塞氏症、全身性红斑性狼疮、脑血管障碍、神经性疼痛、忧郁症、认知障碍、学习障碍、帕金森氏症、阿尔茨海默病、亨丁顿氏症、精神分裂症、各种癌(大肠癌、肺癌、血癌、脑肿瘤等)、代谢性疾病(糖尿病、肥胖等)。

另外，专利文献1(特开平6-345744号公报)及专利文献2(特开平10-29987号公报)中有报导对苯并噁唑衍生物的5-羟色胺5-HT₃的活性。除此之外，专利文献3(国际公开第2015/005429号)中有报导具有PDE4抑制活性的苯并噁唑衍生物。然而，这些苯并噁唑2位取代基皆为单环性的杂环。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开平6-345744号公报

专利文献2：日本特开平10-29987号公报

专利文献3：国际公开第2015/005429号

非专利文献

非专利文献1：Halpin D.MG.,International Journal of Chronic ObstructivePulmonary Disease,2008,3(4),p.543-561

非专利文献2：Dyke H.J.and Montana J.G.,Expert Opinion onInvestigational Drugs,2002,11(1),p.1-13

非专利文献3：Cortijo J.et al.,British Journal of Pharmacology,2009,156,p.534-544

非专利文献4：Selige J.et al.,Journal of Cellular Physiology,2011,226,p.1970-1980

非专利文献5：Maier C.et al.,Annals of the Rheumatic Diseases 2017, 76,p.1133-1141

非专利文献6：Tsunoda T.et al.,Molecular Cancer,2012,11:46

非专利文献7：Pullamsetti S.S.et al.,Oncogene,2013,32,p.1121-1134

非专利文献8：Sengupta R.et al.,Trends in Pharmacological Sciences,June 2011,Vol.32,No.6,p.337-344

非专利文献9：Ogawa R.et al.,Blood,May 2002,Vol.99,No.9, p.3390-3397

非专利文献10：Park S.-J.et al.,Cell 148,February 2012, p.421-433,2012

非专利文献11：Richter W.et al.,Expert Opinion on Therapeutic Targets,September 2013,17(9),p.1011-1027

非专利文献12：Spina D.,British Journal of Pharmacology,2008,155,p.308-315

非专利文献13：Rolan P.et al.,Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2009,10,p.2897-2904

非专利文献14：Sakuma K.et al.,Eye Contact Lens,September 2009, Vol.35,No.5,p.251-254

非专利文献15：Goodman A.D.et al.,Expert Opinion on InvestigationalDrugs,2016,Vol.25,No.10,p.1231-1237

非专利文献16：Rabe K.F.,British Journal of Pharmacology,2011,163,p.53-67

非专利文献17：Maurice D.H.et al.,Nature Reviews Drug Discovery, April2014,Vol.13,p.290-314

非专利文献18：Shrager D.,Summer Meeting of the American Academy ofDermatology(AAD)2016,Abstract 4070

非专利文献19：Wouters E.F.W.et al.,The Journal of ClinicalEndocrinology&Metabolism,September 2012,97(9),p.1720-1725

非专利文献20：Poole R.M.et al.,Drugs,2014,74,p.825-837

非专利文献21：Paller A.S.et al.,Journal of the American Academy ofDermatology,September 2016,Vol.75,No.3,p.494-503

非专利文献22：Kumar N.et al.,BMC Medicine,2013,11:96

发明内容

发明所要解决的课题

以往的PDE4抑制剂中，有报导指出会依照给予量而出现腹泻等消化管障碍、呕吐、及恶心这样的副作用，在口服给予时及外用给予时，PDE4 抑制活性所带来的药效也不能说是充分的。另外，尤其是口服给予时为了得到充分药效，要求更优异的体内动态、代谢稳定性。

本发明是鉴于上述以往技术所具有的课题而作出的，本发明的课题为提供一种具有优异的PDE4抑制活性，并且代谢稳定性也优异的新的化合物及其药理学上所容许的盐。如此的化合物及其药理学上所容许的盐能够成为炎症性疾病(呼吸系统疾病、皮肤疾病、消化系统疾病、运动系统疾病、感觉系统疾病等)、纤维化疾病、中枢疾病、癌疾病、代谢性疾病的优异的预防、治疗剂。

用于解决课题的手段

本发明者们为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，具有二环性哌嗪环的苯并噁唑衍生物及其药理学上所容许的盐具有优异的PDE4抑制活性，进而代谢稳定性也优异，从而完成了本发明。

即，本发明为

[1]一种下述通式(1)所表示的化合物或其药理学上所容许的盐，

[式(1)中，

R¹及R²可以相同也可以不同，各自表示氢原子、卤原子、羟基、羧基、氰基、可经取代的C_1-6烷基、可经取代的C_3-7环烷基、可经取代的C_6-10单环或多环式芳基、可经取代的C_7-11单环或多环式芳烷基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环或二环式芳香族杂环基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环或二环式非芳香族杂环基、可经取代的二C_1-6烷基氨基、可经取代的C_3-7环烷基氨基、可经取代的C_1-6酰基氨基、可经取代的 C_1-6烷基氧基、可经取代的C_2-6烯基氧基、可经取代的C_1-6烷基氧基C_1-6烷基、可经取代的C_3-7环烷基氧基、可经取代的C_6-10单环或多环式芳基氧基、可经取代的C_7-11单环或多环式芳烷基氧基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环或二环式芳香族杂环氧基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10 元的单环或二环式非芳香族杂环氧基、可经取代的C_1-6烷基硫基、可经取代的C_1-6烷基磺酰基、可经取代的C_1-6烷基亚磺酰基、可经取代的单C_1-6烷基氨磺酰基、可经取代的二C_1-6烷基氨磺酰基[二C_1-6烷基氨磺酰基内的 2个C_1-6烷基可与相邻的氮原子一起形成吡咯烷-1-基或吗啉代基(morpholino group)]、氨磺酰基、可经取代的C_1-6烷基羰基、可经取代的1-(C_1-6烷基氧基)亚氨基C_1-6烷基、氨基羰基、可经取代的单C_1-6烷基氨基羰基、可经取代的二C_1-6烷基氨基羰基、可经取代的C_3-7环烷基氨基羰基、可经取代的C_7-11单环或多环式芳烷基氨基羰基、可经取代的C_1-6烷基氧基羰基、或可经取代的羟基氨基羰基，

R³表示氢原子，

R⁴表示可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式杂环基，

X表示下述式：-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、或-CH₂-O-CH₂- 所表示的基，

Z表示氢原子或羟基]。

[2]如[1]所述的化合物或其药理学上所容许的盐，其中，前述通式(1) 中，

R¹表示氢原子、卤原子、羟基、羧基、氰基、可经取代的C_1-6烷基、可经取代的C_3-7环烷基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中 1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式非芳香族杂环基、可经取代的C_1-6酰基氨基、可经取代的C_1-6烷基氧基、可经取代的C_1-6烷基氧基C_1-6烷基、可经取代的C_3-7环烷基氧基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环氧基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式非芳香族杂环氧基、可经取代的C_1-6烷基硫基、可经取代的C_1-6烷基磺酰基、可经取代的C_1-6烷基亚磺酰基、可经取代的单C_1-6烷基氨磺酰基、可经取代的二C_1-6烷基氨磺酰基[二C_1-6烷基氨磺酰基内的2个C_1-6烷基可与相邻的氮原子一起形成吡咯烷-1-基或吗啉代基]、氨磺酰基、可经取代的C_1-6烷基羰基、可经取代的1-(C_1-6烷基氧基)亚氨基C_1-6烷基、氨基羰基、可经取代的单C_1-6烷基氨基羰基、可经取代的二C_1-6烷基氨基羰基、可经取代的C_3-7环烷基氨基羰基、可经取代的C_7-11单环式芳烷基氨基羰基、可经取代的C_1-6烷基氧基羰基、或可经取代的羟基氨基羰基，

R²表示氢原子、卤原子、羟基、羧基、氰基、可经取代的C_1-6烷基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4 个杂原子的4～10元的单环式非芳香族杂环基、可经取代的C_1-6酰基氨基、可经取代的C_1-6烷基氧基、可经取代的C_2-6烯基氧基、可经取代的C_1-6烷基氧基C_1-6烷基、可经取代的C_3-7环烷基氧基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环氧基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式非芳香族杂环氧基、可经取代的C_1-6烷基硫基、可经取代的C_1-6烷基磺酰基、可经取代的C_1-6烷基亚磺酰基、可经取代的单C_1-6烷基氨磺酰基、可经取代的二C_1-6烷基氨磺酰基、氨磺酰基、可经取代的C_1-6烷基羰基、可经取代的1-(C_1-6烷基氧基)亚氨基C_1-6烷基、氨基羰基、可经取代的单C_1-6烷基氨基羰基、可经取代的二C_1-6烷基氨基羰基、可经取代的C_3-7环烷基氨基羰基、可经取代的C_7-11单环或多环式芳烷基氨基羰基、或可经取代的C_1-6烷基氧基羰基。

[3]如[1]所述的化合物或其药理学上所容许的盐，其中，前述通式(1) 中，

R²表示氢原子。

[4]如[1]所述的化合物或其药理学上所容许的盐，其中，前述通式(1) 中，

R¹表示氢原子，

R²表示氢原子、卤原子、羟基、羧基、氰基、可经取代的C_1-6烷基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环基、可经取代的C_1-6酰基氨基、可经取代的C_1-6烷基氧基、可经取代的C_2-6烯基氧基、可经取代的C_1-6烷基氧基C_1-6烷基、可经取代的C_3-7环烷基氧基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中 1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环氧基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式非芳香族杂环氧基、可经取代的C_1-6烷基硫基、可经取代的C_1-6烷基磺酰基、可经取代的 C_1-6烷基亚磺酰基、可经取代的单C_1-6烷基氨磺酰基、可经取代的二C_1-6烷基氨磺酰基、氨磺酰基、可经取代的C_1-6烷基羰基、氨基羰基、可经取代的1-(C_1-6烷基氧基)亚氨基C_1-6烷基、氨基羰基、可经取代的单C_1-6烷基氨基羰基、可经取代的二C_1-6烷基氨基羰基、可经取代的C_3-7环烷基氨基羰基、可经取代的C_7-11单环或多环式芳烷基氨基羰基、或可经取代的C_1-6烷基氧基羰基。

[5]如[1]所述的化合物或其药理学上所容许的盐，其中，

前述通式(1)所表示的化合物为

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、

7-(5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(呋喃-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(噁唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-氯-7-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-氯-7-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、

7-(5-氯-7-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-氯-7-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-氯-7-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、

7-(5-氯-7-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9- 二氮杂双环[3.3.1]壬烷、

7-(5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-异丙基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-异丙基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

7-(5-异丙基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷、

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-异丙基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-4-甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、

N-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)乙酰胺、

N-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)乙酰胺、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氯-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-氯-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-4-氯-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(甲基硫基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(甲基硫基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-(甲基硫基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(甲基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(甲基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-(甲基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(甲基亚磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(甲基亚磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-(甲基亚磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

N-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺、

N-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺、

N-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-磺酰胺、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-磺酰胺、

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-磺酰胺、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-醇、

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-醇、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-异丙氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d] 噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)氧基)甲基)丙烷-1,3-二醇、

5-(烯丙基氧基)-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)氧基)乙腈、

2-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)氧基)乙酸、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-4-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-醇、

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-醇、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-环丁氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d] 噁唑、

2-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)乙腈、

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-3-甲氧基丙烷-2-醇、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7-(噻唑 -2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4,7-二(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯、

2-(3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -5-甲酸乙酯、

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯、

2-(3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯、

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯、

2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇、

2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N,N-二甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d] 噁唑-5-甲酰胺、

(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5- 基)(吗啉代基)甲酮、

(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5- 基)(哌啶-1-基)甲酮、

(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5- 基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮、

N-苄基-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -5-甲酰胺、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酰胺、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -5-甲酰胺、

N-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-N-甲基乙酰胺、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(吗啉代基甲基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-N,N-二甲基甲胺、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑、

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-酮、

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-酮、

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(2,2-二氟-1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-醇、

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-醇、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)甲醇、

(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)甲醇、

(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)甲醇、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸乙酯、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸乙酯、

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸乙酯、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N,N-二甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d] 噁唑-4-甲酰胺、

(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4- 基)(吗啉代基)甲酮、

(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4- 基)(哌啶-1-基)甲酮、

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇、

(R)-1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇、

(S)-1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇、

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇、

(R)-1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇、

(S)-1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑、

(R)-2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑、

(S)-2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑、

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇、

2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-1,1-二氟丙烷-2-醇、

(R)-2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -4-基)-1,1-二氟丙烷-2-醇、

(S)-2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-1,1-二氟丙烷-2-醇、

1-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-醇、

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇、

2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-1,1-二氟丙烷-2-醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(2,2-二氟-1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(2,2-二氟-1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)乙烷-1-醇、

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇、

1-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇、

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇、

(R)-1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇、

(S)-1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇、

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇、

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙基乙酸酯、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑、

(R)-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑、

(S)-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑、

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟 -1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(1-乙氧基-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙烷-1-醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(1-乙氧基-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟 -1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑、

2-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙腈、

2-(1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙腈、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑、

1-(1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙氧基)丙烷-2-醇、

1-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1,1-二醇、

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1,1-二醇、

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1,1-二醇、

2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇、

2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇、

2-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇、 2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯、

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯、

2-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(甲氧基甲基)-7-(噻唑-2- 基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、

(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、

2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇、

2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇、

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-酮、

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-酮、

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-醇、

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-醇、

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2- 基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2- 基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯、

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸、

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸、

2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇、

2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇、

2-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、

(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酰胺、

(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)(3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮、

(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇、

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-醇、

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-醇、

(R)-1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-醇、

(S)-1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-醇、

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-1-醇、

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2-甲基丙烷-1-醇、

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇、

(R)-1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇、

(S)-1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇、

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇、

(R)-1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇、

(S)-1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(2,2-二氟-1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(2,2-二氟-1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2- 基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2- 基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-酮、

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-酮、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、

2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇、

2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇、

(E)-1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-酮O-甲基肟、

(Z)-1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-酮O-甲基肟、

(E)-1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-酮O-甲基肟、

(Z)-1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-酮O-甲基肟、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(1-乙氧基-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟 -1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟 -1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(1-乙氧基-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙烷-1-醇、

2-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙腈、

2-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙烷-1-醇、

2-(1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙腈、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑、

4-(1-((1H-四唑-5-基)甲氧基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

4-(1-((1H-四唑-5-基)甲氧基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

1-((1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)甲基)环丙烷-1-醇、

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1,1-二醇、

2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇、

(R)-2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -4-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇、

(S)-2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸、

2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)丙烷-2-醇、

2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)丙烷-2-醇、

1-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)乙烷-1-醇、

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)乙烷-1-醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-4-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)乙烷-1-酮、

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)乙烷-1-酮、

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇、

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟乙烷-1-醇、

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟丙烷-2-醇、

(R)-1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -4-基)氧基)-1,1-二氟丙烷-2-醇、

(S)-1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -4-基)氧基)-1,1-二氟丙烷-2-醇、

2-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

1-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-醇、

2-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酰胺、

1-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇、

2-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2,2-二氟乙烷-1-醇、

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)丙烷-2-醇、

1-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)丙烷-2-醇、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(二氟甲氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2-甲基丙烷-2-醇、

1-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-1,1-二氟丙烷-2-醇、

3-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)环丁烷-1-甲腈、

2-(3-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)环丁基)丙烷-2-醇、

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2-甲基丙烷-1-醇、

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)环丙烷-1-醇、

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)环丙烷-1-醇、

3-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(二氟甲氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2-甲基丙烷-2-醇、

3-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2,3-二甲基丁烷-2-醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)乙基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-((1-甲氧基环丙基)甲氧基)乙基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(1-甲氧基环丙基)-7-(噻唑-2- 基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、

1-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-醇、

3-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)环丁烷-1-醇、

1-((1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)甲基)环丙烷-1-醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、

2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇、

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇、

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噁唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇、

2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

4-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-4,4-二氟-2-甲基丁烷-2-醇、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)环丙烷-1-醇、

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇、

(R)-1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇、

(S)-1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇、

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇、

(R)-1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇、

(S)-1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇、

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑 -4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇、

4-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)环己烷-1-醇、

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(4-甲基噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇、

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇、

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇、

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟丙烷-2-醇、

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟丙烷-2-醇、

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟乙烷-1-醇、

2-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟乙烷-1-醇、

3-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-4,4,4-三氟-2-甲基丁烷-2-醇、

4-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物、

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟乙烷-1-醇、

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑 -4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇、

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇、

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(4-甲基噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇、

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(5-氟吡啶-2-基)苯并[d]噁唑 -4-基)氧基)-2,2-二氟乙烷-1-醇、

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑 -4-基)氧基)-2,2-二氟乙烷-1-醇、

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噁唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇、

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-7-(噻唑 -2-基)苯并[d]噁唑、

3-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇、

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇、

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇、

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(5-氟吡啶-2-基)苯并[d]噁唑 -4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇、

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(嘧啶-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇、

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(异噻唑-3-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇、

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(5-氟吡啶-2-基)苯并[d]噁唑 -4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇、

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-((三氟甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲腈、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(吡啶-2-基氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(嘧啶-2-基氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(吡嗪-2-基氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-((6-甲基-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

(6-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)吡啶-3-基)甲醇、

(6-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-环丙基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(甲基硫基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(甲基亚磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(甲基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)硫基)乙烷-1-醇、

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)亚磺酰基)乙烷-1-醇、

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)磺酰基)乙烷-1-醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-((1,1-二氟烯丙基)氧基)-7-(噻唑 -2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-((5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-(2-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-环丙基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-乙基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -4-甲酰胺、

(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4- 基)(吗啉代基)甲酮、

(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4- 基)(吡咯烷-1-基)甲酮、

N-苄基-2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -4-甲酰胺、

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-醇、

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(5-氯吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇、

(R)-3-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -4-基)氧基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇、

(S)-3-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -4-基)氧基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -4-甲酰胺、

3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-吗啉代基-7-(噻唑-2-基)苯并[d] 噁唑、

3-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-3,3-二氟丙烷-1,2-二醇、

3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-醇、

(R)-3-(4-(1,1-二氟-2-羟基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-醇、

(S)-3-(4-(1,1-二氟-2-羟基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-醇、

3-(4-(1,1-二氟-2-羟基乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-醇、

3-(5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇、

(2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)吡啶-3-基)甲醇、

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟丙烷-2,2-二醇、

(R)-3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇、

(S)-3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇、

3-(7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-醇、

3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇、

3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-(2-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-磺酰胺、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -4-磺酰胺、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-磺酰胺、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N,N-二甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d] 噁唑-4-磺酰胺、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-磺酰胺、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(吡咯烷-1-基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(吗啉代基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(1,1-二氟-2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇、

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟丁烷-2-醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-磺酰胺、

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)哌啶-4-醇、

4-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)硫代吗啉1,1-二氧化物、

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-溴-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇、

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-氯-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇、

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-氯-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟乙烷-1-醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(1,1-二氟丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

4-(苯并[d]噁唑-2-基二氟甲氧基)-2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3- 基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟乙烷-1-醇、

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-((1,1-二氟-3-(吡啶-3-基)烯丙基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基乙酰胺、

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟-N,N-二甲基乙酰胺、

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟-1-吗啉代基乙烷-1-酮、

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟乙酰胺、

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟-N-(2-羟基乙基)乙酰胺、

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-酮、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-环丁基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(吡咯烷-1-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

(6-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)氧基)吡啶-3-基)甲醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲腈、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(吡啶-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、或

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-环丁氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d] 噁唑。

[6]一种PDE4抑制剂，其含有选自[1]～[5]中任一项所述的化合物及其药理学上所容许的盐中的至少1种作为有效成分。

[7]一种药物组合物，其含有选自[1]～[5]中任一项所述的化合物及其药理学上所容许的盐中的至少1种作为有效成分。

[8]一种起因于PDE4的疾病的治疗方法，其对患者给予选自[1]～[5]中任一项所述的化合物及其药理学上所容许的盐中的至少1种。

[9]如[1]～[5]中任一项所述的化合物或其药理学上所容许的盐，其用于起因于PDE4的疾病的治疗。

[10]一种PDE4的抑制方法，其对患者给予选自[1]～[5]中任一项所述的化合物及其药理学上所容许的盐中的至少1种。

[11]一种起因于PDE4的疾病的治疗剂，其含有选自[1]～[5]中任一项所述的化合物及其药理学上所容许的盐中的至少1种作为有效成分。

[12]如[1]～[5]中任一项所述的化合物或其药理学上所容许的盐，其用于 PDE4的抑制。

[13][1]～[5]中任一项所述的化合物或其药理学上所容许的盐在制造 PDE4抑制剂中的应用。

[14][1]～[5]中任一项所述的化合物或其药理学上所容许的盐在制造起因于PDE4的疾病的治疗剂中的应用。

发明效果

根据本发明，能够提供一种具有优异的PDE4抑制活性，并且代谢稳定性也优异的新的化合物及其药理学上所容许的盐。

由于本发明的新的化合物及其药理学上所容许的盐具有优异的PDE4 抑制活性，因此在起因于PDE4的疾病或与PDE4有关的各种疾病的治疗及/或预防上有用。作为起因于PDE4的疾病或与PDE4有关的疾病，可举出例如哮喘、COPD、间质性肺炎、特发性肺纤维症、全身性硬皮症等各种纤维化疾病、克隆氏症等炎症性肠疾病、多发性硬化症、风湿病、僵直性脊椎炎、痤疮、异位性皮肤炎、圆形秃头症、过敏性结膜炎、鼻炎、关节症性干癣、寻常性干癣、肉状瘤病、白塞氏症、全身性红斑性狼疮、忧郁症、认知障碍、帕金森氏症、阿尔茨海默病、亨丁顿氏症、精神分裂症、各种癌(大肠癌、肺癌、血癌、脑肿瘤等)、代谢性疾病(糖尿病、肥胖等)。进而，本发明的新的化合物及其药理学上所容许的盐的代谢稳定性优异，在药物动态方面也优异，因此即使是口服给予时，也能够充分地降低副作用的出现频率。

具体实施方式

以下，将本发明以其适合的实施方式来详细地说明。需要说明的是，以下说明中，相同或相当的要素记为同一记号，省略重复说明。

本发明的化合物或其药理学上所容许的盐中，所述本发明的化合物为下述通式(1)所表示。

通式(1)中，卤原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选为氟原子或氯原子。

通式(1)中，C_1-6烷基是指碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基。作为C_1-6烷基，可举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基，优选为碳原子数1～4的直链状或支链状的C_1-4烷基，再优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基。

通式(1)中，C_3-7环烷基是指碳原子数3～7的环状烷基。作为C_3-7环烷基，可举出例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，优选为碳原子数3～6的C_3-6环烷基，更优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

通式(1)中，C_6-10单环或多环式芳基是指碳原子数6～10的单环式芳香族烃基或多环式芳香族烃基。作为C_6-10单环或多环式芳基，可举出例如苯基、萘基，优选为单环，更优选为苯基。

通式(1)中，C_7-11单环或多环式芳烷基是指上述C_1-6烷基中的1个氢原子经碳原子数6～10的单环式芳香族烃基或多环式芳香族烃基(上述C_6-10单环或多环式芳基)取代而成的碳原子数7～11的基。作为C_7-11单环或多环式芳烷基，可举出例如苄基、萘基甲基，优选为单环，更优选为苄基。

通式(1)中，4～10元的单环或二环式芳香族杂环基是指包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环或二环式芳香族杂环。作为4～10元的单环或二环式芳香族杂环基，可举出例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、四唑基、喹啉基、异喹啉基，优选为单环，更优选为呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基。

通式(1)中，4～10元的单环或二环式非芳香族杂环基是指包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式非芳香族杂环或二环式非芳香族杂环。作为4～10元的单环或二环式非芳香族杂环基，可举出例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢-2H-噻喃基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、吗啉基、氮丙啶基、氮杂环丁基、硫代吗啉基、四氢喹啉基，优选为单环，更优选为四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢 -2H-噻喃基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁基。

通式(1)中，二C_1-6烷基氨基是指氨基中的2个氢原子经上述C_1-6烷基取代而成的基。作为二C_1-6烷基氨基，可举出例如二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基，优选为前述烷基的碳原子数为1～3的二C_1-3烷基氨基，更优选为二甲基氨基、二乙基氨基。

通式(1)中，C_3-7环烷基氨基是指氨基中的1个或2个(优选为1个)氢原子经上述C_3-7环烷基取代而成的基。作为C_3-7环烷基氨基，可举出例如环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基，优选为前述环烷基的碳原子数为 3～6的C_3-6环烷基氨基，更优选为环丁基氨基、环戊基氨基。

通式(1)中，C_1-6酰基氨基是指具有1个上述C_1-6烷基(将其以下述式： R-表示)的酰氨基(下述式：R-CO-NH-所表示的基)。作为C_1-6酰基氨基，可举出例如乙酰氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、异丁酰基氨基、戊酰基氨基、异戊酰基氨基，优选为前述烷基的碳原子数为1～3的C_1-3酰基氨基，更优选为乙酰氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、异丁酰基氨基。

通式(1)中，C_1-6烷基氧基是指在氧原子上键合1个上述C_1-6烷基而成的基。作为C_1-6烷基氧基，可举出例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、叔戊基氧基、新戊基氧基、(3-甲基丁烷-2-基)氧基、正己基氧基、(4-甲基戊基) 氧基、3,3-二甲基丁氧基、(2-甲基戊烷-2-基)氧基、(2,3-二甲基丁烷-2-基) 氧基、(3,3-二甲基丁烷-2-基)氧基，优选为前述烷基的碳原子数为1～5的 C_1-5烷基氧基，更优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、叔戊基氧基、(3-甲基丁烷-2- 基)氧基。

通式(1)中，C_2-6烯基氧基是指在氧原子上键合1个碳原子数2～6的不饱和烃基而成的基。作为C_2-6烯基氧基，可举出例如乙烯基氧基、烯丙基氧基、异丙烯基氧基，优选为前述不饱和烃基的碳原子数为2～3的C_2-3烯基氧基，更优选为烯丙基氧基。

通式(1)中，C_1-6烷基氧基C_1-6烷基是指上述C_1-6烷基的1个或多个(优选为1个)氢原子经上述C_1-6烷基氧基取代而成的基。作为C_1-6烷基氧基 C_1-6烷基，可举出例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、正丙氧基甲基、正丙氧基乙基、异丙氧基甲基、异丙氧基乙基、正丁氧基甲基、异丁氧基甲基、正戊基氧基甲基、正己基氧基甲基，优选为前述烷基的碳原子数为1～3、前述烷基氧基的碳原子数为1～5的C_1-5烷基氧基C_1-3烷基，更优选为甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、正丙氧基甲基、异丙氧基甲基、正丁氧基甲基、异丁氧基甲基。

通式(1)中，C_3-7环烷基氧基是指在氧原子上键合1个上述C_3-7环烷基而成的基。作为C_3-7环烷基氧基，可举出例如环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基，优选为前述环烷基的碳原子数为3～6的C_3-6环烷基氧基，更优选为环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基。

通式(1)中，C_6-10单环或多环式芳基氧基是指在氧原子上键合1个上述C_6-10单环或多环式芳基而成的基。作为C_6-10单环或多环式芳基氧基，可举出例如苯基氧基、萘基氧基，优选为单环，更优选为苯基氧基。

通式(1)中，C_7-11单环或多环式芳烷基氧基是指在氧原子上键合1个上述C_7-11单环或多环式芳烷基而成的基。作为C_7-11单环或多环式芳烷基氧基，可举出例如苄基氧基、萘基甲基氧基，优选为单环，更优选为苄基氧基。

通式(1)中，4～10元的单环或二环式芳香族杂环氧基是指在氧原子上键合1个上述4～10元的单环或二环式芳香族杂环基而成的基。作为4～10元的单环或二环式芳香族杂环氧基，可举出例如噻唑基氧基、噁唑基氧基、吡啶基氧基、嘧啶基氧基、吡嗪基氧基、哒嗪基氧基，优选为单环，更优选为吡啶基氧基、嘧啶基氧基、吡嗪基氧基、哒嗪基氧基。

通式(1)中，4～10元的单环或二环式非芳香族杂环氧基是指在氧原子上键合1个上述4～10元的单环或二环式非芳香族杂环基而成的基。作为4～10 元的单环或二环式非芳香族杂环氧基，可举出例如氧杂环丁基氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、1,1-二氧化物四氢-2H-噻喃-4-基氧基，优选为单环，更优选为氧杂环丁基氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、 1,1-二氧化物四氢-2H-噻喃-4-基氧基。

通式(1)中，C_1-6烷基硫基是指在硫原子上键合1个上述C_1-6烷基而成的基。作为C_1-6烷基硫基，可举出例如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基，优选为前述烷基的碳原子数为1～3的C_1-3烷基硫基，更优选为甲基硫基、乙基硫基。

通式(1)中，C_1-6烷基磺酰基是指具有上述C_1-6烷基(将其以下述式：R- 表示)的磺酰基(下述式：R-SO₂-所表示的基)。作为C_1-6烷基磺酰基，可举出例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基，优选为前述烷基的碳原子数为1～3的C_1-3烷基磺酰基，更优选为甲基磺酰基、乙基磺酰基。

通式(1)中，C_1-6烷基亚磺酰基是指具有上述C_1-6烷基(将其以下述式： R-表示)的亚磺酰基(下述式：R-SO-所表示的基)。作为C_1-6烷基亚磺酰基，可举出例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基，优选为前述烷基的碳原子数为1～3的C_1-3烷基亚磺酰基，更优选为甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基。

通式(1)中，单C_1-6烷基氨磺酰基是指氨磺酰基的1个氢原子经上述 C_1-6烷基(将其以下述式：R-表示)取代而成的基(下述式：R-NH-SO₂-所表示的基)。作为单C_1-6烷基氨磺酰基，可举出例如甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、丙基氨磺酰基，优选为前述烷基的碳原子数为1～3的单C_1-3烷基氨磺酰基，更优选为甲基氨磺酰基。

通式(1)中，二C_1-6烷基氨磺酰基是指氨磺酰基的2个氢原子经上述 C_1-6烷基(将其以下述式：R-及R’-表示)取代而成的基(下述式：R-NR’-SO₂- 所表示的基)。作为二C_1-6烷基氨磺酰基，可举出例如二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、二丙基氨磺酰基、甲基乙基氨磺酰基，优选为前述烷基的碳原子数为1～3的二C_1-3烷基氨磺酰基，更优选为二甲基氨磺酰基。作为本发明涉及的二C_1-6烷基氨磺酰基，二C_1-6烷基氨磺酰基内的2个C_1-6烷基(R、R’)可和与该取代基相邻的氮原子一起形成吡咯烷-1-基或吗啉代基。

通式(1)中，C_1-6烷基羰基是指在羰基上键合1个上述C_1-6烷基而成的基。作为C_1-6烷基羰基，可举出例如乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、丁基羰基，优选为前述烷基的碳原子数为1～3的C_1-3烷基羰基，更优选为乙酰基。

通式(1)中，1-(C_1-6烷基氧基)亚氨基C_1-6烷基是指在亚氨基上键合上述 C_1-6烷基(下述式：-R所示)而成的亚氨基C_1-6烷基(下述式：-C(-R)＝NH所示)的氮原子所键合的1个氢原子经上述C_1-6烷基氧基(下述式：-OR’所示) 取代而成的基(下述式：-C(-R)＝N-OR’所示)。作为1-(C_1-6烷基氧基)亚氨基 C_1-6烷基，可举出例如1-(甲氧基)亚氨基乙基、1-(乙氧基)亚氨基乙基、1-(甲氧基)亚氨基丙基，优选为前述烷基的碳原子数为1～3的1-(C_1-3烷基氧基) 亚氨基C_1-3烷基，更优选为1-(甲氧基)亚氨基乙基。

通式(1)中，单C_1-6烷基氨基羰基是指氨基羰基的1个氢原子经上述 C_1-6烷基取代而成的基。作为单C_1-6烷基氨基羰基，可举出例如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基，优选为前述烷基的碳原子数为1～3 的单C_1-3烷氨基羰基，更优选为甲基氨基羰基、乙基氨基羰基。

通式(1)中，二C_1-6烷基氨基羰基是指氨基羰基的2个氢原子经上述 C_1-6烷基取代而成的基。作为二C_1-6烷基氨基羰基，可举出例如二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二丙基氨基羰基，优选为前述烷基的碳原子数为1～3的二C_1-3烷基氨基羰基，更优选为二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基。

通式(1)中，C_3-7环烷基氨基羰基是指氨基羰基的1个或2个(优选为1 个)氢原子经上述C_3-7环烷基取代而成的基。作为C_3-7环烷基氨基羰基，可举出例如环丁基氨基羰基、环戊基氨基羰基、环己基氨基羰基，优选为前述环烷基的碳原子数为4～6的C_4-6环烷基氨基羰基，更优选为环丁基氨基羰基、环己基氨基羰基。

通式(1)中，C_7-11单环或多环式芳烷基氨基羰基是指氨基羰基的1个或 2个(优选为1个)氢原子经上述C_7-11单环或多环式芳烷基取代而成的基。作为C_7-11单环或多环式芳烷基氨基羰基，优选为单环，例如为苄基氨基羰基。

通式(1)中，C_1-6烷基氧基羰基是指在羰基上键合1个上述C_1-6烷基氧基而成的基。作为C_1-6烷基氧基羰基，可举出例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基，优选为前述烷基氧基的碳原子数为1～3的C_1-3烷基氧基羰基，更优选为甲氧基羰基、乙氧基羰基。

通式(1)中，羟基氨基羰基是指氨基羰基的1个或2个(优选为1个)氢原子经羟基取代而成的基。

通式(1)中，“可经取代”是指各个基可进一步经1个以上取代基取代。作为经取代的情况下的取代基，只要是能够取代各个基的基，任一即可，可举出例如卤原子；羧基；氰基；羟基；亦可经1个以上卤原子取代的C_1-6烷基；亦可经包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10 元的单环式芳香族杂环基取代的C_2-6烯基；C_3-6环烷基；羟基C_1-6烷基；亦可经1个以上卤原子取代的C_1-6烷基氧基；氨基甲酰基；氨基羰基；C_1-6烷基羰基；氧代基(oxo group)；硝基；亦可经1个以上羟基取代的单C_1-6烷基氨基；亦可经1个以上羟基取代的二C_1-6烷基氨基；C_1-6烷基硫基； C_1-6烷基磺酰基；C_6-10芳基(单环或多环(优选为单环))；以及；包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环或二环式杂环基(芳香族或非芳香族、亦可经C_1-6烷基或羟基取代)。需要说明的是，羟基C_1-6烷基是指上述C_1-6烷基的1个或多个(优选为1个)氢原子经羟基取代而成的基，可举出例如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基丙烷-2-基。

前述取代基为卤原子的情况下，例如作为经氟原子取代的C_1-6烷基，可举出三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、二氟乙基等，作为经氟原子取代的C_1-6烷基氧基，可举出三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基等，作为经氟原子取代的C_1-6烷基氧基C_1-6烷基，可举出2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基、 1-乙氧基-2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基等。

另外，前述取代基为羟基的情况下，例如作为经羟基取代的C_1-6烷基氧基，可举出2-羟基-2-甲基丙氧基、2-羟基丙氧基等，作为经羟基取代的 C_1-6烷基硫基，可举出(2-羟基乙基)硫基等，作为经羟基取代的C_1-6烷基磺酰基，可举出(2-羟基乙基)磺酰基等。

另外，前述取代基为卤原子及羟基的情况下，例如作为经氟原子及羟基取代的C_1-6烷基氧基，可举出1,1-二氟-2-羟基乙氧基、1,1-二氟-2-羟基丙氧基、1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基、1,1-二氟-3-羟基丙氧基等，作为经氟原子及羟基取代的C_1-6烷基，可举出2,2,2-三氟-1-羟基乙基、1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基、2,2-二氟-1-羟基乙基、1,1-二氟-2-羟基丙烷-2-基等。另外，作为经氟原子及羟基取代的C_1-6烷基氧基C_1-6烷基，可举出2,2,2- 三氟-1-(2-羟基乙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-((1-羟基环丙基)甲氧基)乙基等。

另外，前述取代基为卤原子及氰基的情况下，例如作为经氟原子及氰基取代的C_1-6烷基氧基C_1-6烷基，可举出1-(氰基甲氧基)-2,2,2-三氟乙基等。

另外，前述取代基为氧代基的情况下，例如作为经氧代基取代的四氢 -2H-噻喃基，可举出1,1-二氧化物四氢-2H-噻喃基等。

本发明中，通式(1)中，R¹及R²所示的基可以相同也可以不同，各自为氢原子、卤原子、羟基、羧基、氰基、可经取代的C_1-6烷基、可经取代的C_3-7环烷基、可经取代的C_6-10单环或多环式芳基、可经取代的C_7-11单环或多环式芳烷基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4 个杂原子的4～10元的单环或二环式芳香族杂环基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环或二环式非芳香族杂环基、可经取代的二C_1-6烷基氨基、可经取代的C_3-7环烷基氨基、可经取代的C_1-6酰基氨基、可经取代的C_1-6烷基氧基、可经取代的C_2-6烯基氧基、可经取代的C_1-6烷基氧基C_1-6烷基、可经取代的C_3-7环烷基氧基、可经取代的C_6-10单环或多环式芳基氧基、可经取代的C_7-11单环或多环式芳烷基氧基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环或二环式芳香族杂环氧基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环或二环式非芳香族杂环氧基、可经取代的C_1-6烷基硫基、可经取代的C_1-6烷基磺酰基、可经取代的 C_1-6烷基亚磺酰基、可经取代的单C_1-6烷基氨磺酰基、可经取代的二C_1-6烷基氨磺酰基[二C_1-6烷基氨磺酰基内的2个C_1-6烷基可与相邻的氮原子一起形成吡咯烷-1-基或吗啉代基]、氨磺酰基、可经取代的C_1-6烷基羰基、可经取代的1-(C_1-6烷基氧基)亚氨基C_1-6烷基、氨基羰基、可经取代的单C_1-6烷基氨基羰基、可经取代的二C_1-6烷基氨基羰基、可经取代的C_3-7环烷基氨基羰基、可经取代的C_7-11单环或多环式芳烷基氨基羰基、可经取代的 C_1-6烷基氧基羰基、或可经取代的羟基氨基羰基。

本发明中，通式(1)中，作为R¹所示的基，优选为氢原子、氟原子、氯原子、羧基、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、2-羟基丙烷-2-基、吗啉代基甲基、(二甲基氨基)甲基、 2,2,2-三氟-1-羟基乙基、2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基、1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2- 基、2,2-二氟-1-羟基乙基、2,2-二氟-1-甲氧基乙基、1,1-二氟-2-羟基丙烷-2- 基、1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基、1-羟基乙基、1-羟基丙基、1-羟基-2-甲基丙基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基丙烷-2-基、1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基、 2,2,2-三氟-1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基乙氧基)乙基、 1-乙氧基-2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1-(2-羟基乙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1,1- 二羟基乙基、1-(氰基甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1-(2-羟基丙氧基) 乙基、2,2,2-三氟-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-((1-羟基环丙基)甲氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-((1-羟基丙烷-2-基)氧基)乙基、2,2,2-三氟 -1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氧基)乙基、1-(1,1-二氟-2-羟基丙氧基)-2,2,2- 三氟乙基、1-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-(二氟(1- 羟基环丙基)甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-(羧基甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-(2- 氨基-2-氧代乙氧基)-2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1-((甲基磺酰基)甲氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-(氨磺酰基甲氧基)乙基、1,1,1-三氟-3-羟基丙烷-2-基、 1,1,1,4,4,4-六氟-3-羟基丁烷-2-基、1-((1,3-二羟基丙烷-2-基)氧基)-2,2,2-三氟乙基、1,1,1-三氟-3-羟基丁烷-2-基、1,1,1-三氟-3-氧代丁烷-2-基、1,1,1,4,4,4- 六氟-3-氧代丁烷-2-基、1,1,1-三氟-3,4-二羟基丁烷-2-基、1,1,1-三氟-4-羟基 -3-氧代丁烷-2-基、1-((2H-四唑-5-基)甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-((2H-四唑 -5-基)甲氧基)-2,2-二氟乙基、1-羟基-3-(甲基磺酰基)丙基、2,2-二氟-1-羟基 -3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基磺酰基)-1-羟基丙基、3-(乙基磺酰基)-2,2-二氟-1-羟基丙基、1-羟基-3-(异丙基磺酰基)丙基、2,2-二氟-1-羟基-3-(异丙基磺酰基)丙基、2,2,2-三氟-1-(2-吗啉代基-2-氧代乙氧基)乙基、1-羟基-2-吗啉代基乙基、2,2-二氟-1-羟基-2-吗啉代基乙基、1-羧基-2,2-二氟-1-羟基乙基、 1-羧基-2,2,2-三氟-1-羟基乙基、2,2-二氟-1-羟基-1-(2H-四唑-5-基)乙基、 2,2,2-三氟-1-羟基-1-(2H-四唑-5-基)乙基、1,1-二氟-3-羟基丙烷-2-基、1,1- 二氟-3-羟基-3-甲基丁烷-2-基、1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁烷-2-基、3-氰基 -1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基、1,3-二羟基丙基、1-羟基-3-甲氧基丙基、4,4,4- 三氟-1,3-二羟基丁基、1,3-二羟基丁基、1,3-二羟基-3-甲基丁基、环丙基(羟基)甲基、羧基(羟基)甲基、羟基(2H-四唑-5-基)甲基、羟基(3-羟基环丁基) 甲基、3-氨基-1-羟基-3-氧代丙基、1-羟基-2-(甲基磺酰胺)乙基、2-氰基乙基、1,2-二羟基乙基、3,3,3-三氟-1,2-二羟基丙基、3,3,3-三氟-1-羟基-2-氧代丙基、3,3,3-三氟-1-羟基丙基、3,3,3-三氟-2-羟基丙基、3,3,3-三氟-2-氧代丙基、1-羟基-3-氧代丁基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基、苄基、噻唑-2- 基、1H-吡唑-1-基、5-甲基噻唑-2-基、5-甲氧基羰基噻唑-2-基、5-羟基甲基噻唑-2-基、5-(1-羟基乙基)噻唑-2-基、5-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-2-基、 5-(N,N-二甲基氨基甲基)噻唑-2-基、5-甲基噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4- 基、5-甲基噁唑-4-基、1H-咪唑-1-基、2,5-二甲基-1H-咪唑-1-基、1H-咪唑 -4-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3- 基、吡啶-4-基、3,5-二甲基吡啶-4-基、6-羟基吡啶-2-基、5-羟基吡啶-2-基、 4-羟基吡啶-2-基、3-羟基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-2-基、5-甲氧基吡啶-2- 基、4-甲氧基吡啶-2-基、3-甲氧基吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、1,3,5- 三嗪-2-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3- 基、四氢吡喃-4-基、氧杂环丁基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、氮杂环丁烷-1-基、4-羟基哌啶-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、乙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、异丁酰基氨基、戊酰基氨基、异戊酰基氨基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氰基甲氧基、羧基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羟基丙氧基、2-羟基-2-甲基丙氧基、(1-羟基环丙基)甲氧基、 1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基、二氟(1-羟基环丙基)甲氧基、1,1-二氟-2-羟基乙氧基、(1,1,1-三氟-3-羟基丙烷-2-基)氧基、3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基、 2,2-二氟-2-羟基乙氧基、2-(三氟甲氧基)乙氧基、(1,3-二羟基丙烷-2-基)氧基、(1-羟基-3-(三氟甲氧基)丙烷-2-基)氧基、2-氧代丙氧基、1,1-二氟-2-氧代丙氧基、(1,1,1-三氟-3-氧代丁烷-2-基)氧基、3,3,3-三氟-2-氧代丙氧基、 1,1-二氟-2-羟基丙氧基、(1,1,1-三氟-3-羟基丁烷-2-基)氧基、氧杂环丁烷-3- 基甲氧基、3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基、烯丙基氧基、环丁氧基、(甲基磺酰基)甲氧基、(乙基磺酰基)甲氧基、(异丙基磺酰基)甲氧基、(2H-四唑-5- 基)甲氧基、2-氨基-2-氧代乙氧基、氰基二氟甲氧基、羧基二氟甲氧基、二氟(2H-四唑-5-基)甲氧基、二氟(甲基磺酰基)甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氰基乙氧基、2-(甲基磺酰基)乙氧基、2-吗啉代基乙氧基、3-羟基环丁氧基、 3-氰基环丁氧基、3-羧基环丁氧基、3-(甲基磺酰基)环丁氧基、3-(2H-四唑-5-基)环丁氧基、(4-羟基环己基)氧基、2-羟基-3-甲氧基丙氧基、苯基氧基、苄基氧基、噻唑-5-基氧基、噻唑-4-基氧基、吡啶-4-基氧基、吡啶-3-基氧基、甲基硫基、甲基磺酰基、甲基亚磺酰基、甲基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、2,2-二氟乙酰基、1-(甲氧基亚氨基)乙基、氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、吗啉-4-羰基、哌啶-1-羰基、氮杂环丁烷-1- 羰基、苄基氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基、1-(1,1- 二氟-2-羟基乙氧基)-2,2,2-三氟乙基、四氢-2H-吡喃-3-基)氧基、3-(2-羟基丙烷-2-基)环丁氧基、(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氧基、2,2,2-三氟-1-((3-羟基 -2,3-二甲基丁烷-2-基)氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-((1-甲氧基环丙基)甲氧基)乙基、1,1-二氟-3-羟基-3-甲基丁氧基、(1,1-二氧化物四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)基、氧杂环丁烷-3-基氧基、 1,1-二氟-2,3-二羟基-2-甲基丙氧基、(三氟甲基)磺酰基、(5-(三氟甲基)吡啶 -2-基)氧基、吡啶-2-基氧基、嘧啶-2-基氧基、吡嗪-2-基氧基、(6-甲基-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)氧基、(5-(羟基甲基)吡啶-2-基)氧基、(5-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基、(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基、(2-羟基乙基)硫基、(2-羟基乙基)亚磺酰基、(2-羟基乙基)磺酰基、(1,1-二氟烯丙基)氧基、 (5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氧基、(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、(2-羟基乙基) 氨基甲酰基、(2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酰基、环丙基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、吡咯烷-1-羰基、羟基氨基甲酰基、1,1-二氟-2,3-二羟基丙氧基、 3-((羟基甲基)吡啶-2-基)氧基、1,1-二氟-2,2-二羟基丙氧基、N-(2-羟基乙基) 氨磺酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基、N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨磺酰基、吡咯烷-1-基磺酰基、吗啉代基磺酰基、1,1-二氟-2-甲氧基乙氧基、1,1-二氟 -2-甲氧基-2-甲基丙氧基、1,1-二氟-2-羟基丁氧基、1,1-二氧化物硫代吗啉代基、1,1-二氟丙氧基、或1,1-二氟-2-羟基-3-甲基丁氧基，更优选为氢原子、氯原子、羧基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、2-羟基丙烷-2-基、2,2,2- 三氟-1-羟基乙基、2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基、1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基、 2,2-二氟-1-羟基乙基、2,2-二氟-1-甲氧基乙基、1,1-二氟-2-羟基丙烷-2-基、1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基、1-羟基乙基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基丙烷 -2-基、2,2,2-三氟-1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基乙氧基) 乙基、1-乙氧基-2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1-(2-羟基乙氧基)乙基、2,2,2- 三氟-1,1-二羟基乙基、1-(氰基甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1-(2-羟基丙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-((1- 羟基环丙基)甲氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-((1-羟基丙烷-2-基)氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氧基)乙基、1-(1,1-二氟-2-羟基丙氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-2,2,2-三氟乙基、 1-(二氟(1-羟基环丙基)甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-(羧基甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1-((甲基磺酰基) 甲氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-(氨磺酰基甲氧基)乙基、1-((2H-四唑-5-基)甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-((2H-四唑-5-基)甲氧基)-2,2-二氟乙基、1-羟基-3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基磺酰基)-1-羟基丙基、1-羟基-3-(异丙基磺酰基)丙基、2,2,2-三氟-1-(2-吗啉代基-2-氧代乙氧基)乙基、1-羧基-2,2-二氟-1-羟基乙基、2,2-二氟-1-羟基-1-(2H-四唑-5-基)乙基、苯基、噻唑-2-基、乙酰氨基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基甲氧基、羧基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羟基丙氧基、2-羟基-2-甲基丙氧基、(1-羟基环丙基)甲氧基、 1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基、二氟(1-羟基环丙基)甲氧基、1,1-二氟-2-羟基乙氧基、3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基、2,2-二氟-2-羟基乙氧基、2-(三氟甲氧基)乙氧基、1,1-二氟-2-羟基丙氧基、(1,1,1-三氟-3-羟基丁烷-2-基)氧基、环丁氧基、(甲基磺酰基)甲氧基、(乙基磺酰基)甲氧基、(异丙基磺酰基)甲氧基、(2H-四唑-5-基)甲氧基、2-氨基-2-氧代乙氧基、羧基二氟甲氧基、2- 羧基乙氧基、2-氰基乙氧基、2-(甲基磺酰基)乙氧基、2-吗啉代基乙氧基、 3-羟基环丁氧基、3-氰基环丁氧基、3-羧基环丁氧基、3-(甲基磺酰基)环丁氧基、3-(2H-四唑-5-基)环丁氧基、(4-羟基环己基)氧基、2-羟基-3-甲氧基丙氧基、苄基氧基、乙酰基、氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、吗啉-4-羰基、哌啶-1-羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基、 1-(1,1-二氟-2-羟基乙氧基)-2,2,2-三氟乙基、四氢-2H-吡喃-3-基)氧基、二氟甲氧基、3-(2-羟基丙烷-2-基)环丁氧基、(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氧基、 2,2,2-三氟-1-((3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-((1-甲氧基环丙基)甲氧基)乙基、1,1- 二氟-3-羟基-3-甲基丁氧基、(1,1-二氧化物四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)基、氧杂环丁烷-3-基氧基、1,1-二氟-2,3-二羟基-2-甲基丙氧基、(三氟甲基)磺酰基、 (5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基、吡啶-2-基氧基、嘧啶-2-基氧基、吡嗪-2-基氧基、(6-甲基-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)氧基、(5-(羟基甲基)吡啶-2-基)氧基、 (5-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基、(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基、甲基磺酰基、环丙基、甲基硫基、甲基亚磺酰基、(2-羟基乙基)硫基、 (2-羟基乙基)亚磺酰基、(2-羟基乙基)磺酰基、(1,1-二氟烯丙基)氧基、(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氧基、(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、(2-羟基乙基)氨基甲酰基、(2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酰基、环丙基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、吡咯烷-1-羰基、苄基氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、1,1-二氟-2,3- 二羟基丙氧基、3-((羟基甲基)吡啶-2-基)氧基、1,1-二氟-2,2-二羟基丙氧基、 N-(2-羟基乙基)氨磺酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基、N-(2-羟基乙基)-N- 甲基氨磺酰基、吡咯烷-1-基磺酰基、吗啉代基磺酰基、1,1-二氟-2-甲氧基乙氧基、1,1-二氟-2-甲氧基-2-甲基丙氧基、1,1-二氟-2-羟基丁氧基、1,1-二氧化物硫代吗啉代基、1,1-二氟丙氧基、或1,1-二氟-2-羟基-3-甲基丁氧基。

通式(1)中，作为R²所示的基，优选为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、羧基、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、2-羟基丙烷-2-基、吗啉代基甲基、(二甲基氨基)甲基、 2,2,2-三氟-1-羟基乙基、2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基、1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2- 基、2,2-二氟-1-羟基乙基、2,2-二氟-1-甲氧基乙基、1,1-二氟-2-羟基丙烷-2- 基、1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基、1-羟基乙基、1-羟基丙基、1-羟基-2-甲基丙基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基丙烷-2-基、1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基、 2,2,2-三氟-1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基乙氧基)乙基、 1-乙氧基-2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1-(2-羟基乙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1,1- 二羟基乙基、1-(氰基甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1-(2-羟基丙氧基) 乙基、2,2,2-三氟-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-((1-羟基环丙基)甲氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-((1-羟基丙烷-2-基)氧基)乙基、2,2,2-三氟 -1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氧基)乙基、1-(1,1-二氟-2-羟基丙氧基)-2,2,2- 三氟乙基、1-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-(二氟(1- 羟基环丙基)甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-(羧基甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-(2- 氨基-2-氧代乙氧基)-2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1-((甲基磺酰基)甲氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-(氨磺酰基甲氧基)乙基、1,1,1-三氟-3-羟基丙烷-2-基、 1,1,1,4,4,4-六氟-3-羟基丁烷-2-基、1-((1,3-二羟基丙烷-2-基)氧基)-2,2,2-三氟乙基、1,1,1-三氟-3-羟基丁烷-2-基、1,1,1-三氟-3-氧代丁烷-2-基、1,1,1,4,4,4- 六氟-3-氧代丁烷-2-基、1,1,1-三氟-3,4-二羟基丁烷-2-基、1,1,1-三氟-4-羟基 -3-氧代丁烷-2-基、1-((2H-四唑-5-基)甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-((2H-四唑 -5-基)甲氧基)-2,2-二氟乙基、1-羟基-3-(甲基磺酰基)丙基、2,2-二氟-1-羟基 -3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基磺酰基)-1-羟基丙基、3-(乙基磺酰基)-2,2-二氟-1-羟基丙基、1-羟基-3-(异丙基磺酰基)丙基、2,2-二氟-1-羟基-3-(异丙基磺酰基)丙基、2,2,2-三氟-1-(2-吗啉代基-2-氧代乙氧基)乙基、1-羟基-2-吗啉代基乙基、2,2-二氟-1-羟基-2-吗啉代基乙基、1-羧基-2,2-二氟-1-羟基乙基、 1-羧基-2,2,2-三氟-1-羟基乙基、2,2-二氟-1-羟基-1-(2H-四唑-5-基)乙基、 2,2,2-三氟-1-羟基-1-(2H-四唑-5-基)乙基、1,1-二氟-3-羟基丙烷-2-基、1,1- 二氟-3-羟基-3-甲基丁烷-2-基、1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁烷-2-基、3-氰基 -1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基、1,3-二羟基丙基、1-羟基-3-甲氧基丙基、4,4,4- 三氟-1,3-二羟基丁基、1,3-二羟基丁基、1,3-二羟基-3-甲基丁基、环丙基(羟基)甲基、羧基(羟基)甲基、羟基(2H-四唑-5-基)甲基、羟基(3-羟基环丁基) 甲基、3-氨基-1-羟基-3-氧代丙基、1-羟基-2-(甲基磺酰胺)乙基、2-氰基乙基、1,2-二羟基乙基、3,3,3-三氟-1,2-二羟基丙基、3,3,3-三氟-1-羟基-2-氧代丙基、3,3,3-三氟-1-羟基丙基、3,3,3-三氟-2-羟基丙基、3,3,3-三氟-2-氧代丙基、1-羟基-3-氧代丁基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基、苄基、噻唑-2- 基、1H-吡唑-1-基、5-甲基噻唑-2-基、5-甲氧基羰基噻唑-2-基、5-羟基甲基噻唑-2-基、5-(1-羟基乙基)噻唑-2-基、5-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-2-基、5-(N,N-二甲基氨基甲基)噻唑-2-基、5-甲基噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4- 基、5-甲基噁唑-4-基、1H-咪唑-1-基、2,5-二甲基-1H-咪唑-1-基、1H-咪唑 -4-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3- 基、吡啶-4-基、3,5-二甲基吡啶-4-基、6-羟基吡啶-2-基、5-羟基吡啶-2-基、4-羟基吡啶-2-基、3-羟基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-2-基、5-甲氧基吡啶-2- 基、4-甲氧基吡啶-2-基、3-甲氧基吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、1,3,5- 三嗪-2-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3- 基、四氢吡喃-4-基、氧杂环丁基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、氮杂环丁烷-1-基、4-羟基哌啶-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、乙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、异丁酰基氨基、戊酰基氨基、异戊酰基氨基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氰基甲氧基、羧基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羟基丙氧基、2-羟基-2-甲基丙氧基、(1-羟基环丙基)甲氧基、1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基、二氟(1-羟基环丙基)甲氧基、1,1-二氟-2-羟基乙氧基、(1,1,1-三氟-3-羟基丙烷-2-基)氧基、3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基、 2,2-二氟-2-羟基乙氧基、2-(三氟甲氧基)乙氧基、(1,3-二羟基丙烷-2-基)氧基、(1-羟基-3-(三氟甲氧基)丙烷-2-基)氧基、2-氧代丙氧基、1,1-二氟-2-氧代丙氧基、(1,1,1-三氟-3-氧代丁烷-2-基)氧基、3,3,3-三氟-2-氧代丙氧基、 1,1-二氟-2-羟基丙氧基、(1,1,1-三氟-3-羟基丁烷-2-基)氧基、氧杂环丁烷-3- 基甲氧基、3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基、烯丙基氧基、环丁氧基、(甲基磺酰基)甲氧基、(乙基磺酰基)甲氧基、(异丙基磺酰基)甲氧基、(2H-四唑-5- 基)甲氧基、2-氨基-2-氧代乙氧基、氰基二氟甲氧基、羧基二氟甲氧基、二氟(2H-四唑-5-基)甲氧基、二氟(甲基磺酰基)甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氰基乙氧基、2-(甲基磺酰基)乙氧基、2-吗啉代基乙氧基、3-羟基环丁氧基、 3-氰基环丁氧基、3-羧基环丁氧基、3-(甲基磺酰基)环丁氧基、3-(2H-四唑 -5-基)环丁氧基、(4-羟基环己基)氧基、2-羟基-3-甲氧基丙氧基、苯基氧基、苄基氧基、噻唑-5-基氧基、噻唑-4-基氧基、吡啶-4-基氧基、吡啶-3-基氧基、甲基硫基、甲基磺酰基、甲基亚磺酰基、甲基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、2,2-二氟乙酰基、1-(甲氧基亚氨基)乙基、氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、吗啉-4-羰基、哌啶-1-羰基、氮杂环丁烷-1- 羰基、苄基氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、1-羟基环丙基、或1-甲氧基环丙基，更优选为氢原子、氯原子、羧基、异丙基、三氟甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、2-羟基丙烷-2-基、吗啉代基甲基、(二甲基氨基)甲基、2,2,2-三氟-1- 羟基乙基、2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基、1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基、2,2-二氟-1-羟基乙基、2,2-二氟-1-甲氧基乙基、1,1-二氟-2-羟基丙烷-2-基、1,1,1- 三氟-2-甲氧基丙烷-2-基、1-羟基乙基、1-羟基丙基、1-羟基-2-甲基丙基、 1-甲氧基乙基、2-甲氧基丙烷-2-基、1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基乙氧基)乙基、1-乙氧基-2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1-(2-羟基乙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基、1-(氰基甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1-(2-羟基丙氧基)乙基、 2,2,2-三氟-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-((1-羟基环丙基)甲氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-((1-羟基丙烷-2-基)氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-((1-羟基 -2-甲基丙烷-2-基)氧基)乙基、1-(1,1-二氟-2-羟基丙氧基)-2,2,2-三氟乙基、 1-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-(二氟(1-羟基环丙基) 甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-(羧基甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1-((甲基磺酰基)甲氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-(氨磺酰基甲氧基)乙基、1-((2H-四唑-5-基)甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、 1-((2H-四唑-5-基)甲氧基)-2,2-二氟乙基、1-羟基-3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基磺酰基)-1-羟基丙基、1-羟基-3-(异丙基磺酰基)丙基、2,2,2-三氟-1-(2-吗啉代基-2-氧代乙氧基)乙基、1-羧基-2,2-二氟-1-羟基乙基、2,2-二氟-1-羟基 -1-(2H-四唑-5-基)乙基、1,3-二羟基丙基、1-羟基-3-甲氧基丙基、4,4,4-三氟 -1,3-二羟基丁基、1,3-二羟基丁基、1,3-二羟基-3-甲基丁基、羧基(羟基)甲基、羟基(2H-四唑-5-基)甲基、羟基(3-羟基环丁基)甲基、1-羟基-2-吗啉代基乙基、3-氨基-1-羟基-3-氧代丙基、1-羟基-2-(甲基磺酰胺)乙基、2-氰基乙基、1,2-二羟基乙基、3,3,3-三氟-1,2-二羟基丙基、3,3,3-三氟-1-羟基-2- 氧代丙基、3,3,3-三氟-1-羟基丙基、3,3,3-三氟-2-羟基丙基、3,3,3-三氟-2- 氧代丙基、1-羟基-3-氧代丁基、乙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氰基甲氧基、羧基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羟基丙氧基、2-羟基-2-甲基丙氧基、(1-羟基环丙基)甲氧基、1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基、二氟(1-羟基环丙基)甲氧基、1,1-二氟-2-羟基乙氧基、3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基、2,2-二氟-2-羟基乙氧基、2-(三氟甲氧基)乙氧基、1,1-二氟-2-羟基丙氧基、(1,1,1-三氟-3-羟基丁烷-2-基)氧基、氧杂环丁烷-3-基甲氧基、3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基、烯丙基氧基、环丁氧基、(甲基磺酰基)甲氧基、(乙基磺酰基)甲氧基、(异丙基磺酰基)甲氧基、(2H-四唑-5-基)甲氧基、2-氨基-2-氧代乙氧基、羧基二氟甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氰基乙氧基、2-(甲基磺酰基)乙氧基、2-吗啉代基乙氧基、3-羟基环丁氧基、3-氰基环丁氧基、3-羧基环丁氧基、3-(甲基磺酰基)环丁氧基、3-(2H-四唑-5-基)环丁氧基、(4-羟基环己基)氧基、2- 羟基-3-甲氧基丙氧基、苄基氧基、甲基硫基、甲基磺酰基、甲基亚磺酰基、甲基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、1-(甲氧基亚氨基) 乙基、氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、吗啉-4-羰基、哌啶-1-羰基、氮杂环丁烷-1-羰基、苄基氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、3-羟基-3-(三氟甲基) 氮杂环丁烷-1-羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、1-羟基环丙基、或1-甲氧基环丙基。

本发明中，通式(1)中，R³所示的基为氢原子。

本发明中，通式(1)中，R⁴所示的基为可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式杂环基，可为芳香族及非芳香族的任一者。另外，R⁴经前述取代基取代的情况下，取代位置可为任一者。通式(1)中，作为R⁴所示的基，优选为噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、氯噻唑基、氰基噻唑基、甲基噻唑基、羟基甲基噻唑基、氨基甲酰基噻唑基、硝基噻唑基、氟噻唑基、二氟噻唑基、经氘化的噻唑基、异噻唑基、咪唑基、甲基咪唑基、三唑基、吡啶基、氯吡啶基、氟吡啶基、氰基吡啶基、甲基吡啶基、嘧啶基、四唑基、或呋喃基，更优选为噁唑基、噻唑基、氟噻唑基、二氟噻唑基、经氘化的噻唑基、异噻唑基、吡啶基、氟吡啶基、或呋喃基，更优选为噻唑-2-基、噻唑-4-基、吡啶-2-基、噁唑-2- 基、1H-吡唑-1-基、4-甲基噻唑-2-基、5-氟吡啶-2-基、2H-1,2,3-三唑-2-基、 1,2,4-噻二唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、嘧啶-2-基、异噻唑-3-基、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基、或5-氯吡啶-2-基。

本发明中，通式(1)中，X表示下述式：

-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、或-CH₂-O-CH₂-所表示的基。

本发明中，通式(1)中，Z表示氢原子或羟基。

作为本发明的化合物或其药理学上所容许的盐的更优选的方式，可举出例如前述本发明的化合物为下述化合物(1a)～(1i)的方式。

[化合物(1a)]

一种化合物，通式(1)中，

R¹所示的基为上述中的氢原子、卤原子、羟基、羧基、氰基、可经取代的C_1-6烷基、可经取代的C_3-7环烷基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式非芳香族杂环基、可经取代的C_1-6酰基氨基、可经取代的C_1-6烷基氧基、可经取代的C_1-6烷基氧基C_1-6烷基、可经取代的C_3-7环烷基氧基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环氧基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式非芳香族杂环氧基、可经取代的C_1-6烷基硫基、可经取代的C_1-6烷基磺酰基、可经取代的C_1-6烷基亚磺酰基、可经取代的单 C_1-6烷基氨磺酰基、可经取代的二C_1-6烷基氨磺酰基[二C_1-6烷基氨磺酰基内的2个C_1-6烷基可与相邻的氮原子一起形成吡咯烷-1-基或吗啉代基]、氨磺酰基、可经取代的C_1-6烷基羰基、可经取代的1-(C_1-6烷基氧基)亚氨基 C_1-6烷基、氨基羰基、可经取代的单C_1-6烷基氨基羰基、可经取代的二C_1-6烷基氨基羰基、可经取代的C_3-7环烷基氨基羰基、可经取代的C_7-11单环式芳烷基氨基羰基、可经取代的C_1-6烷基氧基羰基、或可经取代的羟基氨基羰基，

R²所示的基为上述中的氢原子、卤原子、羟基、羧基、氰基、可经取代的C_1-6烷基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式非芳香族杂环基、可经取代的C_1-6酰基氨基、可经取代的C_1-6烷基氧基、可经取代的C_2-6烯基氧基、可经取代的C_1-6烷基氧基C_1-6烷基、可经取代的C_3-7环烷基氧基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环氧基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式非芳香族杂环氧基、可经取代的C_1-6烷基硫基、可经取代的C_1-6烷基磺酰基、可经取代的C_1-6烷基亚磺酰基、可经取代的单C_1-6烷基氨磺酰基、可经取代的二C_1-6烷基氨磺酰基、氨磺酰基、可经取代的C_1-6烷基羰基、可经取代的1-(C_1-6烷基氧基)亚氨基C_1-6烷基、氨基羰基、可经取代的单C_1-6烷基氨基羰基、可经取代的二C_1-6烷基氨基羰基、可经取代的C_3-7环烷基氨基羰基、可经取代的C_7-11单环或多环式芳烷基氨基羰基、或可经取代的C_1-6烷基氧基羰基。

[化合物(1b)]

一种化合物，通式(1)中，

R¹所示的基为上述中的氢原子、卤原子、羟基、羧基、氰基、可经取代的C_1-6烷基、可经取代的C_3-7环烷基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式非芳香族杂环基、可经取代的C_1-6酰基氨基、可经取代的C_1-6烷基氧基、可经取代的C_1-6烷基氧基C_1-6烷基、可经取代的C_3-7环烷基氧基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环氧基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式非芳香族杂环氧基、可经取代的C_1-6烷基硫基、可经取代的C_1-6烷基磺酰基、可经取代的C_1-6烷基亚磺酰基、可经取代的单 C_1-6烷基氨磺酰基、可经取代的二C_1-6烷基氨磺酰基[二C_1-6烷基氨磺酰基内的2个C_1-6烷基可与相邻的氮原子一起形成吡咯烷-1-基或吗啉代基]、氨磺酰基、可经取代的C_1-6烷基羰基、可经取代的1-(C_1-6烷基氧基)亚氨基 C_1-6烷基、氨基羰基、可经取代的单C_1-6烷基氨基羰基、可经取代的二C_1-6烷基氨基羰基、可经取代的C_7-11单环式芳烷基氨基羰基、可经取代的C_3-7环烷基氨基羰基、可经取代的C_1-6烷基氧基羰基、或可经取代的羟基氨基羰基，

R²所示的基为上述中的氢原子。

[化合物(1c)]

一种化合物，通式(1)中，

R¹所示的基为上述中的氢原子，

R²所示的基为上述中的氢原子、卤原子、羟基、羧基、氰基、可经取代的C_1-6烷基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环基、可经取代的C_1-6酰基氨基、可经取代的C_1-6烷基氧基、可经取代的C_2-6烯基氧基、可经取代的C_1-6烷基氧基 C_1-6烷基、可经取代的C_3-7环烷基氧基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环氧基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式非芳香族杂环氧基、可经取代的C_1-6烷基硫基、可经取代的C_1-6烷基磺酰基、可经取代的C_1-6烷基亚磺酰基、可经取代的单C_1-6烷基氨磺酰基、可经取代的二C_1-6烷基氨磺酰基、氨磺酰基、可经取代的C_1-6烷基羰基、氨基羰基、可经取代的1-(C_1-6烷基氧基)亚氨基C_1-6烷基、氨基羰基、可经取代的单C_1-6烷基氨基羰基、可经取代的二C_1-6烷基氨基羰基、可经取代的 C_3-7环烷基氨基羰基、可经取代的C_7-11单环或多环式芳烷基氨基羰基、或可经取代的C_1-6烷基氧基羰基。

[化合物(1d)]

一种化合物，通式(1)中，

R¹所示的基及R²所示的基可以相同也可以不同，各自为上述中的氢原子、卤原子、羟基、羧基、氰基、可经取代的C_1-6烷基、可经取代的C_3-7环烷基、可经取代的C_6-10单环或多环式芳基、可经取代的C_7-11单环或多环式芳烷基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环或二环式芳香族杂环基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环或二环式非芳香族杂环基、二C_1-6烷基氨基、可经取代的C_3-7环烷基氨基、可经取代的C_1-6酰基氨基、可经取代的C_1-6烷基氧基、可经取代的C_2-6烯基氧基、可经取代的 C_1-6烷基氧基C_1-6烷基、可经取代的C_3-7环烷基氧基、可经取代的C_6-10单环或多环式芳基氧基、可经取代的C_7-11单环或多环式芳烷基氧基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环或二环式芳香族杂环氧基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中 1～4个杂原子的4～10元的单环或二环式非芳香族杂环氧基、可经取代的 C_1-6烷基硫基、可经取代的C_1-6烷基磺酰基、可经取代的C_1-6烷基亚磺酰基、可经取代的单C_1-6烷基氨磺酰基、可经取代的二C_1-6烷基氨磺酰基[二 C_1-6烷基氨磺酰基内的2个C_1-6烷基可与相邻的氮原子一起形成吡咯烷-1- 基或吗啉代基]、氨磺酰基、可经取代的C_1-6烷基羰基、可经取代的1-(C_1-6烷基氧基)亚氨基C_1-6烷基、氨基羰基、可经取代的单C_1-6烷基氨基羰基、可经取代的二C_1-6烷基氨基羰基、可经取代的C_3-7环烷基氨基羰基、可经取代的C_7-11单环或多环式芳烷基氨基羰基、或可经取代的C_1-6烷基氧基羰基。

[化合物(1e)]

一种化合物，通式(1)中，

R¹所示的基为上述中的氢原子；卤原子；羟基；羧基；氰基；可经选自氟原子、羟基、甲基、甲氧基、氧代基、以及包含选自氧原子及氮原子中1～3个杂原子的4～6元的单环式非芳香族杂环基中1个以上取代基取代的C_1-3烷基；C_3-6环烷基；包含选自氮原子及硫原子中1～3个杂原子的4～6 元的单环式芳香族杂环基；包含选自氧原子及氮原子中1个或2个杂原子的4～6元的单环式非芳香族杂环基；C_1-3酰基氨基；可经选自氟原子、羟基、甲基、乙基、氰基、及甲氧基中1个以上取代基取代的C_1-5烷基氧基；可经选自氟原子、羟基、氰基、羧基、氨基甲酰基、甲基、四唑基、甲氧基、及环丙基中1个以上取代基取代的C_1-3烷基氧基C_1-3烷基；可经选自可经羟基取代的C_1-3烷基、羟基、及氰基中1个以上取代基取代的C_3-6环烷基氧基；可经选自可经羟基取代的C_1-3烷基、C_1-3烷基、三氟甲基、及 C_1-3烷基磺酰基中1个以上取代基取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的5～6元的单环芳香族杂环氧基；包含选自氧原子及硫原子中1～3个杂原子、且在包含硫原子的情况下在硫原子上可键合1个以上氧代基的4～6元的单环式非芳香族杂环氧基；可经羟基取代的C_1-3烷基硫基；可经选自羟基及氟原子中1个以上取代基取代的C_1-3烷基磺酰基；可经选自羟基及氟原子中1个以上取代基取代的C_1-3烷基亚磺酰基；氨磺酰基；C_1-3烷基羰基；氨基羰基；可经选自羟基、C_1-3烷基氧基、及苯基中 1个以上取代基取代的单C_1-3烷基氨基羰基；可经羟基取代的二C_1-3烷基氨基羰基；C_3-6环烷基氨基；C_7-9单环式芳烷基氨基羰基；或C_1-3烷基氧基羰基，

R²所示的基为上述中的氢原子；卤原子；羟基；羧基；可经选自氟原子、羟基、甲基、甲氧基、氧代基、二甲基氨基、以及包含选自氧原子及氮原子中1～3个杂原子的4～6元的单环式非芳香族杂环基中1个以上取代基取代的C_1-3烷基；C_3-6环烷基；可经氧代基取代的二C_1-3烷基氨基；C_1-3酰基氨基；可经选自氟原子、羟基、甲基、乙基、氰基、甲氧基、氧杂环丁烷-3-基、羟基甲基、乙烯基、及羧基中1个以上取代基取代的C_1-5烷基氧基；可经选自氟原子、羟基、氰基、甲基、氧代基、及甲氧基中1个以上取代基取代的C_1-3烷基氧基C_1-3烷基；可经选自可经羟基取代的C_1-3烷基、羟基、及氰基中1个以上取代基取代的C_3-6环烷基氧基；包含选自氧原子及硫原子中1～3个杂原子、且在包含硫原子的情况下可在硫原子上键合1个以上氧代基的4～6元的单环式非芳香族杂环氧基；C_1-3烷基硫基；可经选自羟基及氟原子中1个以上取代基取代的C_1-3烷基磺酰基；可经选自羟基及氟原子中1个以上取代基取代的C_1-3烷基亚磺酰基；氨磺酰基； C_1-3烷基羰基；氨基羰基；单C_1-3烷基氨基羰基；可经羟基取代的二C_1-3烷基氨基羰基；C_3-6环烷基氨基；C_7-9单环式芳烷基氨基羰基；或C_1-3烷基氧基羰基，

R⁴所示的基为上述中任一位置可经取代的、噁唑基、噻唑基、甲基噻唑基、异噻唑基、吡唑基、甲基吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、甲基-1,2,4- 噻二唑基、吡啶基、氯吡啶基、氟吡啶基、嘧啶基、或呋喃基。

[化合物(1f)]

一种化合物，通式(1)中，

R¹所示的基为上述中的氢原子、氟原子、氯原子、羧基、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、2-羟基丙烷-2-基、吗啉代基甲基、(二甲基氨基)甲基、2,2,2-三氟-1-羟基乙基、2,2,2- 三氟-1-甲氧基乙基、1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基、2,2-二氟-1-羟基乙基、2,2- 二氟-1-甲氧基乙基、1,1-二氟-2-羟基丙烷-2-基、1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2- 基、1-羟基乙基、1-羟基丙基、1-羟基-2-甲基丙基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基丙烷-2-基、1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1-(2,2,2-三氟乙氧基) 乙基、2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基乙氧基)乙基、1-乙氧基-2,2,2-三氟乙基、2,2,2- 三氟-1-(2-羟基乙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基、1-(氰基甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1-(2-羟基丙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-((1-羟基环丙基)甲氧基)乙基、2,2,2- 三氟-1-((1-羟基丙烷-2-基)氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2- 基)氧基)乙基、1-(1,1-二氟-2-羟基丙氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-(1,1-二氟-2- 羟基-2-甲基丙氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-(二氟(1-羟基环丙基)甲氧基)-2,2,2- 三氟乙基、1-(羧基甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-2,2,2- 三氟乙基、2,2,2-三氟-1-((甲基磺酰基)甲氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-(氨磺酰基甲氧基)乙基、1,1,1-三氟-3-羟基丙烷-2-基、1,1,1,4,4,4-六氟-3-羟基丁烷-2- 基、1-((1,3-二羟基丙烷-2-基)氧基)-2,2,2-三氟乙基、1,1,1-三氟-3-羟基丁烷-2-基、1,1,1-三氟-3-氧代丁烷-2-基、1,1,1,4,4,4-六氟-3-氧代丁烷-2-基、1,1,1- 三氟-3,4-二羟基丁烷-2-基、1,1,1-三氟-4-羟基-3-氧代丁烷-2-基、1-((2H-四唑-5-基)甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-((2H-四唑-5-基)甲氧基)-2,2-二氟乙基、 1-羟基-3-(甲基磺酰基)丙基、2,2-二氟-1-羟基-3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基磺酰基)-1-羟基丙基、3-(乙基磺酰基)-2,2-二氟-1-羟基丙基、1-羟基-3-(异丙基磺酰基)丙基、2,2-二氟-1-羟基-3-(异丙基磺酰基)丙基、2,2,2-三氟-1-(2- 吗啉代基-2-氧代乙氧基)乙基、1-羟基-2-吗啉代基乙基、2,2-二氟-1-羟基-2- 吗啉代基乙基、1-羧基-2,2-二氟-1-羟基乙基、1-羧基-2,2,2-三氟-1-羟基乙基、 2,2-二氟-1-羟基-1-(2H-四唑-5-基)乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-(2H-四唑-5-基) 乙基、1,1-二氟-3-羟基丙烷-2-基、1,1-二氟-3-羟基-3-甲基丁烷-2-基、1,1,1- 三氟-3-羟基-3-甲基丁烷-2-基、3-氰基-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基、1,3-二羟基丙基、1-羟基-3-甲氧基丙基、4,4,4-三氟-1,3-二羟基丁基、1,3-二羟基丁基、1,3-二羟基-3-甲基丁基、环丙基(羟基)甲基、羧基(羟基)甲基、羟基 (2H-四唑-5-基)甲基、羟基(3-羟基环丁基)甲基、3-氨基-1-羟基-3-氧代丙基、 1-羟基-2-(甲基磺酰胺)乙基、2-氰基乙基、1,2-二羟基乙基、3,3,3-三氟-1,2- 二羟基丙基、3,3,3-三氟-1-羟基-2-氧代丙基、3,3,3-三氟-1-羟基丙基、3,3,3- 三氟-2-羟基丙基、3,3,3-三氟-2-氧代丙基、1-羟基-3-氧代丁基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基、苄基、噻唑-2-基、1H-吡唑-1-基、5-甲基噻唑-2- 基、5-甲氧基羰基噻唑-2-基、5-羟基甲基噻唑-2-基、5-(1-羟基乙基)噻唑-2- 基、5-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-2-基、5-(N,N-二甲基氨基甲基)噻唑-2-基、5- 甲基噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、5-甲基噁唑-4-基、1H-咪唑-1-基、 2,5-二甲基-1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H- 咪唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3,5-二甲基吡啶-4-基、6-羟基吡啶-2-基、5-羟基吡啶-2-基、4-羟基吡啶-2-基、3-羟基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-2-基、5-甲氧基吡啶-2-基、4-甲氧基吡啶-2-基、3-甲氧基吡啶-2- 基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、1,3,5-三嗪-2-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3- 基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、氧杂环丁基、吡咯烷 -1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、氮杂环丁烷-1-基、4-羟基哌啶-1- 基、3-羟基吡咯烷-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、乙酰氨基、 N-甲基乙酰氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、异丁酰基氨基、戊酰基氨基、异戊酰基氨基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氰基甲氧基、羧基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羟基丙氧基、2-羟基-2-甲基丙氧基、(1-羟基环丙基)甲氧基、1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基、二氟(1-羟基环丙基)甲氧基、1,1-二氟-2-羟基乙氧基、(1,1,1-三氟-3-羟基丙烷-2-基)氧基、 3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基、2,2-二氟-2-羟基乙氧基、2-(三氟甲氧基)乙氧基、 (1,3-二羟基丙烷-2-基)氧基、(1-羟基-3-(三氟甲氧基)丙烷-2-基)氧基、2-氧代丙氧基、1,1-二氟-2-氧代丙氧基、(1,1,1-三氟-3-氧代丁烷-2-基)氧基、3,3,3- 三氟-2-氧代丙氧基、1,1-二氟-2-羟基丙氧基、(1,1,1-三氟-3-羟基丁烷-2-基) 氧基、氧杂环丁烷-3-基甲氧基、3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基、烯丙基氧基、环丁氧基、(甲基磺酰基)甲氧基、(乙基磺酰基)甲氧基、(异丙基磺酰基)甲氧基、(2H-四唑-5-基)甲氧基、2-氨基-2-氧代乙氧基、氰基二氟甲氧基、羧基二氟甲氧基、二氟(2H-四唑-5-基)甲氧基、二氟(甲基磺酰基)甲氧基、2- 羧基乙氧基、2-氰基乙氧基、2-(甲基磺酰基)乙氧基、2-吗啉代基乙氧基、 3-羟基环丁氧基、3-氰基环丁氧基、3-羧基环丁氧基、3-(甲基磺酰基)环丁氧基、3-(2H-四唑-5-基)环丁氧基、(4-羟基环己基)氧基、2-羟基-3-甲氧基丙氧基、苯基氧基、苄基氧基、噻唑-5-基氧基、噻唑-4-基氧基、吡啶-4- 基氧基、吡啶-3-基氧基、甲基硫基、甲基磺酰基、甲基亚磺酰基、甲基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、2,2-二氟乙酰基、1-(甲氧基亚氨基)乙基、氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、吗啉-4-羰基、哌啶-1- 羰基、氮杂环丁烷-1-羰基、苄基氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、(四氢-2H-吡喃-4- 基)氧基、1-(1,1-二氟-2-羟基乙氧基)-2,2,2-三氟乙基、(四氢-2H-吡喃-3-基) 氧基、二氟甲氧基、3-(2-羟基丙烷-2-基)环丁氧基、(1-羟基-2-甲基丙烷-2- 基)氧基、2,2,2-三氟-1-((3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-((1-甲氧基环丙基)甲氧基) 乙基、1,1-二氟-3-羟基-3-甲基丁氧基、(1,1-二氧化物四氢-2H-噻喃-4-基) 氧基)基、氧杂环丁烷-3-基氧基、1,1-二氟-2,3-二羟基-2-甲基丙氧基、(三氟甲基)磺酰基、(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基、吡啶-2-基氧基、嘧啶-2-基氧基、吡嗪-2-基氧基、(6-甲基-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)氧基、(5-(羟基甲基) 吡啶-2-基)氧基、(5-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基、(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基、(2-羟基乙基)硫基、(2-羟基乙基)亚磺酰基、(2-羟基乙基)磺酰基、(1,1-二氟烯丙基)氧基、(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氧基、(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、(2-羟基乙基)氨基甲酰基、(2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酰基、环丙基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、吡咯烷-1-羰基、羟基氨基甲酰基、1,1-二氟-2,3-二羟基丙氧基、3-((羟基甲基)吡啶-2-基)氧基、1,1- 二氟-2,2-二羟基丙氧基、N-(2-羟基乙基)氨磺酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基、N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨磺酰基、吡咯烷-1-基磺酰基、吗啉代基磺酰基、1,1-二氟-2-甲氧基乙氧基、1,1-二氟-2-甲氧基-2-甲基丙氧基、1,1-二氟-2-羟基丁氧基、1,1-二氧化物硫代吗啉代基、1,1-二氟丙氧基、1,1-二氟 -2-羟基-3-甲基丁氧基、苯并[d]噁唑-2-基二氟甲氧基、(1,1-二氟-3-(吡啶-3- 基)烯丙基)氧基、1,1-二氟-2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-2-氧代乙氧基、2-(二甲基氨基)-1,1-二氟-2-氧代乙氧基、1,1-二氟-2-吗啉代基-2-氧代乙氧基、2- 氨基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基、1,1-二氟-2-((2-羟基乙基)氨基)-2-氧代乙氧基、或1,1-二氟-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙氧基，

R²所示的基为上述中的氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、羧基、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、 2-羟基丙烷-2-基、吗啉代基甲基、(二甲基氨基)甲基、2,2,2-三氟-1-羟基乙基、2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基、1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基、2,2-二氟-1-羟基乙基、2,2-二氟-1-甲氧基乙基、1,1-二氟-2-羟基丙烷-2-基、1,1,1-三氟-2- 甲氧基丙烷-2-基、1-羟基乙基、1-羟基丙基、1-羟基-2-甲基丙基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基丙烷-2-基、1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟 -1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基乙氧基)乙基、1-乙氧基-2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1-(2-羟基乙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基、1-(氰基甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1-(2-羟基丙氧基)乙基、 2,2,2-三氟-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-((1-羟基环丙基)甲氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-((1-羟基丙烷-2-基)氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-((1-羟基 -2-甲基丙烷-2-基)氧基)乙基、1-(1,1-二氟-2-羟基丙氧基)-2,2,2-三氟乙基、 1-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-(二氟(1-羟基环丙基) 甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-(羧基甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1-((甲基磺酰基)甲氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-(氨磺酰基甲氧基)乙基、1,1,1-三氟-3-羟基丙烷-2-基、1,1,1,4,4,4-六氟 -3-羟基丁烷-2-基、1-((1,3-二羟基丙烷-2-基)氧基)-2,2,2-三氟乙基、1,1,1-三氟-3-羟基丁烷-2-基、1,1,1-三氟-3-氧代丁烷-2-基、1,1,1,4,4,4-六氟-3-氧代丁烷-2-基、1,1,1-三氟-3,4-二羟基丁烷-2-基、1,1,1-三氟-4-羟基-3-氧代丁烷 -2-基、1-((2H-四唑-5-基)甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-((2H-四唑-5-基)甲氧基)-2,2-二氟乙基、1-羟基-3-(甲基磺酰基)丙基、2,2-二氟-1-羟基-3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基磺酰基)-1-羟基丙基、3-(乙基磺酰基)-2,2-二氟-1-羟基丙基、1-羟基-3-(异丙基磺酰基)丙基、2,2-二氟-1-羟基-3-(异丙基磺酰基)丙基、 2,2,2-三氟-1-(2-吗啉代基-2-氧代乙氧基)乙基、1-羟基-2-吗啉代基乙基、2,2- 二氟-1-羟基-2-吗啉代基乙基、1-羧基-2,2-二氟-1-羟基乙基、1-羧基-2,2,2- 三氟-1-羟基乙基、2,2-二氟-1-羟基-1-(2H-四唑-5-基)乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-(2H-四唑-5-基)乙基、1,1-二氟-3-羟基丙烷-2-基、1,1-二氟-3-羟基-3-甲基丁烷-2-基、1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁烷-2-基、3-氰基-1,1,1-三氟-2- 羟基丙烷-2-基、1,3-二羟基丙基、1-羟基-3-甲氧基丙基、4,4,4-三氟-1,3-二羟基丁基、1,3-二羟基丁基、1,3-二羟基-3-甲基丁基、环丙基(羟基)甲基、羧基(羟基)甲基、羟基(2H-四唑-5-基)甲基、羟基(3-羟基环丁基)甲基、3- 氨基-1-羟基-3-氧代丙基、1-羟基-2-(甲基磺酰胺)乙基、2-氰基乙基、1,2- 二羟基乙基、3,3,3-三氟-1,2-二羟基丙基、1-羟基环丙基、1-甲氧基环丙基、 3,3,3-三氟-1-羟基-2-氧代丙基、3,3,3-三氟-1-羟基丙基、3,3,3-三氟-2-羟基丙基、3,3,3-三氟-2-氧代丙基、1-羟基-3-氧代丁基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基、苄基、噻唑-2-基、1H-吡唑-1-基、5-甲基噻唑-2-基、5-甲氧基羰基噻唑-2-基、5-羟基甲基噻唑-2-基、5-(1-羟基乙基)噻唑-2-基、5-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-2-基、5-(N,N-二甲基氨基甲基)噻唑-2-基、5-甲基噻唑-4- 基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、5-甲基噁唑-4-基、1H-咪唑-1-基、2,5-二甲基-1H- 咪唑-1-基、1H-咪唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3,5-二甲基吡啶-4-基、6-羟基吡啶-2-基、 5-羟基吡啶-2-基、4-羟基吡啶-2-基、3-羟基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-2-基、5-甲氧基吡啶-2-基、4-甲氧基吡啶-2-基、3-甲氧基吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、1,3,5-三嗪-2-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-2- 基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、氧杂环丁基、吡咯烷-1-基、哌啶-1- 基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、氮杂环丁烷-1-基、4-羟基哌啶-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、乙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、异丁酰基氨基、戊酰基氨基、异戊酰基氨基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氰基甲氧基、羧基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羟基丙氧基、2-羟基-2-甲基丙氧基、(1-羟基环丙基)甲氧基、1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基、二氟(1-羟基环丙基)甲氧基、1,1-二氟-2-羟基乙氧基、(1,1,1-三氟-3-羟基丙烷-2-基)氧基、3,3,3- 三氟-2-羟基丙氧基、2,2-二氟-2-羟基乙氧基、2-(三氟甲氧基)乙氧基、(1,3- 二羟基丙烷-2-基)氧基、(1-羟基-3-(三氟甲氧基)丙烷-2-基)氧基、2-氧代丙氧基、1,1-二氟-2-氧代丙氧基、(1,1,1-三氟-3-氧代丁烷-2-基)氧基、3,3,3- 三氟-2-氧代丙氧基、1,1-二氟-2-羟基丙氧基、(1,1,1-三氟-3-羟基丁烷-2-基) 氧基、氧杂环丁烷-3-基甲氧基、3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基、烯丙基氧基、环丁氧基、(甲基磺酰基)甲氧基、(乙基磺酰基)甲氧基、(异丙基磺酰基)甲氧基、(2H-四唑-5-基)甲氧基、2-氨基-2-氧代乙氧基、氰基二氟甲氧基、羧基二氟甲氧基、二氟(2H-四唑-5-基)甲氧基、二氟(甲基磺酰基)甲氧基、2- 羧基乙氧基、2-氰基乙氧基、2-(甲基磺酰基)乙氧基、2-吗啉代基乙氧基、3-羟基环丁氧基、3-氰基环丁氧基、3-羧基环丁氧基、3-(甲基磺酰基)环丁氧基、3-(2H-四唑-5-基)环丁氧基、(4-羟基环己基)氧基、2-羟基-3-甲氧基丙氧基、苯基氧基、苄基氧基、噻唑-5-基氧基、噻唑-4-基氧基、吡啶-4- 基氧基、吡啶-3-基氧基、甲基硫基、甲基磺酰基、甲基亚磺酰基、甲基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、2,2-二氟乙酰基、1-(甲氧基亚氨基)乙基、氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、吗啉-4-羰基、哌啶-1- 羰基、氮杂环丁烷-1-羰基、苄基氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、(5-(三氟甲基)吡啶 -2-基)氧基、或(5-(羟基甲基)吡啶-2-基)氧基，

R⁴所示的基为上述中的噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、氯噻唑基、氰基噻唑基、甲基噻唑基、羟基甲基噻唑基、氨基甲酰基噻唑基、硝基噻唑基、氟噻唑基、二氟噻唑基、经氘化的噻唑基、异噻唑基、咪唑基、甲基咪唑基、三唑基、吡啶基、氯吡啶基、氟吡啶基、氰基吡啶基、甲基吡啶基、嘧啶基、四唑基、或呋喃基。

[化合物(1g)]

一种化合物，通式(1)中，

R¹所示的基为上述中的氢原子、氯原子、氰基、羧基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、2-羟基丙烷-2-基、2,2,2-三氟-1-羟基乙基、2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基、1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基、2,2-二氟-1-羟基乙基、2,2-二氟-1- 甲氧基乙基、1,1-二氟-2-羟基丙烷-2-基、1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基、1- 羟基乙基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基丙烷-2-基、2,2,2-三氟-1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基乙氧基)乙基、1-乙氧基-2,2,2-三氟乙基、 2,2,2-三氟-1-(2-羟基乙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基、1-(氰基甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1-(2-羟基丙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-((1-羟基环丙基)甲氧基)乙基、2,2,2- 三氟-1-((1-羟基丙烷-2-基)氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2- 基)氧基)乙基、1-(1,1-二氟-2-羟基丙氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-(1,1-二氟-2- 羟基-2-甲基丙氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-(二氟(1-羟基环丙基)甲氧基)-2,2,2- 三氟乙基、1-(羧基甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-2,2,2- 三氟乙基、2,2,2-三氟-1-((甲基磺酰基)甲氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-(氨磺酰基甲氧基)乙基、1-((2H-四唑-5-基)甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-((2H-四唑-5- 基)甲氧基)-2,2-二氟乙基、1-羟基-3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基磺酰基)-1- 羟基丙基、1-羟基-3-(异丙基磺酰基)丙基、2,2,2-三氟-1-(2-吗啉代基-2-氧代乙氧基)乙基、1-羧基-2,2-二氟-1-羟基乙基、2,2-二氟-1-羟基-1-(2H-四唑-5- 基)乙基、苯基、噻唑-2-基、乙酰氨基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基甲氧基、羧基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羟基丙氧基、2-羟基-2- 甲基丙氧基、(1-羟基环丙基)甲氧基、1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基、二氟 (1-羟基环丙基)甲氧基、1,1-二氟-2-羟基乙氧基、3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基、 2,2-二氟-2-羟基乙氧基、2-(三氟甲氧基)乙氧基、1,1-二氟-2-羟基丙氧基、 (1,1,1-三氟-3-羟基丁烷-2-基)氧基、环丁氧基、(甲基磺酰基)甲氧基、(乙基磺酰基)甲氧基、(异丙基磺酰基)甲氧基、(2H-四唑-5-基)甲氧基、2-氨基-2- 氧代乙氧基、羧基二氟甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氰基乙氧基、2-(甲基磺酰基)乙氧基、2-吗啉代基乙氧基、3-羟基环丁氧基、3-氰基环丁氧基、3- 羧基环丁氧基、3-(甲基磺酰基)环丁氧基、3-(2H-四唑-5-基)环丁氧基、(4- 羟基环己基)氧基、2-羟基-3-甲氧基丙氧基、苄基氧基、乙酰基、氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、吗啉-4-羰基、哌啶-1-羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基、1-(1,1-二氟-2-羟基乙氧基)-2,2,2-三氟乙基、四氢-2H-吡喃-3-基)氧基、二氟甲氧基、3-(2-羟基丙烷-2-基)环丁氧基、(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氧基、2,2,2-三氟-1-((3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基) 氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-((1- 甲氧基环丙基)甲氧基)乙基、1,1-二氟-3-羟基-3-甲基丁氧基、(1,1-二氧化物四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)基、氧杂环丁烷-3-基氧基、1,1-二氟-2,3-二羟基-2- 甲基丙氧基、(三氟甲基)磺酰基、(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基、吡啶-2-基氧基、嘧啶-2-基氧基、吡嗪-2-基氧基、(6-甲基-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)氧基、(5-(羟基甲基)吡啶-2-基)氧基、(5-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基) 氧基、(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基、甲基磺酰基、环丙基、甲基硫基、甲基亚磺酰基、(2-羟基乙基)硫基、(2-羟基乙基)亚磺酰基、(2-羟基乙基) 磺酰基、(1,1-二氟烯丙基)氧基、(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氧基、(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、(2-羟基乙基)氨基甲酰基、(2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酰基、环丙基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、吡咯烷-1-羰基、苄基氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、1,1-二氟-2,3-二羟基丙氧基、3-((羟基甲基)吡啶-2- 基)氧基、1,1-二氟-2,2-二羟基丙氧基、N-(2-羟基乙基)氨磺酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基、N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨磺酰基、吡咯烷-1-基磺酰基、吗啉代基磺酰基、1,1-二氟-2-甲氧基乙氧基、1,1-二氟-2-甲氧基-2-甲基丙氧基、1,1-二氟-2-羟基丁氧基、1,1-二氧化物硫代吗啉代基、1,1-二氟丙氧基、1,1-二氟-2-羟基-3-甲基丁氧基、苯并[d]噁唑-2-基二氟甲氧基、(1,1-二氟-3-(吡啶-3-基)烯丙基)氧基、1,1-二氟-2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-2-氧代乙氧基、2-(二甲基氨基)-1,1-二氟-2-氧代乙氧基、1,1-二氟-2-吗啉代基-2- 氧代乙氧基、2-氨基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基、1,1-二氟-2-((2-羟基乙基)氨基)-2-氧代乙氧基、1,1-二氟-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙氧基、或环丁基，

R²所示的基为上述中的氢原子、氯原子、溴原子、羧基、异丙基、三氟甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、2-羟基丙烷-2-基、吗啉代基甲基、(二甲基氨基)甲基、2,2,2-三氟-1-羟基乙基、2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基、1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基、2,2-二氟-1-羟基乙基、2,2-二氟-1-甲氧基乙基、1,1- 二氟-2-羟基丙烷-2-基、1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基、1-羟基乙基、1-羟基丙基、1-羟基-2-甲基丙基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基丙烷-2-基、1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基乙氧基)乙基、1-乙氧基-2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1-(2-羟基乙氧基) 乙基、2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基、1-(氰基甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、2,2,2- 三氟-1-(2-羟基丙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)乙基、 2,2,2-三氟-1-((1-羟基环丙基)甲氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-((1-羟基丙烷-2-基) 氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氧基)乙基、1-(1,1-二氟 -2-羟基丙氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-(二氟(1-羟基环丙基)甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-(羧基甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟 -1-((甲基磺酰基)甲氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-(氨磺酰基甲氧基)乙基、1-((2H- 四唑-5-基)甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-((2H-四唑-5-基)甲氧基)-2,2-二氟乙基、1-羟基-3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基磺酰基)-1-羟基丙基、1-羟基-3-(异丙基磺酰基)丙基、2,2,2-三氟-1-(2-吗啉代基-2-氧代乙氧基)乙基、1-羧基 -2,2-二氟-1-羟基乙基、2,2-二氟-1-羟基-1-(2H-四唑-5-基)乙基、1,3-二羟基丙基、1-羟基-3-甲氧基丙基、4,4,4-三氟-1,3-二羟基丁基、1,3-二羟基丁基、 1,3-二羟基-3-甲基丁基、羧基(羟基)甲基、羟基(2H-四唑-5-基)甲基、羟基 (3-羟基环丁基)甲基、1-羟基-2-吗啉代基乙基、3-氨基-1-羟基-3-氧代丙基、 1-羟基-2-(甲基磺酰胺)乙基、2-氰基乙基、1,2-二羟基乙基、3,3,3-三氟-1,2- 二羟基丙基、1-羟基环丙基、1-甲氧基环丙基、3,3,3-三氟-1-羟基-2-氧代丙基、3,3,3-三氟-1-羟基丙基、3,3,3-三氟-2-羟基丙基、3,3,3-三氟-2-氧代丙基、 1-羟基-3-氧代丁基、乙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氰基甲氧基、羧基甲氧基、2-羟基乙氧基、 2-甲氧基乙氧基、2-羟基丙氧基、(1-羟基环丙基)甲氧基、1,1-二氟-2-羟基 -2-甲基丙氧基、二氟(1-羟基环丙基)甲氧基、1,1-二氟-2-羟基乙氧基、3,3,3- 三氟-2-羟基丙氧基、2,2-二氟-2-羟基乙氧基、2-(三氟甲氧基)乙氧基、1,1- 二氟-2-羟基丙氧基、(1,1,1-三氟-3-羟基丁烷-2-基)氧基、氧杂环丁烷-3-基甲氧基、3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基、烯丙基氧基、环丁氧基、(甲基磺酰基)甲氧基、(乙基磺酰基)甲氧基、(异丙基磺酰基)甲氧基、(2H-四唑-5-基) 甲氧基、2-氨基-2-氧代乙氧基、羧基二氟甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氰基乙氧基、2-(甲基磺酰基)乙氧基、2-吗啉代基乙氧基、3-羟基环丁氧基、3- 氰基环丁氧基、3-羧基环丁氧基、3-(甲基磺酰基)环丁氧基、3-(2H-四唑-5- 基)环丁氧基、(4-羟基环己基)氧基、2-羟基-3-甲氧基丙氧基、苄基氧基、甲基硫基、甲基磺酰基、甲基亚磺酰基、甲基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、1-(甲氧基亚氨基)乙基、氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、吗啉-4-羰基、哌啶-1-羰基、氮杂环丁烷-1-羰基、苄基氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基、或(5-(羟基甲基)吡啶-2-基)氧基，

R⁴所示的基为上述中的噻唑-2-基、噻唑-4-基、吡啶-2-基、噁唑-2-基、 1H-吡唑-1-基、4-甲基噻唑-2-基、5-氟吡啶-2-基、2H-1,2,3-三唑-2-基、1,2,4- 噻二唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、嘧啶-2-基、异噻唑-3-基、3-甲基-1,2,4- 噻二唑-5-基、或5-氯吡啶-2-基。

[化合物(1h)]

一种化合物，通式(1)中，

R²所示的基为上述中的氢原子，

[化合物(1i)]

一种化合物，通式(1)中，

R¹所示的基为上述中的氢原子，

R²所示的基为上述中的氯原子、羧基、异丙基、三氟甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、2-羟基丙烷-2-基、吗啉代基甲基、(二甲基氨基)甲基、2,2,2- 三氟-1-羟基乙基、2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基、1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基、 2,2-二氟-1-羟基乙基、2,2-二氟-1-甲氧基乙基、1,1-二氟-2-羟基丙烷-2-基、 1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基、1-羟基乙基、1-羟基丙基、1-羟基-2-甲基丙基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基丙烷-2-基、1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基、2,2,2- 三氟-1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基乙氧基)乙基、1-乙氧基-2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1-(2-羟基乙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基、1-(氰基甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1-(2-羟基丙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-((1-羟基环丙基) 甲氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-((1-羟基丙烷-2-基)氧基)乙基、2,2,2-三氟-1-((1- 羟基-2-甲基丙烷-2-基)氧基)乙基、1-(1,1-二氟-2-羟基丙氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-(二氟(1-羟基环丙基)甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-(羧基甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-(2-氨基-2- 氧代乙氧基)-2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1-((甲基磺酰基)甲氧基)乙基、 2,2,2-三氟-1-(氨磺酰基甲氧基)乙基、1-((2H-四唑-5-基)甲氧基)-2,2,2-三氟乙基、1-((2H-四唑-5-基)甲氧基)-2,2-二氟乙基、1-羟基-3-(甲基磺酰基)丙基、 3-(乙基磺酰基)-1-羟基丙基、1-羟基-3-(异丙基磺酰基)丙基、2,2,2-三氟-1-(2- 吗啉代基-2-氧代乙氧基)乙基、1-羧基-2,2-二氟-1-羟基乙基、2,2-二氟-1-羟基-1-(2H-四唑-5-基)乙基、1,3-二羟基丙基、1-羟基-3-甲氧基丙基、4,4,4- 三氟-1,3-二羟基丁基、1,3-二羟基丁基、1,3-二羟基-3-甲基丁基、羧基(羟基) 甲基、羟基(2H-四唑-5-基)甲基、羟基(3-羟基环丁基)甲基、1-羟基-2-吗啉代基乙基、3-氨基-1-羟基-3-氧代丙基、1-羟基-2-(甲基磺酰胺)乙基、2-氰基乙基、1,2-二羟基乙基、3,3,3-三氟-1,2-二羟基丙基、1-羟基环丙基、1- 甲氧基环丙基、3,3,3-三氟-1-羟基-2-氧代丙基、3,3,3-三氟-1-羟基丙基、3,3,3- 三氟-2-羟基丙基、3,3,3-三氟-2-氧代丙基、1-羟基-3-氧代丁基、乙酰氨基、 N-甲基乙酰氨基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氰基甲氧基、羧基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羟基丙氧基、 (1-羟基环丙基)甲氧基、1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基、二氟(1-羟基环丙基) 甲氧基、1,1-二氟-2-羟基乙氧基、3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基、2,2-二氟-2-羟基乙氧基、2-(三氟甲氧基)乙氧基、1,1-二氟-2-羟基丙氧基、(1,1,1-三氟-3- 羟基丁烷-2-基)氧基、氧杂环丁烷-3-基甲氧基、3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基、烯丙基氧基、环丁氧基、(甲基磺酰基)甲氧基、(乙基磺酰基)甲氧基、(异丙基磺酰基)甲氧基、(2H-四唑-5-基)甲氧基、2-氨基-2-氧代乙氧基、羧基二氟甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氰基乙氧基、2-(甲基磺酰基)乙氧基、2-吗啉代基乙氧基、3-羟基环丁氧基、3-氰基环丁氧基、3-羧基环丁氧基、3-(甲基磺酰基)环丁氧基、3-(2H-四唑-5-基)环丁氧基、(4-羟基环己基)氧基、2- 羟基-3-甲氧基丙氧基、苄基氧基、甲基硫基、甲基磺酰基、甲基亚磺酰基、甲基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、1-(甲氧基亚氨基)乙基、氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、吗啉-4-羰基、哌啶-1-羰基、氮杂环丁烷-1-羰基、苄基氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、3-羟基-3-(三氟甲基) 氮杂环丁烷-1-羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、(5-(三氟甲基)吡啶-2-基) 氧基、或(5-(羟基甲基)吡啶-2-基)氧基，

R⁴所示的基为上述中的噻唑-2-基或1H-吡唑-1-基。

作为本发明的化合物或其药理学上所容许的盐的具体方式，可举出例如前述本发明的化合物为下述化合物的方式，但本发明不限定于这些特定例。

2-(3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯、

N-苄基-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酰胺、

(R)-1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑、

2-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇、

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑、

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(5-氯吡啶-2-基)苯并[d]噁唑 -4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(吡啶-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

本发明中，通式(1)所表示的本发明的化合物除了为游离碱的形态(游离体)之外，亦可为其药理学上所容许的盐。作为前述药理学上所容许的盐，优选为酸加成盐的形态，作为前述酸加成盐的酸，可举出例如氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸等氢卤酸的盐；硫酸、硝酸、磷酸、过氧化氢酸、碳酸等无机酸的盐；乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、羟基乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、苯甲酸、扁桃酸、丁酸、马来酸、丙酸、甲酸、苹果酸等有机羧酸的盐；天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸；甲磺酸等烷基磺酸；对甲苯磺酸等芳基磺酸。

另外，本发明的通式(1)所表示的化合物或其药理学上所容许的盐根据取代基的种类而有时具有1或2个以上不对称碳，基于1或2个以上不对称碳的光学活性体、非对映异构体、几何异构体、互变异构体、它们的任意混合物、外消旋体等任一者也包含在本发明的范围内。另外，本发明的通式(1)所表示的化合物或其药理学上所容许的盐也包含对应的水合物或溶剂合物。作为前述溶剂合物，可举出例如2-丙醇溶剂合物等。

进而，本发明的通式(1)所表示的化合物或其药理学上所容许的盐包含对应的放射性同位素或经非放射性同位素标记化的化合物，并且也包含它们的水合物及溶剂合物。

本说明书中，在化合物存在上述异构体或同位素且关于其名称并无特别言及的情况下，此化合物可为这些异构体或同位素中的1种，也可为2 种以上的混合物，也可为外消旋体。

本发明的化合物及其药理学上所容许的盐的制造方法并无特别限制，可以使用能由市售取得或能够通过本领域技术人员所熟知的方法合成的、起始原料、前体及试剂及溶剂等，通过将本领域技术人员熟知的广泛的各种合成法及根据需要对该合成法进行改良等的方法等组合来制造。例如能够通过以下所表示的代表方法来制造。

上述通式(2)～(4)中，R¹、R²、R³、R⁴及X，包含优选方式在内，分别与通式(1)中的R¹、R²、R³、R⁴及X含义相同。上述通式(2)中，A表示卤原子、巯基、对甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、及苯氧基等离去基团，上述通式(3)中，Y表示氨基的保护基，上述通式(4)中，Y表示与通式 (3)中的Y相同的基。作为前述氨基的保护基，能够使用例如T.W.Greene 著的“Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley and Sons,1991 年)”所记载的叔丁氧基羰基及苄基氧基羰基等。

首先，在溶剂中，使通式(2)所表示的化合物与相对于通式(2)所表示的化合物的摩尔数为1当量～50当量的通式(3)所表示的二环性二胺反应，得到通式(4)所表示的化合物。接着，将作为保护基的Y去除(脱保护)，接着根据需要进行氧化，从而能够得到通式(1)所表示的化合物。本制造方法中，通过将上述反应所得的通式(4)所表示的化合物中作为保护基的Y脱保护，能够得到通式(1)中的Z为氢原子的化合物，接着，通过氧化，能够得到通式(1)中的Z为羟基的化合物。

作为上述反应所使用的溶剂，可举出例如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二乙基醚、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。上述反应中，反应温度为-78～200℃，优选选自-78～150℃的范围，反应时间为5分钟～48小时，优选在30分钟～20小时的范围内进行。另外，出于促进上述反应的目的或以温和条件进行反应的目的，上述反应中也可适当添加添加物(例如三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺等)。

另外，本制造方法中，上述反应所得的通式(4)所表示的化合物中，也可以对各个取代基(R¹、R²、R³及R⁴)实施官能团变换，衍生为本发明的范围内的另外的化合物。可举出例如通过使用了金属催化剂的各种偶合反应 (例如熊田-玉尾-Corriu偶合、右田-小杉-Stille偶合、铃木-宫浦偶合、根岸偶合、Buchwald-Hartwig偶合)、氧化反应、还原反应、酰胺化反应、水解反应、对羰基化合物的亲核反应、烷基化反应及脱烷基化反应等而进行的官能团的导入。

本发明的化合物或其药理学上所容许的盐能够用于起因于PDE4的疾病的治疗及PDE4的抑制。本发明的药物组合物含有本发明的化合物或其药理学上所容许的盐作为有效成分，能够作为PDE4抑制剂及起因于PDE4 的疾病的治疗剂来使用。本发明的药物组合物可以以口服或非口服的任一给药途径来给予，能够给予人或人以外的动物。因此，本发明的药物组合物可以根据给药途径而制成适当的剂型的制剂。

作为前述制剂的例子，具体来说可举出片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、及糖浆剂等口服剂、以及注射剂、吸入剂、直肠给予剂、栓剂、洗剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、贴附剂、及缓释制剂等非口服剂。

这些各种制剂可以根据需要，使用药学领域中通常使用的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂等，以通常方法来制造。

本发明的药物组合物中，本发明的化合物或其药理学上所容许的盐的含量(通式(1)所表示的化合物的含量、或其药理学上所容许的盐的含量、或在为它们的混合物的情况下为其合计含量)由于根据其给予目的、制剂的剂型等而适当地调整，所以不能一概而论，但通常以游离体换算，将药物组合物的总质量作为基准，为0.01～70质量％，优选为0.05～50质量％。

本发明的化合物或其药理学上所容许的盐的给予量(通式(1)所表示的化合物的给予量、或其药理学上所容许的盐的给予量、或在它们的混合物的情况下为其合计给予量)由于考虑患者的年龄、体重、性别、疾病的差异、症状的程度等而根据各个情况来适当地决定，所以不能一概而论，但通常以游离体换算，成人每1天为0.01～1000mg，优选为0.1～300mg，可以将其1天1次或分成数次来给予。

[实施例]

以下，针对本发明使用实施例来更详细地说明，但本发明并不限定于这些实施例。另外，将实施例所使用的原料化合物的制造法作为参考例来说明，但这些也是用来针对本发明的实施进行具体地说明的例示，本发明的范围并不受该例示的限制，在不脱离本发明的范围的范围内，能够进行各种应用、变形及修正等是显然的。

以下，实施例及参考例中的缩写为下述含义。

M：mol/L

DMSO：二甲基亚砜

DMPU：N,N’-二甲基丙撑脲

ESI：电喷雾离子化法

ee：对映体过量

HPLC：高效液相色谱

mCPBA：间氯过苯甲酸

MS：质谱

n：正

sec：仲

tert：叔

TLC：薄层色谱

UV：紫外

LC-MS：液相色谱-质谱联用

(参考例1)

7-溴-5-异丙基苯并[d]噁唑-2-硫醇

(a)2-溴-4-异丙基-6-硝基苯酚

将2-溴-4-异丙基苯酚2.5g溶解于二氯甲烷(50mL)，于0℃将浓硫酸 (0.8mL,1.3当量)以5分钟来滴加，之后将70％硝酸(0.7mL,1.0当量)以5 分钟来添加，于室温下搅拌2小时。以TLC确认到产物后，添加固体的碳酸氢钠将pH值调整至7。过滤反应液，将滤液以乙酸乙酯萃取后，将有机层以无水硫酸镁干燥。将其过滤，将滤液减压浓缩，以粗产物的形式得到 2.8g所得的标题化合物。

MS(ESI)m/z：260(M-H)^-

(b)2-氨基-6-溴-4-异丙基苯酚

于0℃将连二亚硫酸钠(9.4g,5当量)溶解于蒸馏水(32mL)，将参考例1(a) 所得的2-溴-4-异丙基-6-硝基苯酚2.8g的乙醇(12mL)溶液以10分钟来滴加。升温至室温后搅拌2小时，以TLC确认到产物。过滤反应液，将固体以乙醇清洗。将滤液减压浓缩，于所得的残渣中添加蒸馏水20mL，于0 ℃搅拌15分钟。将所得的固体过滤取出，以蒸馏水清洗后，减压干燥，得到标题化合物1.9g。

MS(ESI)m/z：228(M-H)^-

(c)7-溴-5-异丙基苯并[d]噁唑-2-硫醇

将参考例1(b)所得的2-氨基-6-溴-4-异丙基苯酚1.9g溶解于乙醇 (14mL)，添加0.5M氢氧化钾的乙醇溶液(7.4mL)与二硫化碳(2.3mL,5当量)，于50℃加热4小时。以TLC确认到产物后，于室温添加蒸馏水(4mL) 与6M盐酸(4mL)。将所得的固体过滤取出，减压干燥，得到标题化合物 1.5g。

(参考例2)

7-溴-4-甲基苯并[d]噁唑-2-硫醇

(a)6-溴-3-甲基-2-硝基苯酚

除了将粗产物以硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝95:5)纯化以外，使用与参考例1(a)相同的方法，自2-溴-5-甲基苯酚2.5g得到标题化合物1.5g。

MS(ESI)m/z：230(M-H)^-

(b)2-氨基-6-溴-3-甲基苯酚

使用与参考例1(b)相同的方法，自参考例2(a)所得的6-溴-3-甲基-2- 硝基苯酚1.5g得到标题化合物610mg。

MS(ESI)m/z：200(M-H)^-

(c)7-溴-4-甲基苯并[d]噁唑-2-硫醇

使用与参考例1(c)相同的方法，自参考例2(b)所得的2-氨基-6-溴-3-甲基苯酚610mg得到标题化合物360mg。

(参考例3)

7-溴-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-硫醇

(a)6-溴-2-硝基-3-(三氟甲氧基)苯酚

使用与参考例1(a)相同的方法，自2-溴-5-(三氟甲氧基)苯酚30g以粗产物的形式得到36g标题化合物。

MS(ESI)m/z：300(M-H)^-

(b)2-氨基-6-溴-3-(三氟甲氧基)苯酚

使用与参考例1(b)相同的方法，自参考例3(a)所得的6-溴-2-硝基-3-(三氟甲氧基)苯酚36g得到标题化合物18g。

MS(ESI)m/z：272(M+H)⁺

(c)7-溴-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-硫醇

使用与参考例1(c)相同的方法，自参考例3(b)所得的2-氨基-6-溴-3-(三氟甲氧基)苯酚21g得到标题化合物9.5g。

(参考例4)

7-溴-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-硫醇

(a)6-溴-2-硝基-3-(三氟甲基)苯酚

使用与参考例1(a)相同的方法，自2-溴-5-(三氟甲基)苯酚5g以粗产物的形式得到5.2g标题化合物。

MS(ESI)m/z：284(M-H)^-

(b)2-氨基-6-溴-3-(三氟甲基)苯酚

使用与参考例1(b)相同的方法，自参考例4(a)所得的6-溴-2-硝基-3-(三氟甲基)苯酚5.2g得到标题化合物1.7g。

MS(ESI)m/z：256(M+H)⁺

(c)7-溴-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-硫醇

使用与参考例1(c)相同的方法，自参考例4(b)所得的2-氨基-6-溴-3-(三氟甲基)苯酚1.7g得到标题化合物400mg。

(参考例5)

N-(7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-4-基)乙酰胺

(a)N-(4-溴-3-羟基苯基)乙酰胺

将N-(3-羟基苯基)乙酰胺10g溶解于乙酸(80mL)，添加溴的乙酸溶液 (4.1mL,1.2当量)于室温下搅拌16小时。以TLC确认到产物后，将反应液注入冰冷的蒸馏水中。将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝3:2)纯化，得到标题化合物4g。

MS(ESI)m/z：230(M+H)⁺

(b)N-(4-溴-3-羟基-2-硝基苯基)乙酰胺

将参考例5(a)所得的N-(4-溴-3-羟基苯基)乙酰胺6.1g溶解于浓硫酸 (140mL)，于0℃将浓硫酸(71mL)与70％硝酸(1.4mL,1.2当量)的混合液以 25分钟来添加，于室温下搅拌2小时。以TLC确认到产物后，将反应液注入冰冷的蒸馏水中。将其以乙酸乙酯萃取后，将有机层以无水硫酸镁干燥。将其过滤，将滤液减压浓缩，以粗产物的形式得到6.9g标题化合物。

MS(ESI)m/z：273(M-H)^-

(c)N-(2-氨基-4-溴-3-羟基苯基)乙酰胺

使用与参考例1(b)相同的方法，自参考例5(b)所得的N-(4-溴-3-羟基-2- 硝基苯基)乙酰胺6.9g得到标题化合物5g。

MS(ESI)m/z：245(M+H)⁺

(d)N-(7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-4-基)乙酰胺

使用与参考例1(c)相同的方法，自参考例5(c)所得的N-(2-氨基-4-溴-3- 羟基苯基)乙酰胺5g得到标题化合物2.5g。

(参考例6)

7-溴-4-氯苯并[d]噁唑-2-硫醇

(a)6-溴-3-氯-2-硝基苯酚

使用与参考例1(a)相同的方法，自2-溴-5-氯苯酚2.5g以粗产物的形式得到3.1g标题化合物。

MS(ESI)m/z：252(M+H)⁺

(b)2-氨基-6-溴-3-氯苯酚

使用与参考例1(b)相同的方法，自参考例6(a)所得的6-溴-3-氯-2-硝基苯酚3.1g得到标题化合物3.3g。

MS(ESI)m/z：222(M+H)⁺

(c)7-溴-4-氯苯并[d]噁唑-2-硫醇

使用与参考例1(c)相同的方法，自参考例6(b)所得的2-氨基-6-溴-3-氯苯酚3.3g得到标题化合物1.8g。

(参考例7)

7-溴-5-(甲基硫基)苯并[d]噁唑-2-硫醇

(a)2-溴-4-(甲基硫基)苯酚

将4-(甲基硫基)苯酚2.5g溶解于二氯甲烷(50mL)，添加47％氢溴酸 (7.8mL,8当量)加热至45℃，滴加30％过氧化氢水(0.84mL,2当量)，在该温度下搅拌6小时。以TLC确认到产物后，将反应液注入冰冷的蒸馏水中。以乙酸乙酯萃取后，将有机层以无水硫酸钠干燥。将其过滤，将滤液减压浓缩，以粗产物的形式得到3.5g标题化合物。

MS(ESI)m/z：219(M+H)⁺

(b)2-溴-4-(甲基硫基)-6-硝基苯酚

使用与参考例1(a)相同的方法，自参考例7(a)所得的2-溴-4-(甲基硫基) 苯酚3.5g以粗产物的形式得到1.5g标题化合物。

MS(ESI)m/z：264(M+H)⁺

(c)2-氨基-6-溴-4-(甲基硫基)苯酚

使用与参考例1(b)相同的方法，自参考例7(b)所得的2-溴-4-(甲基硫基)-6-硝基苯酚3.8g得到标题化合物3.2g。

MS(ESI)m/z：234(M+H)⁺

(d)7-溴-5-(甲基硫基)苯并[d]噁唑-2-硫醇

使用与参考例1(c)相同的方法，自参考例7(c)所得的2-氨基-6-溴-4-(甲基硫基)苯酚3.2g得到标题化合物2.4g。

(参考例8)

7-溴-5-(甲基亚磺酰基)苯并[d]噁唑-2-硫醇

(a)2-溴-4-(甲基亚磺酰基)苯酚

除了将粗产物以硅胶柱色谱进行纯化以外，使用与参考例9(a)相同的方法，自4-(甲基亚磺酰基)苯酚1g得到标题化合物300mg。

MS(ESI)m/z：235(M+H)⁺

(b)2-溴-4-(甲基亚磺酰基)-6-硝基苯酚

使用与参考例1(a)相同的方法，自参考例8(a)所得的2-溴-4-(甲基亚磺酰基)苯酚3.5g以粗产物的形式得到2g标题化合物。

MS(ESI)m/z：281(M+2H)⁺

(c)2-氨基-6-溴-4-(甲基亚磺酰基)苯酚

使用与参考例1(b)相同的方法，自参考例8(b)所得的2-溴-4-(甲基亚磺酰基)-6-硝基苯酚3.8g得到标题化合物3.2g。

MS(ESI)m/z：250(M+H)⁺

(d)7-溴-5-(甲基亚磺酰基)苯并[d]噁唑-2-硫醇

使用与参考例1(c)相同的方法，自参考例8(c)所得的2-氨基-6-溴-4-(甲基亚磺酰基)苯酚3.2g得到标题化合物2.5g。

(参考例9)

N-(7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺

(a)N-(3-溴-4-羟基苯基)乙酰胺

将N-(4-羟基苯基)乙酰胺1g及氯三甲基硅烷(0.16mL,0.2当量)溶解于乙腈(20mL)，于0℃添加N-溴琥珀酰亚胺(1.29g,1.1当量)于室温搅拌14小时。以TLC确认到产物后，将反应液注入冰冷的蒸馏水中。将其以乙酸乙酯萃取后，将有机层以无水硫酸镁干燥。将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝3:2)纯化，得到标题化合物1g。

MS(ESI)m/z：230(M+H)⁺

(b)N-(3-溴-4-羟基-5-硝基苯基)乙酰胺

使用与参考例1(a)相同的方法，自参考例9(a)所得的N-(3-溴-4-羟基苯基)乙酰胺1.6g以粗产物的形式得到2g标题化合物。

MS(ESI)m/z：275(M+H)⁺

(c)N-(3-氨基-5-溴-4-羟基苯基)乙酰胺

使用与参考例1(b)相同的方法，自参考例9(b)所得的N-(3-溴-4-羟基-5- 硝基苯基)乙酰胺2g得到标题化合物1.2g。

MS(ESI)m/z：245(M+H)⁺

(d)N-(7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺

使用与参考例1(c)相同的方法，自参考例9(c)所得的N-(3-氨基-5-溴-4- 羟基苯基)乙酰胺1.2g得到标题化合物650mg。

(参考例10)

7-溴-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-硫醇

(a)2-溴-6-硝基-4-(三氟甲氧基)苯酚

使用与参考例1(a)相同的方法，自2-溴-4-(三氟甲氧基)苯酚5.2g以粗产物的形式得到5.8g标题化合物。

MS(ESI)m/z：300(M-H)^-

(b)2-氨基-6-溴-4-(三氟甲氧基)苯酚

使用与参考例1(b)相同的方法，自参考例10(a)所得的2-溴-6-硝基 -4-(三氟甲氧基)苯酚5.8g得到标题化合物4.4g。

MS(ESI)m/z：272(M+H)⁺

(c)7-溴-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-硫醇

使用与参考例1(c)相同的方法，自参考例10(b)所得的2-氨基-6-溴 -4-(三氟甲氧基)苯酚4.4g得到标题化合物5.0g。

(参考例11)

7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-5-磺酰胺

(a)3-溴-4-甲氧基苯磺酰氯

将1-溴-2-甲氧基苯10g溶解于氯仿(56mL)，于-10℃添加氯磺酸 (11mL,3当量)，于室温搅拌1小时。以TLC确认到产物后，将反应液注入冰冷的蒸馏水中。将其以乙酸乙酯萃取后，将有机层以无水硫酸镁干燥。将其过滤，将滤液减压浓缩，以粗产物的形式得到14g标题化合物。

MS(ESI)m/z：285(M+H)⁺

(b)3-溴-4-甲氧基苯磺酰胺

将参考例11(a)所得的3-溴-4-甲氧基苯磺酰氯14g溶解于二氯甲烷 (1000mL)，于0℃添加0.5M氨的1,4-二噁烷溶液(518mL)及三乙基胺 (26mL)，于室温下搅拌2小时。以TLC确认到产物后，添加5％柠檬酸水溶液停止反应。将溶液以乙酸乙酯萃取后，将有机层以无水硫酸镁干燥。将其过滤，将滤液减压浓缩，以粗产物的形式得到11.4g标题化合物。

MS(ESI)m/z：266(M+H)⁺

(c)3-溴-4-羟基苯磺酰胺

将参考例11(b)所得的3-溴-4-甲氧基苯磺酰胺5g溶解于二氯甲烷 (1000mL)，于-78℃添加1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(56mL,3当量)，于室温搅拌36小时。以TLC确认到产物后，添加蒸馏水停止反应，将有机层以无水硫酸镁干燥。将其过滤，将滤液减压浓缩，以粗产物的形式得到 4g标题化合物。

MS(ESI)m/z：252(M+H)⁺

(d)3-溴-4-羟基-5-硝基苯磺酰胺

使用与参考例5(b)相同的方法，自参考例11(c)所得的3-溴-4-羟基苯磺酰胺2.5g以粗产物的形式得到2.4g标题化合物。

MS(ESI)m/z：297(M+H)⁺

(e)3-氨基-5-溴-4-羟基苯磺酰胺

使用与参考例1(b)相同的方法，自参考例11(d)所得的3-溴-4-羟基-5- 硝基苯磺酰胺5.6g以粗产物的形式得到1.5g标题化合物。

MS(ESI)m/z：267(M+H)⁺

(f)7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-5-磺酰胺

使用与参考例1(c)相同的方法，自参考例11(e)所得的3-氨基-5-溴-4- 羟基苯磺酰胺1.5g得到标题化合物600mg。

(参考例12)

7-溴-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-硫醇

(a)2-溴-4-甲氧基-6-硝基苯酚

将2-溴-4-甲氧基苯酚2.5g溶解于乙酸乙酯(125mL)，于0℃将70％硝酸(0.8mL,1.0当量)以10分钟来添加，于室温搅拌10小时。以TLC确认到产物后，添加固体的碳酸氢钠将pH值调整至7。过滤反应液，将滤液以乙酸乙酯萃取后，将有机层以无水硫酸镁干燥。将其过滤，将滤液减压浓缩，以粗产物的形式得到2.8g所得的标题化合物。

MS(ESI)m/z：248(M+H)⁺

(b)2-氨基-6-溴-4-甲氧基苯酚

使用与参考例1(b)相同的方法，自参考例12(a)所得的2-溴-4-甲氧基-6- 硝基苯酚1.2g得到标题化合物1g。

MS(ESI)m/z：218(M+H)⁺

(c)7-溴-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-硫醇

使用与参考例1(c)相同的方法，自参考例12(b)所得的2-氨基-6-溴-4- 甲氧基苯酚1g得到标题化合物600mg。

(参考例13)

7-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噁唑-2-硫醇

(a)1-(苄基氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯

将4-(苄基氧基)苯酚5g溶解于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)，添加碳酸钾(10.3g,3当量)及对甲苯磺酸2,2,2-三氟乙酯(6.3g,2当量)，于110℃搅拌 22小时。以TLC确认到产物后，添加蒸馏水停止反应，以乙酸乙酯萃取。将有机层以蒸馏水清洗，以无水硫酸镁干燥。将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝98:2)纯化，得到标题化合物 4g。

MS(ESI)m/z：283(M+H)⁺

(b)4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯酚

将参考例13(a)所得的1-(苄基氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯500mg溶解于乙醇(10mL)，于氩气流下添加10％Pd/C(300mg)。将反应液置换为1 气压的氢环境下于室温搅拌17小时。以TLC确认到产物后，将反应液进行硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，以粗产物的形式得到标题化合物。

MS(ESI)m/z：191(M-H)^-

(c)2-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯酚

使用与参考例9(a)相同的方法，自参考例13(b)所得的4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯酚1.2g以粗产物的形式得到1.9g标题化合物。

MS(ESI)m/z：271(M+H)⁺

(d)2-溴-6-硝基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯酚

使用与参考例1(a)相同的方法，自参考例13(c)所得的2-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯酚5.1g以粗产物的形式得到5.2g标题化合物。

MS(ESI)m/z：314(M-H)^-

(e)2-氨基-6-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯酚

使用与参考例1(b)相同的方法，自参考例13(d)所得的2-溴-6-硝基 -4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯酚634mg得到标题化合物400mg。

MS(ESI)m/z：286(M+H)⁺

(f)7-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噁唑-2-硫醇

使用与参考例1(c)相同的方法，自参考例13(e)所得的2-氨基-6-溴 -4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯酚4g得到标题化合物2.1g。

(参考例14)

7-溴-4-甲氧基苯并[d]噁唑-2-硫醇

(a)3-甲氧基-2-硝基苯酚

将2-硝基苯-1,3-二醇5g溶解于N,N-二甲基甲酰胺(75mL)，于0℃添加碳酸钾(1.3g,0.3当量)及碘甲烷(2.23mL,1.1当量)，于室温搅拌30分钟。以TLC确认到产物后，添加蒸馏水停止反应，以乙酸乙酯萃取。将有机层以2M盐酸(20mL)清洗，以无水硫酸镁干燥。将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝85:15)纯化，得到标题化合物 1.6g。

MS(ESI)m/z：168(M-H)^-

(b)6-溴-3-甲氧基-2-硝基苯酚

使用与参考例9(a)相同的方法，自参考例14(a)所得的3-甲氧基-2-硝基苯酚250mg得到标题化合物166mg。

MS(ESI)m/z：248(M+H)⁺

(c)2-氨基-6-溴-3-甲氧基苯酚

使用与参考例1(b)相同的方法，自参考例14(b)所得的6-溴-3-甲氧基-2- 硝基苯酚6.7g得到标题化合物1g。

MS(ESI)m/z：218(M+H)⁺

(d)7-溴-4-甲氧基苯并[d]噁唑-2-硫醇

使用与参考例1(c)相同的方法，自参考例14(c)所得的2-氨基-6-溴-3- 甲氧基苯酚1g得到标题化合物635mg。

(参考例15)

7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

(a)3-溴-4-羟基苯甲酸乙酯

将3-溴-4-羟基苯甲酸5g溶解于乙醇(60mL)，于0℃添加浓硫酸 (7.3mL,6当量)于90℃搅拌24小时。以TLC确认到产物后，使将反应液减压浓缩所得的残渣溶解于乙酸乙酯，添加饱和碳酸氢钠水。将有机层以无水硫酸镁干燥，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝70:30)纯化，得到标题化合物5.4g。

MS(ESI)m/z：245(M+H)⁺

(b)3-溴-4-羟基-5-硝基苯甲酸乙酯

使用与参考例1(a)相同的方法，自参考例15(a)所得的3-溴-4-羟基苯甲酸乙酯5.4g以粗产物的形式得到6.0g标题化合物。

MS(ESI)m/z：290(M+H)⁺

(c)3-氨基-5-溴-4-羟基苯甲酸乙酯

使用与参考例1(b)相同的方法，自参考例15(b)所得的3-溴-4-羟基-5- 硝基苯甲酸乙酯6.0g得到标题化合物4.0g。

MS(ESI)m/z：260(M+H)⁺

(d)7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

使用与参考例1(c)相同的方法，自参考例15(c)所得的3-氨基-5-溴-4- 羟基苯甲酸乙酯4.0g得到标题化合物4.1g。

(参考例16)

7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-4-甲酸乙酯

(a)4-溴-3-羟基-2-硝基苯甲酸

使用与参考例5(b)相同的方法，自4-溴-3-羟基苯甲酸2.5g以粗产物的形式得到标题化合物2.7g。

MS(ESI)m/z：262(M+H)⁺

(b)4-溴-3-羟基-2-硝基苯甲酸乙酯

使用与参考例15(a)相同的方法，自参考例16(a)所得的4-溴-3-羟基-2- 硝基苯甲酸2.7g以粗产物的形式得到1.3g标题化合物。

MS(ESI)m/z：288(M-H)^-

(c)2-氨基-4-溴-3-羟基苯甲酸乙酯

使用与参考例1(b)相同的方法，自参考例16(b)所得的4-溴-3-羟基-2- 硝基苯甲酸乙酯1.3g得到标题化合物580mg。

MS(ESI)m/z：260(M+H)⁺

(d)7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-4-甲酸乙酯

使用与参考例1(c)相同的方法，自参考例16(c)所得的2-氨基-4-溴-3- 羟基苯甲酸乙酯580mg得到标题化合物245mg。

(参考例17)

(7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-4-基)甲醇

将参考例16所得的7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-4-甲酸乙酯500mg溶解于四氢呋喃10mL，于0℃添加氢化锂铝的1.0M四氢呋喃溶液(2.4mL,1.5当量)，于室温下搅拌2小时。以TLC确认到产物后，添加饱和硫酸钠水溶液停止反应，以乙酸乙酯萃取。将水层以1M盐酸水溶液调成酸性，以乙酸乙酯萃取。混合所得的有机层后，以蒸馏水清洗，以无水硫酸镁干燥。将其过滤，将滤液减压浓缩，以粗产物的形式得到240mg标题化合物。

(参考例18)

1-(7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇

(a)1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酮

将2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)乙烷-1-酮1g溶解于四氯化碳(9.5mL)，添加氧化银(II)(72mg,0.12当量)、浓硫酸(0.47mL)及溴(0.26mL,1.03当量) 于65℃搅拌17小时。以TLC确认到产物后，将反应液注入冰冷的蒸馏水中。以二氯甲烷萃取后，将有机层以无水硫酸钠干燥。将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝95:5)纯化，得到标题化合物1.3g。

MS(ESI)m/z：283(M+H)⁺

(b)1-(3-溴-4-羟基苯基)-2,2,2-三氟乙酮

将参考例18(a)所得的1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酮1.3g溶解于N,N-二甲基甲酰胺(13mL)，添加氯化锂(701mg,3.6当量)于140℃搅拌2 小时。以TLC确认到产物后，将反应液减压浓缩所得的残渣溶解于甲醇，使用盐酸的甲醇溶液将pH值调节至3。再次将混合液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到标题化合物1.1g。

MS(ESI)m/z：269(M+H)⁺

(c)1-(3-溴-4-羟基-5-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酮

使用与参考例1(a)相同的方法，自参考例18(b)所得的1-(3-溴-4-羟基苯基)-2,2,2-三氟乙酮1.1g以粗产物的形式得到标题化合物1.0g。

MS(ESI)m/z：312(M-H)^-

(d)2-溴-6-硝基-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯酚

将参考例18(c)所得的1-(3-溴-4-羟基-5-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酮1.0g 溶解于甲醇(10mL)，于0℃添加硼氢化钠(129mg,1.1当量)，在该温度下搅拌1小时。以TLC确认到产物后，添加冰冷的蒸馏水停止反应，以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，以粗产物的形式得到900mg标题化合物。

MS(ESI)m/z：314(M-H)^-

(e)2-氨基-6-溴-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯酚

使用与参考例1(b)相同的方法，自参考例18(d)所得的2-溴-6-硝基 -4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯酚900mg得到标题化合物650mg。

MS(ESI)m/z：284(M+H)⁺

(f)1-(7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇

使用与参考例1(c)相同的方法，自参考例18(e)所得的2-氨基-6-溴 -4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯酚925mg得到标题化合物700mg。

(参考例19)

7-溴-2-巯基-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

(a)5-溴-4-羟基-2-(三氟甲基)苯甲酸

使用与参考例7(a)相同的方法，自4-羟基-2-(三氟甲基)苯甲酸5.0g以粗产物的形式得到3.8g标题化合物。

MS(ESI)m/z：283(M-H)^-

(b)5-溴-4-羟基-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯

除了不以硅胶柱色谱进行纯化以外，使用与参考例15(a)相同的方法，自参考例19(a)所得的5-溴-4-羟基-2-(三氟甲基)苯甲酸3.8g以粗产物的形式得到3.8g标题化合物。

(c)5-溴-4-羟基-3-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯

使用与参考例1(a)相同的方法，自参考例19(b)所得的5-溴-4-羟基 -2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯3.8g以粗产物的形式得到3.8g标题化合物。

MS(ESI)m/z：359(M+2H)⁺

(d)3-氨基-5-溴-4-羟基-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯

使用与参考例1(b)相同的方法，自参考例19(c)所得的5-溴-4-羟基-3- 硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯3.8g得到2.7g标题化合物。

MS(ESI)m/z：328(M+H)⁺

(e)7-溴-2-巯基-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

使用与参考例1(c)相同的方法，自参考例19(d)所得的3-氨基-5-溴-4- 羟基-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯2.7g得到1.6g标题化合物。

(参考例20)

7-溴-2-巯基-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

(a)三异丙基(3-(三氟甲氧基)苯氧基)硅烷

将3-(三氟甲氧基)苯酚5g及咪唑(5.7g,3当量)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(13mL)，添加氯三异丙基硅烷(12mL,2当量)，于室温搅拌4小时。以 TLC确认到产物后，添加冰冷的蒸馏水停止反应，以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷)纯化，得到标题化合物8.1g。

(b)2-(三氟甲氧基)-4-((三异丙基硅烷基)氧基)苯甲酸

将参考例20(a)所得的三异丙基(3-(三氟甲氧基)苯氧基)硅烷8.1g及 N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(3.6mL,1当量)溶解于四氢呋喃(162mL)，于-78℃ 将1.5M仲丁基锂的环己烷溶液(24mL,1.5当量)以20分钟来滴加。在该温度下搅拌2小时后，进一步于-40℃搅拌1小时。将反应液冷却至-78℃，将二氧化碳气体以2小时来添加。升温至0℃以TLC确认到产物后，添加饱和氯化铵水溶液停止反应，以6M盐酸将pH值调节至2。将反应液以乙酸乙酯萃取，将有机层以蒸馏水清洗后，以无水硫酸镁干燥。将其过滤，将滤液减压浓缩，以粗产物的形式得到9g标题化合物。

MS(ESI)m/z：377(M-H)^-

(c)4-羟基-2-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯

使用与参考例15(a)相同的方法，自参考例20(b)所得的2-(三氟甲氧基)-4-((三异丙基硅烷基)氧基)苯甲酸9g得到标题化合物2.3g。

MS(ESI)m/z：248(M-2H)^-

(d)5-溴-4-羟基-2-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯

使用与参考例9(a)相同的方法，自参考例20(c)所得的4-羟基-2-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯3.6g得到标题化合物3.1g。

MS(ESI)m/z：326(M-2H)^-

(e)5-溴-4-羟基-3-硝基-2-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯

使用与参考例1(a)相同的方法，自参考例20(d)所得的5-溴-4-羟基 -2-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯1.4g以粗产物的形式得到2.4g标题化合物。

MS(ESI)m/z：372(M-H)^-

(f)3-氨基-5-溴-4-羟基-2-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯

使用与参考例1(b)相同的方法，自参考例20(e)所得的5-溴-4-羟基-3- 硝基-2-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯2.4g得到标题化合物1.5g。

MS(ESI)m/z：344(M+H)⁺

(g)7-溴-2-巯基-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

使用与参考例1(c)相同的方法，自参考例20(f)所得的3-氨基-5-溴-4- 羟基-2-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯1.5g得到标题化合物980mg。

(参考例21)

1-(7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇

(a)4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯

除了使用甲醇代替乙醇以外，使用与参考例15(a)相同的方法，自4- 溴-3-羟基苯甲酸50g得到标题化合物52g。

MS(ESI)m/z：231(M+H)⁺

(b)2-溴-5-(羟基甲基)苯酚

将参考例21(a)所得的4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯26.8g溶解于四氢呋喃 (537mL)，于0℃将氢化锂铝(6.6g,1.5当量)以15分钟来添加，于室温搅拌 17小时。以TLC确认到产物后，于0℃添加饱和硫酸钠水溶液停止反应，以6M盐酸将pH值调节至2。将反应液以乙酸乙酯萃取，将有机层以蒸馏水清洗后，以无水硫酸镁干燥。将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝7:3)纯化，得到标题化合物20g。

MS(ESI)m/z:201(M-H)^-

(c)4-溴-3-羟基苯甲醛

将参考例21(b)所得的2-溴-5-(羟基甲基)苯酚40g溶解于二氯甲烷 (4000mL)，于0℃将硅藻土(150g)及氯铬酸吡啶鎓(106g,2.5当量)以45分钟来添加，于室温下搅拌2小时。以TLC确认到产物后，将反应液过滤以二氯甲烷来清洗。将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝7:3)纯化，得到标题化合物28g。

MS(ESI)m/z：201(M+H)⁺

(d)2-溴-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯酚

将参考例21(c)所得的4-溴-3-羟基苯甲醛15g溶解于N,N-二甲基甲酰胺(300mL)，于0℃添加三氟甲基三甲基硅烷(33mL,3当量)及碳酸钾 (3.1g,0.3当量)，于室温搅拌2.5小时。以TLC确认到产物后，于0℃添加蒸馏水，于室温搅拌15小时。将反应液以乙酸乙酯萃取，将有机层以蒸馏水清洗后，以无水硫酸镁干燥。将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝7:3)纯化，得到标题化合物16g。

MS(ESI)m/z：271(M+H)⁺

(e)6-溴-2-硝基-3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯酚

使用与参考例1(a)相同的方法，自参考例21(d)所得的2-溴-5-(2,2,2- 三氟-1-羟基乙基)苯酚25g以粗产物的形式得到18g标题化合物。

MS(ESI)m/z：316(M+H)⁺

(f)2-氨基-6-溴-3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯酚

使用与参考例1(b)相同的方法，自参考例21(e)所得的6-溴-2-硝基 -3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯酚18g得到标题化合物11.6g。

MS(ESI)m/z：286(M+H)⁺

(g)1-(7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇

使用与参考例1(c)相同的方法，自参考例21(f)所得的2-氨基-6-溴 -3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯酚11.6g得到标题化合物6.3g。

(参考例22)

7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯

(a)4-溴-3-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯

除了使用甲醇代替乙醇以外，使用与参考例15(a)相同的方法，自参考例16(a)所得的4-溴-3-羟基-2-硝基苯甲酸13g以粗产物的形式得到12.7g 标题化合物。

MS(ESI)m/z：276(M+H)⁺

(b)2-氨基-4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯

使用与参考例1(b)相同的方法，自参考例22(a)所得的4-溴-3-羟基-2- 硝基苯甲酸甲酯12.7g得到标题化合物5.4g。

MS(ESI)m/z：246(M+H)⁺

(c)7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯

使用与参考例1(c)相同的方法，自参考例22(b)所得的2-氨基-4-溴-3- 羟基苯甲酸甲酯5.4g得到标题化合物2.5g。

(参考例23)

4-(苄基氧基)-7-溴苯并[d]噁唑-2-硫醇

(a)(((2-硝基-1,3-亚苯基)双(氧基))双(亚甲基))二苯

将2-硝基间苯二酚5g溶解于N,N-二甲基甲酰胺(88mL)，添加溴化苄 (8.4mL,2.2当量)及碳酸铯(25g,2.4当量)，于室温搅拌12小时。以TLC确认到产物后，添加乙酸乙酯以1％盐酸水溶液清洗有机层后，以蒸馏水再度清洗有机层。将有机层以无水硫酸镁干燥后将其过滤，将滤液减压浓缩，在所得的残渣中添加己烷将析出的固体过滤取出，得到标题化合物10g。

MS(ESI)m/z：336(M+H)⁺

(b)3-(苄基氧基)-2-硝基苯酚

将参考例23(a)所得的(((2-硝基-1,3-亚苯基)双(氧基))双(亚甲基))二苯 10g溶解于二氯甲烷(270mL)，于-78℃添加三氯化硼的1.0M庚烷溶液 (45mL,1.5当量)，于-78℃搅拌1小时。以TLC确认到产物后，将甲醇以 10分钟来添加并升温至室温，添加蒸馏水。将此混合物以二氯甲烷萃取2 次，将有机层以无水硫酸镁干燥。将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝9.5:0.5)纯化，得到标题化合物4.7g。

MS(ESI)m/z：244(M-H)^-

(c)3-(苄基氧基)-6-溴-2-硝基苯酚

使用与参考例9(a)相同的方法，自参考例23(b)所得的3-(苄基氧基)-2- 硝基苯酚20g得到标题化合物22g。

MS(ESI)m/z：322(M-H)^-

(d)2-氨基-3-(苄基氧基)-6-溴苯酚

使用与参考例1(b)相同的方法，自参考例23(c)所得的3-(苄基氧基)-6- 溴-2-硝基苯酚22g得到标题化合物28g。

MS(ESI)m/z：292(M-H)^-

(e)4-(苄基氧基)-7-溴苯并[d]噁唑-2-硫醇

使用与参考例1(c)相同的方法，自参考例23(d)所得的2-氨基-3-(苄基氧基)-6-溴苯酚25g得到标题化合物28g。

(参考例24)

7-溴-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯并[d]噁唑-2-硫醇

(a)3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-硝基苯酚

将2-硝基间苯二酚5.0g、咪唑(2.7g,1.2当量)溶解于四氢呋喃(160mL)，于0℃添加叔丁基二甲基氯硅烷(4.9g,1.0当量)，于室温搅拌30分钟，之后于65℃搅拌3小时。以TLC确认到产物后，将蒸馏水以10分钟来添加停止反应，以乙酸乙酯萃取3次。将所得的有机层以无水硫酸镁干燥，对所得的物质过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝9:1)纯化，得到标题化合物4.0g。

MS(ESI)m/z：268(M-H)^-

(b)6-溴-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-硝基苯酚

使用与参考例9(a)相同的方法，自参考例24(a)所得的3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-硝基苯酚4.0g得到标题化合物3.6g。

MS(ESI)m/z：346(M-H)^-

(c)2-氨基-6-溴-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯酚

使用与参考例1(b)相同的方法，自参考例24(b)所得的6-溴-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-硝基苯酚3.6g得到标题化合物3.0g。

MS(ESI)m/z：318(M+H)⁺

(d)7-溴-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯并[d]噁唑-2-硫醇

使用与参考例1(c)相同的方法，自参考例24(c)所得的2-氨基-6-溴 -3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯酚3.0g得到标题化合物2.5g。

(实施例1)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-5-氯-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯

将7-溴-5-氯-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-硫醇(国际公开第 2015/005429号的参考例12的化合物)700mg及3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁酯(512mg,1.2当量)溶解于间二甲苯(5mL)，于120℃的油浴中搅拌一整晚。以TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)确认到产物后，添加1M氢氧化钠水溶液以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷～己烷：乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到标题化合物967mg。

(b)3-(5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯

将实施例1(a)所得的3-(7-溴-5-氯-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯500mg溶解于甲苯(3.2mL)，添加2-噻唑基溴化锌的0.5M四氢呋喃溶液(3.8mL,2当量)及1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)·二氯甲烷络合物(155mg,0.2当量)，于氩气氛下于90℃的油浴中搅拌6小时。在反应液中添加饱和碳酸氢钠水，进行硅藻土过滤。将滤液以乙酸乙酯萃取后，将有机层以无水硫酸镁干燥。将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷～己烷：乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到标题化合物424mg。

(c)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

将实施例1(b)所得的3-(5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯420mg溶解于氯仿(7.9mL) 及三氟乙酸(3mL)，于室温搅拌3小时。在反应液中添加饱和碳酸氢钠水，以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(氯仿～氯仿：甲醇：氨水溶液＝4:1:0.1) 纯化，得到标题化合物340mg。

(实施例2)

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-5-氯-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自 7-溴-5-氯-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-硫醇250mg得到标题化合物 280mg。

(b)3-(5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

将实施例2(a)所得的3-(7-溴-5-氯-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯150mg、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(19mg,0.1当量)及2-(三丁基锡烷基)噻唑(0.12mL,2.0当量)溶解于 1,4-二噁烷，于氩气氛下于130℃的油浴中搅拌29小时。将反应液进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝93:7)纯化，得到标题化合物100mg。

(c)2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例2(b)所得的3-(5-氯-7-(噻唑-2- 基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯200mg得到标题化合物100mg。

(实施例3)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-5-氯-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自7-溴-5-氯-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-硫醇300mg得到标题化合物 347mg。

(b)3-(5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例1(b)相同的方法，自实施例3(a)所得的3-(7-溴-5-氯-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯 347mg得到标题化合物275mg。

(c)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例3(b)所得的3-(5-氯-7-(噻唑-2- 基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯275mg得到标题化合物157mg。

(实施例4)

7-(5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷

(a)7-(7-溴-5-氯-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯代替3,8- 二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自7-溴-5-氯-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-硫醇250mg得到标题化合物280mg。

(b)7-(5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例4(a)所得的7-(7-溴-5-氯-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯200mg得到标题化合物100mg。

(c)7-(5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例4(b)所得的7-(5-氯-7-(噻唑-2- 基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9- 甲酸叔丁基酯150mg得到标题化合物80mg。

(实施例5)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-氯-7-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例1(a)所得的3-(7-溴-5-氯-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯55mg、1H-吡唑(14mg,2当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9.5mg,0.1当量)、2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6- 四甲基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(12.5mg,0.25当量)及磷酸钾(44mg，2当量) 溶解于甲苯(1.0mL)，于90℃的油浴中搅拌25小时。于反应液中添加蒸馏水以乙酸乙酯萃取后，将有机层以无水硫酸镁干燥。将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷～己烷：乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到标题化合物10mg。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例5(a)所得的3-(5-氯-7-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯10mg得到标题化合物3.8mg。

(实施例6)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(呋喃-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-氯-7-(呋喃-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例1(a)所得的3-(7-溴-5-氯-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯53mg、2-(三丁基锡烷基)呋喃(47.2μL,1.5当量)及四(三苯基膦)钯(0)(11.6mg,0.1当量)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，于微波反应装置(Biotage公司制，条件：100℃,1小时) 中搅拌。于反应液中添加蒸馏水以乙酸乙酯萃取后，将有机层以无水硫酸镁干燥。将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷～己烷：乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到标题化合物56mg。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(呋喃-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例6(a)所得的3-(5-氯-7-(呋喃-2- 基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯56mg得到标题化合物35mg。

(实施例7)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-氯-7-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用2-(三丁基锡烷基)吡啶代替2-(三丁基锡烷基)呋喃以外，使用与实施例6(a)相同的方法，自实施例1(a)所得的3-(7-溴-5-氯-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯53mg得到标题化合物46mg。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例7(a)所得的3-(5-氯-7-(吡啶-2- 基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯46mg得到标题化合物31mg。

(实施例8)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-氯-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用4-(三丁基锡烷基)噻唑代替2-(三丁基锡烷基)呋喃以外，使用与实施例6(a)相同的方法，自实施例1(a)所得的3-(7-溴-5-氯-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯53mg得到标题化合物60mg。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例8(a)所得的3-(5-氯-7-(噻唑-4- 基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯60mg得到标题化合物40mg。

(实施例9)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(噁唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-氯-7-(噁唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用2-(三丁基锡烷基)噁唑代替2-(三丁基锡烷基)呋喃以外，使用与实施例6(a)相同的方法，自实施例1(a)所得的3-(7-溴-5-氯-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯53mg得到标题化合物55mg。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(噁唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例9(a)所得的3-(5-氯-7-(噁唑-2- 基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯55mg得到标题化合物38mg。

(实施例10)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例1(a)所得的3-(7-溴-5-氯-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯263mg、联硼酸频那醇酯 (190mg,1.5当量)、乙酸钾(147mg,3当量)及1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)·二氯甲烷络合物(41mg,0.1当量)溶解于1,4-二噁烷(2.5mL)，于氩气氛下于90℃的油浴中搅拌5小时。于反应液中添加蒸馏水进行硅藻土过滤。将滤液以乙酸乙酯萃取后，将有机层以无水硫酸镁干燥。将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷～己烷：乙酸乙酯＝4:1～己烷：乙酸乙酯：甲醇4:1:0.5)纯化，得到标题化合物234mg。

(b)3-(5-氯-7-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例10(a)所得的3-(5-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2- 基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯57mg、四(三苯基膦)钯(0)(11.6mg,0.1当量)、碳酸钾(55mg,4当量) 及2-溴-5-氟吡啶(35mg,2当量)溶解于1,4-二噁烷(0.4mL)与蒸馏水(0.1mL) 的混合溶剂，于氩气氛下于100℃的油浴中搅拌4小时。于反应液中添加蒸馏水进行硅藻土过滤。将滤液以乙酸乙酯萃取后，将有机层以无水硫酸镁干燥。将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷～己烷：乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到标题化合物47mg。

(c)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例10(b)所得的3-(5-氯-7-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8- 甲酸叔丁基酯47mg得到标题化合物33mg。

(实施例11)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-5-氯-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

由7-溴-5-氯-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-硫醇(国际公开第2015/005429 号的参考例10的化合物)250mg与3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，使用与实施例1(a)相同的方法，得到标题化合物345mg。

(b)3-(5-氯-7-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例11(a)所得的3-(7-溴-5-氯-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8- 二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯340mg、2-(三丁基锡烷基)吡啶 (0.32mL,1.5当量)及双(三苯基膦)二氯化钯(II)(46mg,0.1当量)溶解于1,4- 二噁烷(7mL)，于110℃的油浴中搅拌4小时。将反应液进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝93:7)纯化，得到标题化合物400mg。

(c)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例11(b)所得的3-(5-氯-7-(吡啶 -2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯400mg得到标题化合物154mg。

(实施例12)

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-氯-7-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-5-氯-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自 7-溴-5-氯-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-硫醇600mg得到标题化合物860mg。

(b)3-(5-氯-7-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

使用与实施例11(b)相同的方法，自实施例12(a)所得的3-(7-溴-5-氯-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯300mg以粗产物的形式得到333mg标题化合物。

(c)2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-氯-7-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例12(b)所得的3-(5-氯-7-(吡啶 -2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯330mg得到标题化合物150mg。

(实施例13)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-氯-7-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-5-氯-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自 7-溴-5-氯-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-硫醇650mg得到标题化合物700mg。

(b)3-(5-氯-7-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例11(b)相同的方法，自实施例13(a)所得的3-(7-溴-5-氯 -4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯300mg以粗产物的形式得到340mg标题化合物。

(c)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-氯-7-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例13(b)所得的3-(5-氯-7-(吡啶 -2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯340mg得到标题化合物160mg。

(实施例14)

7-(5-氯-7-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷

(a)7-(7-溴-5-氯-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯代替3,8- 二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自7-溴-5-氯-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-硫醇650mg得到标题化合物 914mg。

(b)7-(5-氯-7-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

使用与实施例11(b)相同的方法，自实施例14(a)所得的7-(7-溴-5-氯 -4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯300mg得到标题化合物214mg。

(c)7-(5-氯-7-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例14(b)所得的7-(5-氯-7-(吡啶 -2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9- 甲酸叔丁基酯214mg得到标题化合物150mg。

(实施例15)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-氯-7-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例11(a)所得的3-(7-溴-5-氯-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8- 二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯570mg、1H-吡唑(91mg,1.2当量)、碘化铜(I)(21mg,0.1当量)、反-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(31mg,0.2当量) 及磷酸钾(498mg,2.1当量)溶解于甲苯(18mL)，于130℃搅拌24小时。于反应液中添加饱和碳酸氢钠水，以乙酸乙酯萃取后，将有机层以无水硫酸镁干燥。将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷～己烷：乙酸乙酯＝94:6)纯化，得到标题化合物140mg。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例15(a)所得的3-(5-氯-7-(1H- 吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯140mg得到标题化合物98mg。

(实施例16)

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-氯-7-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-氯-7-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

使用与实施例15(a)相同的方法，自实施例12(a)所得的3-(7-溴-5-氯 -4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯375mg得到标题化合物190mg。

(b)2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-氯-7-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例16(a)所得的3-(5-氯-7-(1H- 吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯190mg得到标题化合物140mg。

(实施例17)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-氯-7-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-氯-7-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例15(a)相同的方法，自实施例13(a)所得的3-(7-溴-5-氯 -4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯400mg得到标题化合物240mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-氯-7-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例17(a)所得的3-(5-氯-7-(1H- 吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯240mg得到标题化合物176mg。

(实施例18)

7-(5-氯-7-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9- 二氮杂双环[3.3.1]壬烷

(a)7-(5-氯-7-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂 -7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

使用与实施例15(a)相同的方法，自实施例14(a)所得的7-(7-溴-5-氯 -4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯270mg得到标题化合物170mg。

(b)7-(5-氯-7-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂 -7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例18(a)所得的7-(5-氯-7-(1H- 吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯170mg得到标题化合物120mg。

(实施例19)

7-(5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷

(a)7-(5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

使用与实施例1(b)相同的方法，自实施例14(a)所得的7-(7-溴-5-氯 -4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯135mg得到标题化合物62mg。

(b)7-(5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例19(a)所得的7-(5-氯-7-(噻唑 -2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9- 甲酸叔丁基酯62mg得到标题化合物41mg。

(实施例20)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例1(b)相同的方法，自实施例11(a)所得的3-(7-溴-5-氯 -4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯300mg得到标题化合物202mg。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例20(a)所得的3-(5-氯-7-(噻唑 -2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯202mg得到标题化合物94mg。

(实施例21)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-异丙基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-5-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

由参考例1所得的7-溴-5-异丙基苯并[d]噁唑-2-硫醇100mg与3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，使用与实施例1(a)相同的方法，得到标题化合物140mg。

(b)3-(5-异丙基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例21(a)所得的3-(7-溴-5-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯240mg以粗产物的形式得到350mg标题化合物。

(c)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-异丙基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例21(b)所得的3-(5-异丙基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯350mg得到200mg标题化合物。

(实施例22)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-异丙基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-5-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例1所得的7-溴-5-异丙基苯并[d]噁唑-2-硫醇200mg得到标题化合物 290mg。

(b)3-(5-异丙基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例22(a)所得的3-(7-溴-5-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯240mg以粗产物的形式得到标题化合物 409mg。

(c)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-异丙基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例22(b)所得的3-(5-异丙基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯409mg得到标题化合物160mg。

(实施例23)

7-(5-异丙基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷

(a)7-(7-溴-5-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯代替3,8- 二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例1所得的7-溴-5-异丙基苯并[d]噁唑-2-硫醇200mg得到标题化合物260mg。

(b)7-(5-异丙基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例23(a)所得的7-(7-溴-5-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯260mg以粗产物的形式得到标题化合物 380mg。

(c)7-(5-异丙基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例23(b)所得的7-(5-异丙基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯380mg得到标题化合物155mg。

(实施例24)

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-异丙基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-5-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例1所得的7-溴-5-异丙基苯并[d]噁唑-2-硫醇200mg取得标题化合物 320mg。

(b)3-(5-异丙基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例24(a)所得的3-(7-溴-5-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环 [3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯260mg以粗产物的形式得到标题化合物 340mg。

(c)2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-异丙基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例24(b)所得的3-(5-异丙基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯340mg得到标题化合物160mg。

(实施例25)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-4-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

由参考例2所得的7-溴-4-甲基苯并[d]噁唑-2-硫醇150mg与3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，使用与实施例1(a)相同的方法，得到标题化合物210mg。

(b)3-(4-甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例25(a)所得的3-(7-溴-4-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯210mg得到标题化合物178mg。

(c)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例25(b)所得的3-(4-甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯 175mg得到标题化合物120mg。

(实施例26)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-4-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例2所得的7-溴-4-甲基苯并[d]噁唑-2-硫醇150mg得到标题化合物 205mg。

(b)3-(4-甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例26(a)所得的3-(7-溴-4-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯205mg以粗产物的形式得到标题化合物 250mg。

(c)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例26(b)所得的3-(4-甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯 250mg得到标题化合物140mg。

(实施例27)

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-4-甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-4-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例2所得的7-溴-4-甲基苯并[d]噁唑-2-硫醇150mg得到标题化合物 220mg。

(b)3-(4-甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例27(a)所得的3-(7-溴-4-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环 [3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯210mg以粗产物的形式得到标题化合物 235mg。

(c)2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-4-甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例27(b)所得的3-(4-甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯 235mg得到标题化合物119mg。

(实施例28)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

由参考例3所得的7-溴-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-硫醇100mg与 3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，使用与实施例1(a)相同的方法，得到标题化合物140mg。

(b)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例28(a)所得的3-(7-溴-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯140mg得到标题化合物120mg。

(c)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例28(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯120mg得到标题化合物90mg。

(实施例29)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例3所得的7-溴-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-硫醇150mg得到标题化合物200mg。

(b)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例29(a)所得的3-(7-溴-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯200mg以粗产物的形式得到标题化合物 250mg。

(c)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例29(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯250mg得到标题化合物140mg。

(实施例30)

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例3所得的7-溴-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-硫醇150mg得到标题化合物220mg。

(b)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例30(a)所得的3-(7-溴-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯220mg以粗产物的形式得到标题化合物 300mg。

(c)2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例30(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯300mg得到标题化合物140mg。

(实施例31)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯

由参考例4所得的7-溴-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-硫醇150mg与3,8- 二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，使用与实施例1(a)相同的方法，得到标题化合物200mg。

(b)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷，并使用四(三苯基膦)钯(0)代替双(三苯基膦)二氯化钯(II)以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例31(a)所得的3-(7-溴-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8- 甲酸叔丁基酯130mg以粗产物的形式得到标题化合物130mg。

(c)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例31(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯130mg得到标题化合物100mg。

(实施例32)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷 -6-甲酸叔丁基酯

除了使用3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例4所得的7-溴-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-硫醇150mg得到标题化合物190mg。

(b)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷，并使用四(三苯基膦)钯(0)代替双(三苯基膦)二氯化钯(II)以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例32(a)所得的3-(7-溴-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6- 甲酸叔丁基酯130mg以粗产物的形式获得标题化合物170mg。

(c)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例32(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯170mg获得标题化合物98mg。

(实施例33)

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷 -9-甲酸叔丁基酯

除了使用3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例4所得的7-溴-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-硫醇150mg得到标题化合物210mg。

(b)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷，并使用四(三苯基膦)钯(0)代替双(三苯基膦)二氯化钯(II)以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例33(a)所得的3-(7-溴-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9- 甲酸叔丁基酯100mg以粗产物的形式得到标题化合物100mg。

(c)2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例33(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯100mg得到标题化合物50mg。

(实施例34)

N-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)乙酰胺

(a)3-(4-乙酰胺-7-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例5所得的N-(7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-4-基)乙酰胺250mg得到标题化合物28mg。

(b)3-(4-乙酰胺-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用2-噻唑基溴化锌的0.5M四氢呋喃溶液6当量代替2-噻唑基溴化锌的0.5M四氢呋喃溶液2当量以外，使用与实施例1(b)相同的方法，自实施例34(a)所得的3-(4-乙酰胺-7-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环 [3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯得到标题化合物19mg。

(c)N-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)乙酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例34(b)所得的3-(4-乙酰胺 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯19mg得到标题化合物8.3mg。

(实施例35)

N-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)乙酰胺

(a)3-(4-乙酰胺-7-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例5所得的N-(7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-4-基)乙酰胺250mg得到标题化合物33mg。

(b)3-(4-乙酰胺-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用2-噻唑基溴化锌的0.5M四氢呋喃溶液6当量代替2-噻唑基溴化锌的0.5M四氢呋喃溶液2当量以外，使用与实施例1(b)相同的方法，自实施例35(a)所得的3-(4-乙酰胺-7-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯得到标题化合物21mg。

(c)N-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)乙酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例35(b)所得的3-(4-乙酰胺 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯21mg得到标题化合物14mg。

(实施例36)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氯-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-4-氯苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

由参考例6所得的7-溴-4-氯苯并[d]噁唑-2-硫醇100mg与3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，使用与实施例1(a)相同的方法，得到标题化合物150mg。

(b)3-(4-氯-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷，并使用四(三苯基膦)钯(0)代替双(三苯基膦)二氯化钯(II)以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例36(a)所得的3-(7-溴-4-氯苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯130mg以粗产物的形式得到标题化合物130mg。

(c)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氯-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例36(b)所得的3-(4-氯-7-(噻唑 -2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯130mg 得到标题化合物85mg。

(实施例37)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-氯-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-4-氯苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例6所得的7-溴-4-氯苯并[d]噁唑-2-硫醇100mg得到标题化合物 135mg。

(b)3-(4-氯-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷 -6-甲酸叔丁基酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷，并使用四(三苯基膦)钯(0)代替双(三苯基膦)二氯化钯(II)以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例37(a)所得的3-(7-溴-4-氯苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯130mg以粗产物的形式得到标题化合物200mg。

(c)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-氯-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例37(b)所得的3-(4-氯-7-(噻唑 -2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯200mg 得到标题化合物90mg。

(实施例38)

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-4-氯-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-4-氯苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例6所得的7-溴-4-氯苯并[d]噁唑-2-硫醇100mg得到标题化合物 160mg。

(b)3-(4-氯-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷 -9-甲酸叔丁基酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷，并使用四(三苯基膦)钯(0)代替双(三苯基膦)二氯化钯(II)以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例38(a)所得的3-(7-溴-4-氯苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯130mg以粗产物的形式得到标题化合物180mg。

(c)2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-4-氯-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例38(b)所得的3-(4-氯-7-(噻唑 -2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯180mg 得到标题化合物90mg。

(实施例39)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(甲基硫基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-5-(甲基硫基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯

由参考例7所得的7-溴-5-(甲基硫基)苯并[d]噁唑-2-硫醇100mg与3,8- 二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，使用与实施例1(a)相同的方法，得到标题化合物153mg。

(b)3-(5-(甲基硫基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷，并使用四(三苯基膦)钯(0)代替双(三苯基膦)二氯化钯(II)以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例39(a)所得的3-(7-溴-5-(甲基硫基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8- 甲酸叔丁基酯150mg以粗产物的形式得到标题化合物300mg。

(c)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(甲基硫基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例39(b)所得的3-(5-(甲基硫基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯300mg得到标题化合物58mg。

(实施例40)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(甲基硫基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-5-(甲基硫基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷 -6-甲酸叔丁基酯

除了使用3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例7所得的7-溴-5-(甲基硫基)苯并[d]噁唑-2-硫醇100mg得到标题化合物120mg。

(b)3-(5-(甲基硫基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷，并使用四(三苯基膦)钯(0)代替双(三苯基膦)二氯化钯(II)以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例40(a)所得的3-(7-溴-5-(甲基硫基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6- 甲酸叔丁基酯110mg得到标题化合物106mg。

(c)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(甲基硫基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例40(b)所得的3-(5-(甲基硫基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯103mg得到标题化合物65mg。

(实施例41)

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-(甲基硫基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-5-(甲基硫基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷 -9-甲酸叔丁基酯

除了使用3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例7所得的7-溴-5-(甲基硫基)苯并[d]噁唑-2-硫醇100mg得到标题化合物100mg。

(b)3-(5-(甲基硫基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷，并使用四(三苯基膦)钯(0)代替双(三苯基膦)二氯化钯(II)以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例41(a)所得的3-(7-溴-5-(甲基硫基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9- 甲酸叔丁基酯80mg得到标题化合物70mg。

(c)2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-(甲基硫基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例41(b)所得的3-(5-(甲基硫基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯65mg得到标题化合物40mg。

(实施例42)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(甲基亚磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-5-(甲基亚磺酰基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1] 辛烷-8-甲酸叔丁基酯

由参考例8所得的7-溴-5-(甲基亚磺酰基)苯并[d]噁唑-2-硫醇150mg 与3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，使用与实施例1(a)相同的方法，得到标题化合物200mg。

(b)3-(5-(甲基亚磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷，并使用四(三苯基膦)钯(0)代替双(三苯基膦)二氯化钯(II)以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例42(a)所得的3-(7-溴-5-(甲基亚磺酰基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯200mg以粗产物的形式得到标题化合物220mg。

(c)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(甲基亚磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例42(b)所得的3-(5-(甲基亚磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯90mg得到标题化合物45mg。

(实施例43)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(甲基亚磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-5-(甲基亚磺酰基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1] 庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例8所得的7-溴-5-(甲基亚磺酰基)苯并[d]噁唑-2-硫醇150mg得到标题化合物200mg。

(b)3-(5-(甲基亚磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷，并使用四(三苯基膦)钯(0)代替双(三苯基膦)二氯化钯(II)以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例43(a)所得的3-(7-溴-5-(甲基亚磺酰基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯200mg得到标题化合物200mg。

(c)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(甲基亚磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例43(b)所得的3-(5-(甲基亚磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯80mg得到标题化合物42mg。

(实施例44)

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-(甲基亚磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-5-(甲基亚磺酰基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1] 壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例8所得的7-溴-5-(甲基亚磺酰基)苯并[d]噁唑-2-硫醇100mg得到标题化合物100mg。

(b)3-(5-(甲基亚磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷，并使用四(三苯基膦)钯(0)代替双(三苯基膦)二氯化钯(II)以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例44(a)所得的3-(7-溴-5-(甲基亚磺酰基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯165mg得到标题化合物150mg。

(c)2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-(甲基亚磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例44(b)所得的3-(5-(甲基亚磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯80mg得到标题化合物39mg。

(实施例45)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(甲基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-(甲基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例42(b)所得的3-(5-(甲基亚磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯120mg及 mCPBA(174mg,4当量)溶解于二氯甲烷(50mL)，于室温使其反应1小时。以TLC确认到产物后，添加饱和碳酸氢钠水，以二氯甲烷萃取。将有机层以蒸馏水清洗，以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，以粗产物的形式得到标题化合物130mg。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(甲基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例45(a)所得的3-(5-(甲基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯80mg得到标题化合物40mg。

(实施例46)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(甲基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-(甲基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例45(a)相同的方法，自实施例43(b)所得的3-(5-(甲基亚磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯115mg得到标题化合物90mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(甲基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例46(a)所得的3-(5-(甲基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯80mg得到标题化合物49mg。

(实施例47)

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-(甲基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-(甲基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

使用与实施例45(a)相同的方法，自实施例44(b)所得的3-(5-(甲基亚磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯85mg得到标题化合物80mg。

(b)2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-(甲基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例47(a)所得的3-(5-(甲基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯80mg得到标题化合物48mg。

(实施例48)

N-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺

(a)3-(5-乙酰胺-7-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例9所得的N-(7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺300mg得到标题化合物362mg。

(b)3-(5-乙酰胺-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用5当量的2-噻唑基溴化锌的0.5M四氢呋喃溶液及0.3当量的 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)·二氯甲烷络合物以外，使用与实施例1(b)相同的方法，自实施例48(a)所得的3-(5-乙酰胺-7-溴苯并[d]噁唑-2- 基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯100mg得到标题化合物 89mg。

(c)N-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例48(b)所得的3-(5-乙酰胺 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯88mg得到标题化合物45mg。

(实施例49)

N-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺

(a)3-(5-乙酰胺-7-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例9所得的N-(7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺200mg得到标题化合物136mg。

(b)3-(5-乙酰胺-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用5当量的2-噻唑基溴化锌的0.5M四氢呋喃溶液及0.3当量的 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)·二氯甲烷络合物以外，使用与实施例1(b)相同的方法，自实施例49(a)所得的3-(5-乙酰胺-7-溴苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯100mg得到标题化合物 100mg。

(c)N-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例49(b)所得的3-(5-乙酰胺 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯100mg得到标题化合物27mg。

(实施例50)

N-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺

(a)3-(5-乙酰胺-7-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

由参考例9所得的N-(7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺120mg与 3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，使用与实施例1(a)相同的方法，得到标题化合物107mg。

(b)3-(5-乙酰胺-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用2-噻唑基溴化锌的0.5M四氢呋喃溶液6当量代替2-噻唑基溴化锌的0.5M四氢呋喃溶液2当量以外，使用与实施例1(b)相同的方法，自实施例50(a)所得的3-(5-乙酰胺-7-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯60mg得到标题化合物54mg。

(c)N-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例50(b)所得的3-(5-乙酰胺 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯54mg得到标题化合物18mg。

(实施例51)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯

除了使用7-溴-5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-硫醇(国际公开第 2015/005429号的参考例22的化合物)101mg以外，使用与实施例1(a)相同的方法，得到标题化合物109mg。

(b)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用3.5当量的2-噻唑基溴化锌的0.5M四氢呋喃溶液及0.3当量的1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)·二氯甲烷络合物以外，使用与

实施例1(b)相同的方法，自实施例51(a)所得的3-(7-溴-5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯132mg得到标题化合物65mg。

(c)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例51(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯65mg得到标题化合物43mg。

(实施例52)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷 -6-甲酸叔丁基酯

除了使用3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自 7-溴-5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-硫醇150mg得到标题化合物134mg。

(b)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例1(b)相同的方法，自实施例52(a)所得的3-(7-溴-5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯134mg 得到标题化合物77mg。

(c)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例52(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯77mg得到标题化合物26mg。

(实施例53)

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷 -9-甲酸叔丁基酯

除了使用3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自 7-溴-5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-硫醇150mg得到标题化合物139mg。

(b)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

使用与实施例1(b)相同的方法，自实施例53(a)所得的3-(7-溴-5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯139mg 得到标题化合物95.4mg。

(c)2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例53(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯95.4mg得到标题化合物49.8mg。

(实施例54)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

由参考例10所得的7-溴-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-硫醇150mg与 3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，使用与实施例1(a)相同的方法，得到标题化合物192mg。

(b)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用微波反应装置(Biotage公司制，条件：100℃,20分钟)以外，使用与实施例1(b)相同的方法，自实施例54(a)所得的3-(7-溴-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯192mg得到标题化合物77mg。

(c)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例54(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯74mg得到标题化合物49mg。

(实施例55)

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例10所得的7-溴-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-硫醇150mg得到标题化合物195mg。

(b)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用微波反应装置(Biotage公司制，条件：100℃,20分钟)以外，使用与实施例1(b)相同的方法，自实施例55(a)所得的3-(7-溴-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯195mg得到标题化合物158mg。

(c)2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例55(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯158mg得到标题化合物114mg。

(实施例56)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯使用3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯并使用微波反应装置(Biotage公司制，条件：120℃,40分钟)以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例10所得的7-溴-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-硫醇150mg得到标题化合物 196mg。

(b)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用微波反应装置(Biotage公司制，条件：100℃,80分钟)、2-噻唑基溴化锌(1.62mL,4当量)以外，使用与实施例1(b)相同的方法，自实施例56(a)所得的3-(7-溴-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯194mg得到标题化合物133mg。

(c)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例56(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯133mg得到标题化合物103mg。

(实施例57)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-磺酰胺

(a)3-(7-溴-5-氨磺酰基苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

由参考例11所得的7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-5-磺酰胺51mg与3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，使用与实施例1(a)相同的方法，得到标题化合物45mg。

(b)3-(5-氨磺酰基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用6.0当量的2-噻唑基溴化锌的0.5M四氢呋喃溶液及0.4当量的 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)·二氯甲烷络合物以外，使用与实施例1(b)相同的方法，自实施例57(a)所得的3-(7-溴-5-氨磺酰基苯并[d]噁唑 -2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯45mg得到标题化合物 12mg。

(c)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-磺酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例57(b)所得的3-(5-氨磺酰基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯11mg得到标题化合物4.8mg。

(实施例58)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-磺酰胺

(a)3-(7-溴-5-氨磺酰基苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例11所得的7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-5-磺酰胺200mg得到标题化合物 170mg。

(b)3-(5-氨磺酰基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用9当量的2-噻唑基溴化锌的0.5M四氢呋喃溶液及0.6当量的 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)·二氯甲烷络合物以外，使用与实施例1(b)相同的方法，自实施例58(a)所得的3-(7-溴-5-氨磺酰基苯并[d]噁唑 -2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯100mg得到标题化合物 32mg。

(c)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-磺酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例58(b)所得的3-(5-氨磺酰基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯32mg得到标题化合物12mg。

(实施例59)

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-磺酰胺

(a)3-(7-溴-5-氨磺酰基苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例11所得的7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-5-磺酰胺202mg得到标题化合物 56mg。

(b)3-(5-氨磺酰基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用6当量的2-噻唑基溴化锌的0.5M四氢呋喃溶液及0.4当量的 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)·二氯甲烷络合物以外，使用与实施例1(b)相同的方法，自实施例59(a)所得的3-(7-溴-5-氨磺酰基苯并[d]噁唑 -2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯56mg得到标题化合物 30mg。

(c)2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-磺酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例59(b)所得的3-(5-氨磺酰基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯30mg得到标题化合物10mg。

(实施例60)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

由参考例12所得的7-溴-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-硫醇50mg与3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，使用与实施例1(a)相同的方法，得到标题化合物70mg。

(b)3-(5-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例60(a)所得的3-(7-溴-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯70mg以粗产物的形式得到125mg标题化合物。

(c)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例60(b)所得的3-(5-甲氧基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯120mg得到标题化合物30mg。

(实施例61)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例12所得的7-溴-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-硫醇175mg得到标题化合物 230mg。

(b)3-(5-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例61(a)所得的3-(7-溴-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯225mg以粗产物的形式得到245mg标题化合物。

(c)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例61(b)所得的3-(5-甲氧基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯245mg得到标题化合物140mg。

(实施例62)

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例12所得的7-溴-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-硫醇100mg得到标题化合物 150mg。

(b)3-(5-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例62(a)所得的3-(7-溴-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环 [3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯150mg以粗产物的形式得到173mg标题化合物。

(c)2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例62(b)所得的3-(5-甲氧基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯450mg得到标题化合物240mg。

(实施例63)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-醇

将实施例60(b)所得的3-(5-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯130mg溶解于二氯甲烷 (10mL)，于-78℃添加1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液(2.1mL,7.5当量)，于室温搅拌18小时。以TLC确认到产物后，添加蒸馏水停止反应。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，得到标题化合物 65mg。

(实施例64)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-醇

使用与实施例63相同的方法，自实施例61(b)所得的3-(5-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯 140mg得到标题化合物65mg。

(实施例65)

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-醇

使用与实施例63相同的方法，自实施例62(b)所得的3-(5-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯 340mg得到标题化合物40mg。

(实施例66)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

由参考例13所得的7-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噁唑-2-硫醇 131mg与3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，使用与实施例1(a) 相同的方法，得到标题化合物131mg。

(b)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例66(a)所得的3-(7-溴-5-(2,2,2- 三氟乙氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯 47mg得到标题化合物39mg。

(c)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例66(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯39mg得到标题化合物33mg。

(实施例67)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例13所得的7-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噁唑-2-硫醇164mg得到标题化合物168mg。

(b)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例67(a)所得的3-(7-溴-5-(2,2,2- 三氟乙氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯 89mg得到标题化合物29mg。

(c)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例67(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯29mg得到标题化合物21mg。

(实施例68)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-异丙氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d] 噁唑

(a)3-(5-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例60(b)所得的3-(5-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯332mg溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3.3mL)，添加叔丁醇钠(505mg,7当量)及2-(二甲基氨基)乙烷-1-硫醇盐酸盐(319mg,3当量)，于氩气氛下使用微波反应装置(Biotage公司制)，于160℃搅拌15分钟。于反应液中添加1M盐酸，以乙酸乙酯萃取后，将有机层以无水硫酸钠干燥。将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷～己烷：乙酸乙酯＝1:2)纯化，得到标题化合物134mg。

(b)3-(5-异丙氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将三苯基膦(18mg,1.5当量)、偶氮二甲酸二乙酯的2.2M甲苯溶液 (32mL,1.5当量)、2-丙醇(5.4μL,1.5当量)溶解于甲苯(0.5mL)，添加实施例 68(a)所得的3-(5-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯20mg，于氩气氛下于室温搅拌17小时。以制备型TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物17mg。

(c)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-异丙氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例68(b)所得的3-(5-异丙氧基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯17mg得到标题化合物12mg。

(实施例69)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用2-甲氧基乙醇(42μL,11.5当量)代替2-丙醇、三苯基膦 (144mg,11.5当量)、偶氮二甲酸二乙酯的2.2M甲苯溶液(244μL,11.5当量) 以外，使用与实施例68(b)相同的方法，自实施例68(a)所得的3-(5-羟基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯20mg以粗产物的形式得到90mg标题化合物。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例69(a)所得的粗产物的3-(5-(2- 甲氧基乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯90mg得到标题化合物6.4mg。

(实施例70)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例68(a)所得的3-(5-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8- 二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯20mg、3-(碘甲基)氧杂环丁烷 (20mg,2.1当量)及氢化钠(6.1mg,3当量)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)- 四氢呋喃(0.5mL)的混合溶剂，于90℃搅拌10小时。以TLC确认到产物后，添加饱和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以制备型TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物19mg。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例70(a)所得的3-(5-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯12mg得到标题化合物6.0mg。

(实施例71)

2-(((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)氧基)甲基)丙烷-1,3-二醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例70(a)所得的3-(5-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯12mg得到标题化合物4.0mg。

(实施例72)

5-(烯丙基氧基)-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-(烯丙基氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用溴环丙烷代替3-(碘甲基)氧杂环丁烷以外，使用与实施例70(a) 相同的方法，自实施例68(a)所得的3-(5-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯20mg得到标题化合物 7.4mg。

(b)5-(烯丙基氧基)-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例72(a)所得的3-(5-(烯丙基氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯6.9mg得到标题化合物5.4mg。

(实施例73)

2-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)氧基)乙腈

(a)3-(5-(氰基甲氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例68(a)所得的3-(5-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8- 二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯10mg溶解于N,N-二甲基甲酰胺 (230μL)，于室温添加碳酸钾(8mg,2.4当量)及溴乙腈(4μL,2.4当量)，搅拌一整晚。以TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)确认到产物后，添加水以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物5.4mg。

(b)2-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)氧基)乙腈

将实施例73(a)所得的3-(5-(氰基甲氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯9mg溶解于氯仿(0.2mL)及三氟乙酸(63μL)，于室温搅拌3小时。在将反应液减压浓缩所得的残渣中添加二乙基醚，将析出的固体过滤取出，得到标题化合物的三氟乙酸盐 3mg。

(实施例74)

2-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)氧基)乙酸

(a)3-(5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用2-溴乙酸叔丁基酯代替溴乙腈以外，使用与实施例73(a)相同的方法，自实施例68(a)所得的3-(5-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯10mg得到标题化合物 9mg。

(b)2-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)氧基)乙酸

使用与实施例73(b)相同的方法，自实施例74(a)所得的3-(5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1] 辛烷-8-甲酸叔丁基酯9mg得到标题化合物的三氟乙酸盐7mg。

(实施例75)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-4-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

由参考例14所得的7-溴-4-甲氧基苯并[d]噁唑-2-硫醇200mg与3,8- 二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，使用与实施例1(a)相同的方法，得到标题化合物300mg。

(b)3-(4-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷，并使用四(三苯基膦)钯(0)代替双(三苯基膦)二氯化钯(II)以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例75(a)所得的3-(7-溴-4-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯250mg得到标题化合物300mg。

(c)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例75(b)所得的3-(4-甲氧基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯300mg得到标题化合物150mg。

(实施例76)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-4-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例14所得的7-溴-4-甲氧基苯并[d]噁唑-2-硫醇200mg得到标题化合物 289mg。

(b)3-(4-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷，并使用四(三苯基膦)钯(0)代替双(三苯基膦)二氯化钯(II)以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例76(a)所得的3-(7-溴-4-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯280mg得到标题化合物300mg。

(c)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例76(b)所得的3-(4-甲氧基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯300mg得到标题化合物178mg。

(实施例77)

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-4-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-溴-4-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例14所得的7-溴-4-甲氧基苯并[d]噁唑-2-硫醇200mg得到标题化合物 320mg。

(b)3-(4-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷，并使用四(三苯基膦)钯(0)代替双(三苯基膦)二氯化钯(II)以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例77(a)所得的3-(7-溴-4-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯279mg得到标题化合物180mg。

(c)2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-4-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例77(b)所得的3-(4-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯180mg得到标题化合物40mg。

(实施例78)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-醇

将实施例75(b)所得的3-(4-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯100mg溶解于二氯甲烷 (10mL)，于-78℃添加1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液(2.9mL,10当量)，于室温下搅拌16小时。以TLC确认到产物后，添加蒸馏水停止反应。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，得到标题化合物 40mg。

(实施例79)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-醇

使用与实施例78相同的方法，自实施例76(b)所得的3-(4-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯 189mg得到标题化合物24mg。

(实施例80)

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-醇

使用与实施例78相同的方法，自实施例77(b)所得的3-(4-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯 200mg得到标题化合物25mg。

(实施例81)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-环丁氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d] 噁唑

(a)3-(4-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例75(b)所得的3-(4-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯400mg溶解于N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)，添加叔丁醇钠(608mg,7当量)及2-(二甲基氨基)乙烷-1-硫醇盐酸盐(384mg,3当量)，于氩气氛下使用微波反应装置(Biotage公司制)，于160℃搅拌15分钟。于反应液中添加1M盐酸，以乙酸乙酯萃取后，将有机层以无水硫酸钠干燥。将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷～己烷：乙酸乙酯＝1:2)纯化，得到标题化合物280mg。

(b)3-(4-环丁氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用三苯基膦(74mg,6.0当量)、偶氮二甲酸二乙酯(44μL,6当量)、环丁醇(22μL,6当量)及甲苯(0.5mL)-四氢呋喃(1.0mL)以外，使用与实施例 68(b)相同的方法，自实施例81(a)所得的3-(4-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯20mg得到标题化合物 11mg。

(c)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-环丁氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例81(b)所得的3-(4-环丁氧基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯11mg得到标题化合物8.9mg。

(实施例82)

2-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)乙腈

(a)3-(4-(氰基甲氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用溴乙腈代替3-(碘甲基)氧杂环丁烷以外，使用与实施例70(a) 相同的方法，自实施例81(a)所得的3-(4-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯20mg得到标题化合物 22mg。

(b)2-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)乙腈

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例82(a)所得的3-(4-(氰基甲氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯22mg得到标题化合物17mg。

(实施例83)

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-3-甲氧基丙烷-2-醇

(a)3-(4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用氧杂环丁烷-3-基三氟甲磺酸酯代替3-(碘甲基)氧杂环丁烷，并于室温进行反应以外，使用与实施例70(a)相同的方法，自实施例81(a) 所得的3-(4-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯20mg得到标题化合物17mg。

(b)3-(4-(2-羟基-3-甲氧基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例83(a)所得的3-(4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并 [d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯17mg溶解于甲醇 (0.5mL)，添加4.1M甲醇钠的甲醇溶液(17μL 2当量)，于氩气氛下加热回流30分钟。于反应液中添加碳酸氢钠水溶液，以乙酸乙酯萃取后，将有机层以无水硫酸钠干燥。将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以制备型TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:2)纯化，得到标题化合物13mg。

(c)1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-3-甲氧基丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例83(b)所得的3-(4-(2-羟基-3- 甲氧基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯13mg得到标题化合物10mg。

(实施例84)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7-(噻唑 -2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用四氢呋喃-3-基三氟甲磺酸酯代替3-(碘甲基)氧杂环丁烷，并于室温下进行反应以外，使用与实施例70(a)相同的方法，自实施例81(a)所得的3-(4-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8- 甲酸叔丁基酯20mg得到标题化合物10mg。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例84(a)所得的3-(4-((四氢呋喃 -3-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8- 甲酸叔丁基酯10mg得到标题化合物5.5mg。

(实施例85)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4,7-二(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例81(a)所得的3-(4-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8- 二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯20mg溶解于二氯甲烷(0.47mL)，依序添加二异丙基乙基胺(12μL,1.5当量)、三氟甲磺酸酐，于氩气氛下于-30 ℃搅拌30分钟。之后升温至0℃，搅拌1小时。于反应液中添加饱和碳酸氢钠水，以氯仿萃取后，将有机层以无水硫酸钠干燥。将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以制备型TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1) 纯化，得到标题化合物24mg。

(b)3-(4,7-二(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯

将实施例85(a)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯23mg溶解于甲苯(0.14mL)，添加2-噻唑基溴化锌的0.5M四氢呋喃溶液(409μL,5当量)及 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)·二氯甲烷络合物(6.7mg,0.2当量)，于氩气氛下于100℃以微波反应装置(Biotage公司制)搅拌20分钟。于反应液中添加饱和碳酸氢钠水，进行硅藻土过滤。将滤液以乙酸乙酯萃取后，将有机层以无水硫酸镁干燥。将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以制备型TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物9.0mg。

(c)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4,7-二(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例85(b)所得的3-(4,7-二(噻唑-2- 基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯9.0mg得到标题化合物4.7mg。

(实施例86)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

(a)7-溴-2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯并[d] 噁唑-5-甲酸乙酯

由参考例15所得的7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯100mg与3,8- 二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，使用与实施例1(a)相同的方法，得到标题化合物145mg。

(b)2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例86(a)所得的7-溴-2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯240mg 以粗产物的形式得到350mg标题化合物。

(c)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例86(b)所得的2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯350mg得到标题化合物105mg。

(实施例87)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

(a)7-溴-2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)苯并[d] 噁唑-5-甲酸乙酯

除了使用3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例15所得的7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯100mg得到标题化合物140mg。

(b)2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例87(a)所得的7-溴-2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯140mg 得到标题化合物26mg。

(c)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例87(b)所得的2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯295mg得到标题化合物120mg。

(实施例88)

2-(3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -5-甲酸乙酯

(a)7-(7-溴-5-(乙氧基羰基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯代替3,8- 二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例15所得的7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯300mg得到标题化合物440mg。

(b)7-(5-(乙氧基羰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例88(a)所得的7-(7-溴-5-(乙氧基羰基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯400mg得到标题化合物300mg。

(c)2-(3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例88(b)所得的7-(5-(乙氧基羰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯300mg得到标题化合物200mg。

(实施例89)

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

(a)7-溴-2-(9-(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯并[d] 噁唑-5-甲酸乙酯

除了使用3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例15所得的7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯200mg得到标题化合物310mg。

(b)2-(9-(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例89(a)所得的7-溴-2-(9-(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯400mg 以粗产物的形式得到280mg标题化合物。

(c)2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例89(b)所得的2-(9-(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯360mg得到标题化合物130mg。

(实施例90)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

(a)2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(1H-吡唑 -1-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

使用与实施例15(a)相同的方法，自实施例86(a)所得的7-溴-2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯300mg 得到标题化合物140mg。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑 -5-甲酸乙酯

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例90(a)所得的2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯140mg得到标题化合物90mg。

(实施例91)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

(a)2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(1H-吡唑 -1-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

使用与实施例15(a)相同的方法，自实施例87(a)所得的7-溴-2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯300mg 得到标题化合物160mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑 -5-甲酸乙酯

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例91(a)所得的2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯160mg得到标题化合物110mg。

(实施例92)

2-(3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

(a)7-(5-(乙氧基羰基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9- 二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

使用与实施例15(a)相同的方法，自实施例88(a)所得的7-(7-溴-5-(乙氧基羰基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯210mg得到标题化合物170mg。

(b)2-(3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例92(a)所得的7-(5-(乙氧基羰基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷 -9-甲酸叔丁基酯220mg得到标题化合物144mg。

(实施例93)

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

(a)2-(9-(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(1H-吡唑 -1-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

使用与实施例15(a)相同的方法，自实施例89(a)所得的7-溴-2-(9-(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯300mg 得到标题化合物160mg。

(b)2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑 -5-甲酸乙酯

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例93(a)所得的2-(9-(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯160mg得到标题化合物100mg。

(实施例94)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N,N-二甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d] 噁唑-5-甲酰胺

(a)2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸

将实施例86(b)所得的2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯250mg溶解于四氢呋喃：甲醇：水＝3:6:1(2.0mL)，添加1M氢氧化钠水溶液(1mL,2当量)，于室温搅拌7 天。于反应液中添加1M盐酸(1mL)，以氯仿：甲醇＝10:1萃取后，将有机层以无水硫酸钠干燥。将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(氯仿～氯仿：甲醇＝10:1)纯化，得到标题化合物220mg。

(b)3-(5-(二甲基氨基甲酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例94(a)所得的2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸13mg溶解于N,N-二甲基甲酰胺 (0.5mL)，添加4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物·n水合物(含量82.2％，16mg，2当量)、二甲基胺的2M甲醇溶液(28μL，2当量)，于室温搅拌19小时。将反应液减压浓缩所得的残渣以制备型TLC(展开溶剂，氯仿：甲醇＝10:1)纯化，得到标题化合物10mg。

(c)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N,N-二甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例94(b)所得的3-(5-(二甲基氨基甲酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯10mg得到标题化合物7.4mg。

(实施例95)

(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5- 基)(吗啉代基)甲酮

(a)3-(5-(吗啉-4-羰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用吗啉(9μL,2当量)代替二甲基胺的2M甲醇溶液以外，使用与

实施例94(b)相同的方法，自实施例94(a)所得的2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8- 二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸24mg得到标题化合物28mg。

(b)(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)(吗啉代基)甲酮

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例95(a)所得的3-(5-(吗啉-4-羰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯28mg得到标题化合物20mg。

(实施例96)

(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5- 基)(哌啶-1-基)甲酮

(a)3-(5-(哌啶-1-羰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用哌啶(10μL,2当量)代替二甲基胺的2M甲醇溶液以外，使用与实施例94(b)相同的方法，自实施例94(a)所得的2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8- 二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸24mg得到标题化合物27mg。

(b)(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)(哌啶-1-基)甲酮

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例96(a)所得的3-(5-(哌啶-1-羰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯28mg得到标题化合物18mg。

(实施例97)

(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5- 基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮

(a)3-(5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用氮杂环丁烷·盐酸盐(10μL,2当量)与二异丙基乙基胺(19μL,2 当量)代替二甲基胺的2M甲醇溶液以外，使用与实施例94(b)相同的方法，自实施例94(a)所得的2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3- 基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸25mg得到标题化合物9.8mg。

(b)(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例97(a)所得的3-(5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯9.8mg得到标题化合物7.0mg。

(实施例98)

N-苄基-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -5-甲酰胺

(a)3-(5-(苄基氨基甲酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用苄基胺(12μL,2当量)代替二甲基胺的2M甲醇溶液以外，使用与实施例94(b)相同的方法，自实施例94(a)所得的2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸 25mg以粗产物的形式得到39mg标题化合物。

(b)N-苄基-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例98(a)所得的3-(5-(苄基氨基甲酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯39mg得到标题化合物24mg。

(实施例99)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酰胺

(a)3-(5-氨基甲酰基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用28％氨水(0.1mL,30当量)代替二甲基胺的2M甲醇溶液以外，使用与实施例94(b)相同的方法，自实施例94(a)所得的2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸 25mg以粗产物的形式得到28mg标题化合物。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例99(a)所得的3-(5-氨基甲酰基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯28mg得到标题化合物15mg。

(实施例100)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -5-甲酰胺

(a)3-(5-(甲基氨基甲酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用甲基胺的2M四氢呋喃溶液(55μL,2当量)代替2M二甲基胺的甲醇溶液以外，使用与实施例94(b)相同的方法，自实施例94(a)所得的 2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d] 噁唑-5-甲酸25mg以粗产物的形式得到29mg标题化合物。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例100(a)所得的3-(5-(甲基氨基甲酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯29mg得到标题化合物19mg。

(实施例101)

N-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-N-甲基乙酰胺

(a)3-(5-(N-甲基乙酰胺)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用碘甲烷代替3-(碘甲基)氧杂环丁烷，且作为溶剂仅使用N,N- 二甲基甲酰胺以外，使用与实施例70(a)相同的方法，自实施例50(b)所得的3-(5-乙酰胺-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯30mg得到标题化合物22mg。

(b)N-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-N-甲基乙酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例101(a)所得的3-(5-(N-甲基乙酰胺)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯22mg得到标题化合物13mg。

(实施例102)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-甲酰基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例86(b)所得的2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯498mg溶解于甲苯(10mL)，于 -78℃添加氢化二异丁基铝的1.0M甲苯溶液(5.2mL,5当量)，搅拌30分钟。以TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)确认到产物后，添加饱和氯化铵水溶液进行硅藻土过滤。以乙酸乙酯萃取，将有机层以蒸馏水清洗，以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，得到粗产物。

将所得的粗产物及戴斯-马丁过碘烷(864mg,2当量)溶解于氯仿 (10mL)，于0℃搅拌90分钟。以TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1) 确认到产物后，添加饱和碳酸氢钠水及饱和硫代硫酸钠水溶液，以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷～己烷：乙酸乙酯＝6:4)纯化，得到标题化合物372mg。

(b)3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例102(a)所得的3-(5-甲酰基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯150mg溶解于四氢呋喃 (3.4mL)，于-78℃添加甲基溴化镁的0.92M四氢呋喃溶液(0.8mL,2当量)，于0℃搅拌2小时。以TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)确认到产物后，添加饱和氯化铵水溶液、以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷～己烷：乙酸乙酯＝3:7)纯化，得到标题化合物146mg。

(c)3-(5-乙酰基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例102(b)所得的3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯146mg及戴斯-马丁过碘烷 (274mg,2当量)溶解于氯仿(3.2mL)，于0℃搅拌1小时后，升温至室温进一步搅拌1小时。以TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)确认到产物后，添加饱和碳酸氢钠水及饱和硫代硫酸钠水溶液，以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷～己烷：乙酸乙酯＝5:5)纯化，得到标题化合物109mg。

(d)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例102(c)所得的3-(5-乙酰基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯70mg、三氟甲基三甲基硅烷(138μL,6当量)及碳酸铯(2.6mg,0.1当量)溶解于四氢呋喃(3.2mL)，于0 ℃搅拌2小时。以TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)确认到产物后，添加饱和碳酸氢钠水，以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，得到粗产物。将所得的粗产物溶解于四氢呋喃(1.5mL)，添加1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(308μL,2当量)，于0 ℃搅拌1小时。以TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)确认到产物后，添加饱和氯化铵水溶液、以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷～己烷：乙酸乙酯＝6:4)纯化，得到标题化合物76mg。

(e)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例102(d)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯41mg、碘甲烷(20μL,4当量)及氢化钠(15.9mg,4.4当量)溶解于四氢呋喃(780μL)，于室温搅拌10小时。以TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)确认到产物后，添加饱和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以制备型TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物29mg。

(f)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例102(e)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯29mg得到标题化合物18mg。

(实施例103)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例87(a)所得的7-溴-2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1] 庚烷-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯91mg及N,O-二甲基羟胺盐酸盐(59mg,3 当量)溶解于四氢呋喃(965μL)，于0℃添加异丙基氯化镁的2.0M四氢呋喃溶液(580μL,6当量)，搅拌30分钟。以TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)确认到产物后，添加饱和氯化铵水溶液以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷～己烷：乙酸乙酯＝1:9)纯化，得到标题化合物82mg。

(b)3-(5-乙酰基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例103(a)所得的3-(5-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-7-(噻唑-2-基) 苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯67mg溶解于四氢呋喃(0.7mL)，于0℃添加甲基溴化镁的0.92M四氢呋喃溶液(1.5mL,10 当量)，于室温搅拌30分钟。以TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:4)确认到产物后，添加饱和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，以粗产物的形式得到61mg 标题化合物。

(c)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了不以硅胶柱色谱进行纯化以外，使用与实施例102(d)相同的方法，自实施例103(b)所得的粗产物的3-(5-乙酰基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯61mg以粗产物的形式得到 70mg标题化合物。

(d)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了不以硅胶柱色谱进行纯化以外，使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例103(c)所得的粗产物的3-(7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷 -2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯35mg 以粗产物的形式得到17mg标题化合物。

(e)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例103(d)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯17mg得到标题化合物11mg。

(实施例104)

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇

(a)3-(5-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例102(a)所得的3-(5-甲酰基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯44mg、二氟甲基三甲基硅烷(54μL,4当量)及氟化铯(63mg,4当量)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)，于室温搅拌20小时。添加饱和碳酸氢钠水，以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(氨基二氧化硅(aminosilica)，己烷～己烷：乙酸乙酯＝1:4)纯化，得到标题化合物21mg。

(b)1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例104(a)所得的3-(5-(2,2-二氟 -1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8- 甲酸叔丁基酯6.6mg得到标题化合物4.8mg。

(实施例105)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(2,2-二氟-1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-(2,2-二氟-1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例104(a)所得的3-(5-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯10mg得到标题化合物9.0mg。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(2,2-二氟-1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例105(a)所得的3-(5-(2,2-二氟 -1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯9.0mg得到标题化合物6.9mg。

(实施例106)

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例102(b)所得的3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯41mg得到标题化合物17mg。

(实施例107)

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-醇

(a)3-(5-(羟基甲基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例87(b)所得的2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷 -3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯150mg溶解于二氯甲烷 (3.8mL)，于-78℃添加氢化二异丁基铝的1.0M甲苯溶液(1.5mL,4当量)，搅拌1小时。添加饱和氯化铵水溶液停止反应，以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，以粗产物的形式得到标题化合物。

(b)3-(5-甲酰基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例107(a)所得的粗产物的3-(5-(羟基甲基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d] 噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯及戴斯-马丁过碘烷 (322mg,2当量)溶解于氯仿(3.8mL)，于室温搅拌1小时。以TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)确认到产物后，添加饱和碳酸氢钠水及饱和硫代硫酸钠水溶液，以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以制备型TLC(己烷：乙酸乙酯＝1:3)纯化，得到标题化合物108mg。

(c)3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(b)相同的方法，自实施例107(b)所得的3-(5-甲酰基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯108mg得到标题化合物55mg。

(d)1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例107(c)所得的3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯28mg得到标题化合物21mg。

(实施例108)

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-酮

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例102(c)所得的3-(5-乙酰基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯17.2mg得到标题化合物9.0mg。

(实施例109)

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-酮

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例103(b)所得的3-(5-乙酰基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯46mg得到标题化合物7.6mg。

(实施例110)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例102(b)所得的3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯25mg得到标题化合物15mg。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例110(a)所得的3-(5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯15mg得到标题化合物10mg。

(实施例111)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例107(c)所得的3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯28mg得到标题化合物25mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例111(a)所得的3-(5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯25mg得到标题化合物21mg。

(实施例112)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸乙酯

(a)7-溴-2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯并[d] 噁唑-4-甲酸乙酯

由参考例16所得的7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-4-甲酸乙酯150mg与3,8- 二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，使用与实施例1(a)相同的方法，得到标题化合物195mg。

(b)2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸乙酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例112(a)所得的7-溴-2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸乙酯195mg以粗产物的形式得到250mg标题化合物。

(c)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸乙酯

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例112(b)所得的2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸乙酯250mg得到标题化合物125mg。

(实施例113)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸乙酯

(a)7-溴-2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)苯并[d] 噁唑-4-甲酸乙酯

除了使用3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例16所得的7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-4-甲酸乙酯150mg得到标题化合物164mg。

(b)2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸乙酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例113(a)所得的7-溴-2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸乙酯160mg以粗产物的形式得到270mg标题化合物。

(c)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸乙酯

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例113(b)所得的2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸乙酯270mg得到标题化合物98mg。

(实施例114)

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸乙酯

(a)7-溴-2-(9-(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯并[d] 噁唑-4-甲酸乙酯

除了使用3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，由参考例16所得的7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-4-甲酸乙酯150mg得到标题化合物186mg。

(b)2-(9-(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸乙酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例114(a)所得的7-溴-2-(9-(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸乙酯180mg以粗产物的形式得到300mg标题化合物。

(c)2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸乙酯

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例114(b)所得的2-(9-(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸乙酯300mg得到标题化合物100mg。

(实施例115)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N,N-二甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d] 噁唑-4-甲酰胺

(a)2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸

使用与实施例94(a)相同的方法，自实施例112(b)所得的2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸乙酯48mg得到标题化合物45mg。

(b)3-(4-(二甲基氨基甲酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例94(b)相同的方法，自实施例115(a)所得的2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸13mg得到标题化合物13mg。

(c)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N,N-二甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例115(b)所得的3-(4-(二甲基氨基甲酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯13mg得到标题化合物10mg。

(实施例116)

(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4- 基)(吗啉代基)甲酮

(a)3-(4-(吗啉-4-羰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用吗啉(6.4μL,2当量)代替二甲基胺的2M甲醇溶液以外，使用与实施例94(b)相同的方法，自实施例115(a)所得的2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸 17mg得到标题化合物20mg。

(b)(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)(吗啉代基)甲酮

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例116(a)所得的3-(4-(吗啉-4- 羰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯20mg得到标题化合物16mg。

(实施例117)

(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4- 基)(哌啶-1-基)甲酮

(a)3-(4-(哌啶-1-羰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用哌啶(6.6μL,2当量)代替二甲基胺的2M甲醇溶液以外，使用与实施例94(b)相同的方法，自实施例115(a)所得的2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸15mg得到标题化合物18mg。

(b)(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例117(a)所得的3-(4-(哌啶-1- 羰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯18mg得到标题化合物14mg。

(实施例118)

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(光学活性体)

(a)3-(4-甲酰基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(a)相同的方法，自实施例112(b)所得的2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸乙酯169mg得到标题化合物130mg。

(b)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(外消旋体)

将实施例118(a)所得的3-(4-甲酰基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯38mg、三氟甲基三甲基硅烷(51μL,4当量)及1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(17.2μL,0.2当量)溶解于四氢呋喃(860μL)，于0℃搅拌2小时。以TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)确认到产物后，添加2M盐酸/甲醇，于室温搅拌30分钟。于反应液中添加饱和碳酸氢钠水，以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷～己烷：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物21mg。

(c)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(光学活性体)

将实施例118(b)所得的外消旋体的3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯157mg以Gilson公司制制备型HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm，柱直径：φ2cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝95:5～80:20，流速15mL/min，检测：UV254nm)纯化，将保留时间较短的波峰的组分浓缩，得到标题化合物72mg。96％ee。分析条件：HITACHI 公司制HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm，柱直径： φ0.46cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝90:10，流速1mL/min，检测：UV254nm，温度25℃)，保留时间：11.7分钟

(d)1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(光学活性体)

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例118(b)所得的光学活性体的 3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯72mg得到标题化合物49mg。95％ee。分析条件：HITACHI公司制HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK ID(粒径： 5μm，柱直径：φ0.46cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇：二乙基胺＝80:20:0.1，流速1mL/min，检测：UV254nm，温度25℃)，保留时间： 12.0分钟

(实施例119)

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(光学活性体，实施例118的对映异构体)

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(光学活性体，实施例118(c)的对映异构体)

将实施例118(b)所得的外消旋体的3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯 157mg以Gilson公司制制备型HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm，柱直径：φ2cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝95:5～80:20，流速15mL/min，检测：UV254nm)纯化，将保留时间较长的波峰的组分浓缩，得到标题化合物70mg。98％ee。分析条件：HITACHI 公司制HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm，柱直径： φ0.46cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝90:10，流速1mL/min，检测：UV254nm，温度25℃)，保留时间：15.5分钟

(b)1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(光学活性体，实施例118的对映异构体)

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例119(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯(光学活性体，实施例118(c)的对映异构体)70mg得到标题化合物50mg。98％ee。分析条件：HITACHI公司制HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm，柱直径：φ0.46cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇：二乙基胺＝80:20:0.1，流速1mL/min，检测：UV254nm，温度25℃)，保留时间：13.8分钟

(实施例120)

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(光学活性体)

(a)3-(4-甲酰基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(a)相同的方法，自实施例113(b)所得的2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸乙酯440mg得到标题化合物323mg。

(b)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯(外消旋体)

将实施例120(a)所得的3-(4-甲酰基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯100mg、三氟甲基三甲基硅烷(140μL,4当量)及氟化铯(3.6mg,0.1当量)溶解于四氢呋喃(2.3mL)，于0 ℃搅拌30分钟。以TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)确认到产物后，添加2M盐酸/甲醇于室温下搅拌2小时。于反应液中添加饱和碳酸氢钠水，以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷～己烷：乙酸乙酯＝7:3)纯化，得到标题化合物70mg。

(c)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯(光学活性体)

将实施例120(b)所得的外消旋体的3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯 145mg以Gilson公司制制备型HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm，柱直径：φ2cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝95:5～80:20，流速15mL/min，检测：UV254nm)纯化，将保留时间较短的波峰的组分浓缩，得到标题化合物63mg。98％ee。分析条件：HITACHI 公司制HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm，柱直径： φ0.46cm，柱长；25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝90:10，流速1mL/min，检测：UV254nm，温度25℃)，保留时间：23.1分钟

(d)1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(光学活性体)

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例120(c)所得的光学活性体的 3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯40mg得到标题化合物28mg。99％ee。分析条件：HITACHI公司制HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IC(粒径： 5μm，柱直径：φ0.46cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇：二乙基胺＝70:30:0.1，流速1mL/min，检测：UV254nm，温度25℃)，保留时间： 19.0分钟

(实施例121)

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(光学活性体，实施例120的对映异构体)

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯(光学活性体，实施例120(c)的对映异构体)

将实施例120(b)所得的外消旋体的3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯 145mg以Gilson公司制制备型HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm，柱直径：φ2cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝95:5～80:20，流速15mL/min，检测：UV254nm)纯化，将保留时间较长的波峰的组分浓缩，得到标题化合物64mg。98％ee。分析条件：HITACHI 公司制HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm，柱直径： φ0.46cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝90:10，流速1mL/min，检测：UV254nm，温度25℃)，保留时间：28.6分钟

(b)1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(光学活性体，实施例120的对映异构体)

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例121(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷 -6-甲酸叔丁基酯(光学活性体，实施例120(c)的对映异构体)40mg得到标题化合物27mg。97％ee。分析条件：HITACHI公司制HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IC(粒径：5μm，柱直径：φ0.46cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇：二乙基胺＝70:30:0.1，流速1mL/min，检测：UV254nm，温度25℃)，保留时间：23.8分钟

(实施例122)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑(光学活性体)

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯(光学活性体)

使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例120(c)所得的光学活性的 3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯19mg得到标题化合物16mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑(光学活性体)

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例122(a)所得的光学活性的 3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯16mg得到标题化合物12mg。99％ee。分析条件：HITACHI公司制HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK ID(粒径：5μm，柱直径：φ0.46cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇：二乙基胺＝70:30:0.1，流速1mL/min，检测：UV254nm，温度25℃)，保留时间：9.6分钟

(实施例123)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑(光学活性体，实施例122的对映异构体)

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯(光学活性体，实施例122(a)的对映异构体)

使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例121(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷 -6-甲酸叔丁基酯(光学活性体，实施例120(c)的对映异构体)19mg得到标题化合物17mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑(光学活性体，实施例122的对映异构体)

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例123(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯(光学活性体，实施例122(a)的对映异构体)17mg得到标题化合物13mg。98％ee。分析条件：HITACHI公司制HPLC(使用柱： DAICEL CHIRALPAK ID(粒径：5μm，柱直径：φ0.46cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇：二乙基胺＝70:30:0.1，流速1mL/min，检测：UV254nm，温度25℃)，保留时间：11.6分钟

(实施例124)

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)乙烷-1-醇

将实施例118(a)所得的3-(4-甲酰基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯41mg溶解于四氢呋喃 (924μL)，于-78℃添加甲基溴化镁的0.92M四氢呋喃溶液(0.2mL,2当量)，搅拌2小时。以TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)确认到产物后，添加饱和氯化铵水溶液、以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，得到粗产物。对所得的粗产物使用与实施例 1(c)相同的方法，得到标题化合物20mg。

(实施例125)

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇

(a)3-(4-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用四氢呋喃代替N,N-二甲基甲酰胺，并使用叔丁醇钾代替氟化铯以外，使用与实施例104(a)相同的方法，自实施例120(a)所得的3-(4-甲酰基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯10mg以粗产物的形式得到标题化合物。

(b)1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例125(a)所得的粗产物的 3-(4-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯得到标题化合物1.4mg。

(实施例126)

2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-1,1-二氟丙烷-2-醇

(a)3-(4-(2,2-二氟乙酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例125(a)所得的3-(4-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯48mg及戴斯-马丁过碘烷(127mg,3当量)溶解于二氯甲烷(1.0mL)，于0℃搅拌1小时。以 TLC确认到产物后，添加饱和碳酸氢钠水及饱和硫代硫酸钠水溶液，以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷～己烷：乙酸乙酯＝4:6)纯化，得到标题化合物32mg。

(b)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例126(a)所得的3-(4-(2,2-二氟乙酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯32mg溶解于四氢呋喃 (700μL)，于-78℃添加甲基溴化镁的0.98M四氢呋喃溶液(0.68mL,10当量)，于室温搅拌1小时。以TLC确认到产物后，添加饱和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以制备型TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物22mg。

(c)2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-1,1-二氟丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例126(b)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯25mg得到标题化合物22mg。

(实施例127)

1-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-醇

(a)3-(4-(1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-2,2-二氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例125(a)所得的3-(4-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并 [d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯9.6mg、四丁基氯化铵(0.6mg,0.1当量)、35％氢氧化钠水溶液(70μL)及溴乙酸叔丁基酯(4.4μL,1.5当量)溶解于二氯甲烷(70μL)，于室温搅拌15小时。以TLC确认到产物后，添加饱和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以制备型TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物11mg。

(b)3-(4-(2,2-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例127(a)所得的3-(4-(1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-2,2-二氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯10mg溶解于四氢呋喃(170μL)，于0℃添加甲基溴化镁的0.98M四氢呋喃溶液(173μL,10当量)，于室温下搅拌2小时。以TLC确认到产物后，添加饱和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以制备型TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:2)纯化，得到标题化合物8mg。

(c)1-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例127(b)所得的3-(4-(2,2-二氟 -1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯8mg得到标题化合物5mg。

(实施例128)

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇

(a)3-(4-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用0.2当量的氟化铯以外，使用与实施例104(a)相同的方法，自实施例118(a)所得的3-(4-甲酰基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯44mg得到标题化合物15mg。

(b)1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例128(a)所得的3-(4-(2,2-二氟 -1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8- 甲酸叔丁基酯7mg得到标题化合物3.4mg。

(实施例129)

2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-1,1-二氟丙烷-2-醇

(a)3-(4-(2,2-二氟乙酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例126(a)相同的方法，自实施例128(a)所得的3-(4-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯49mg得到标题化合物59mg。

(b)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例126(b)相同的方法，自实施例129(a)所得的3-(4-(2,2-二氟乙酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯58mg得到标题化合物44mg。

(c)2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-1,1-二氟丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例129(b)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯43mg得到标题化合物29mg。

(实施例130)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(2,2-二氟-1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-(2,2-二氟-1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例125(a)所得的3-(4-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯7.5mg以粗产物的形式得到标题化合物。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(2,2-二氟-1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例130(a)所得的粗产物的 3-(4-(2,2-二氟-1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯得到标题化合物2.9mg。

(实施例131)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(2,2-二氟-1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-(2,2-二氟-1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例128(a)所得的3-(4-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯7mg得到标题化合物5.2mg。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(2,2-二氟-1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例131(a)所得的3-(4-(2,2-二氟 -1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯得到标题化合物3.9mg。

(实施例132)

(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)甲醇

(a)3-(7-溴-4-(羟基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯

由参考例17所得的(7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-4-基)甲醇100mg与3,8- 二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，使用与实施例1(a)相同的方法，得到标题化合物100mg。

(b)3-(4-(羟基甲基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷，并使用四(三苯基膦)钯(0)代替双(三苯基膦)二氯化钯(II)以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例132(a) 所得的3-(7-溴-4-(羟基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯120mg以粗产物的形式得到60mg标题化合物。

(c)(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)甲醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例132(b)所得的3-(4-(羟基甲基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯78mg得到标题化合物30mg。

(实施例133)

(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)甲醇

(a)3-(7-溴-4-(羟基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷 -6-甲酸叔丁基酯

除了使用3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例17所得的(7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-4-基)甲醇50mg得到标题化合物 50mg。

(b)3-(4-(羟基甲基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用四(三苯基膦)钯(0)代替双(三苯基膦)二氯化钯(II)以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例133(a)所得的3-(7-溴-4-(羟基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯90mg得到标题化合物60mg。

(c)(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)甲醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例133(b)所得的3-(4-(羟基甲基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯60mg得到标题化合物20mg。

(实施例134)

(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)甲醇

(a)3-(7-溴-4-(羟基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷 -9-甲酸叔丁基酯

除了使用3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例17所得的(7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-4-基)甲醇80mg得到标题化合物 80mg。

(b)3-(4-(羟基甲基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷，并使用四(三苯基膦)钯(0)代替双(三苯基膦)二氯化钯(II)以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例134(a) 所得的3-(7-溴-4-(羟基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷 -9-甲酸叔丁基酯110mg得到标题化合物100mg。

(c)(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)甲醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例134(b)所得的3-(4-(羟基甲基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯100mg得到标题化合物45mg。

(实施例135)

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇

(a)3-(7-溴-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例18所得的1-(7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇 400mg得到标题化合物504mg。

(b)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例1(b)相同的方法，自实施例135(a)所得的3-(7-溴-5-(2,2,2- 三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯300mg得到标题化合物144mg。

(c)1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例135(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷 -6-甲酸叔丁基酯190mg得到标题化合物50mg。

(实施例136)

1-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇

(a)3-(7-溴-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例18所得的1-(7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇 400mg得到标题化合物608mg。

(b)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

使用与实施例1(b)相同的方法，自实施例136(a)所得的3-(7-溴-5-(2,2,2- 三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯300mg得到标题化合物244mg。

(c)1-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例136(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷 -9-甲酸叔丁基酯130mg得到标题化合物60mg。

(实施例137)

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(外消旋体)

(a)3-(7-溴-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

由参考例18所得的1-(7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1- 醇300mg与3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，使用与实施例1(a) 相同的方法，得到标题化合物359mg。

(b)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(外消旋体)

使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例137(a)所得的3-(7-溴-5-(2,2,2- 三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯358mg得到标题化合物329mg。

(c)1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(外消旋体)

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例137(b)所得的外消旋体的 3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯329mg得到标题化合物220mg。

(实施例138)

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(光学活性体)

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(光学活性体)

将实施例137(b)所得的外消旋体的3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯 30mg以Gilson公司制制备型HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IC(粒径：5μm，柱直径：φ2cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝90:10～80:20，流速15mL/min，检测：UV254nm)纯化，将保留时间较短的波峰的组分浓缩，得到标题化合物14mg。98％ee。分析条件：HITACHI 公司制HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IC(粒径：5μm，柱直径： φ0.46cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝90:10，流速1mL/min，检测：UV254nm，温度25℃)，保留时间：18.5分钟

(b)1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(光学活性体)

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例138(a)所得的光学活性的 3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯14mg得到标题化合物8.1mg。

(实施例139)

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(光学活性体，实施例138的对映异构体)

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(光学活性体，实施例138(a)的对映异构体)

将实施例137(b)所得的外消旋体的3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯 30mg以Gilson公司制制备型HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IC(粒径：5μm，柱直径：φ2cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝90:10～80:20，流速15mL/min，检测：UV254nm)纯化，将保留时间较长的波峰的组分浓缩，得到标题化合物13mg。99.7％ee。分析条件：HITACHI 公司制HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IC(粒径：5μm，柱直径： φ0.46cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝90:10，流速1mL/min，检测：UV254nm，温度25℃)，保留时间：20.0分钟

(b)1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(光学活性体，实施例138的对映异构体)

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例139(a)所得的光学活性的 3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯13mg得到标题化合物7.8mg。

(实施例140)

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇

(a)3-(7-(1H-吡唑-1-基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例5(a)相同的方法，自实施例137(a)所得的3-(7-溴-5-(2,2,2- 三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯100mg得到标题化合物18mg。

(b)1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例140(a)所得的3-(7-(1H-吡唑 -1-基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1] 辛烷-8-甲酸叔丁基酯18mg得到标题化合物12mg。

(实施例141)

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙基乙酸酯

(a)3-(5-(1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-7-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例137(a)所得的3-(7-溴-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯165mg溶解于二氯甲烷 (20mL)，于0℃添加4-二甲基氨基吡啶(8mg,0.2当量)、三乙基胺(0.1mL,3 当量)及乙酰氯(0.1mL,4当量)，于室温搅拌1小时。以TLC确认到产物后，于0℃添加饱和碳酸氢钠水，停止反应，以二氯甲烷萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，以粗产物的形式得到160mg 标题化合物。

(b)3-(5-(1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例141(a)所得的3-(5-(1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-7-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯160mg得到标题化合物80mg。

(c)1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙基乙酸酯

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例141(b)所得的3-(5-(1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1] 辛烷-8-甲酸叔丁基酯70mg得到标题化合物50mg。

(实施例142)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑(光学活性体)

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(外消旋体)

使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例137(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯81mg得到标题化合物46mg。

(b)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(光学活性体)

将实施例142(a)所得的外消旋体的3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯 194mg以Gilson公司制制备型HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm，柱直径：φ2cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝95:5～80:20，流速15mL/min，检测：UV254nm)纯化，将保留时间较短的波峰的组分浓缩，得到标题化合物79mg。98％ee。分析条件：HITACHI 公司制HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm，柱直径： φ0.46cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝90:10，流速1mL/min，检测：UV254nm、温度25℃)，保留时间：7.8分钟

(c)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑(光学活性体)

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例142(b)所得的光学活性体的 3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯79mg得到标题化合物64mg。98％ee。分析条件：HITACHI公司制HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK ID(粒径：5μm，柱直径：φ0.46cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇：二乙基胺＝70:30:0.1，流速1mL/min，检测：UV254nm，温度25℃)，保留时间：13分钟

(实施例143)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑(光学活性体，实施例142的对映异构体)

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(光学活性体，实施例142(b)的对映异构体)

将实施例142(a)所得的外消旋体的3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯 194mg以Gilson公司制制备型HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm，柱直径：φ2cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝95:5～80:20，流速15mL/min，检测：UV254nm)纯化，将保留时间较长的波峰的组分浓缩，得到标题化合物80mg。99.5％。分析条件：HITACHI 公司制HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm，柱直径： φ0.46cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝90:10，流速1mL/min，检测：UV254nm，温度25℃)，保留时间：8.9分钟

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑(光学活性体，实施例142的对映异构体)

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例143(a)所得的光学活性体的 3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯80mg得到标题化合物66mg。99.4％ee。分析条件：HITACHI公司制HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK ID(粒径：5μm，柱直径：φ0.46cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇：二乙基胺＝70:30:0.1，流速1mL/min，检测：UV254nm，温度25℃)，保留时间：16分钟

(实施例144)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了以制备型TLC进行纯化以外，使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例135(b)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d] 噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯50mg以粗产物的形式得到51mg标题化合物。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例144(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯51mg得到标题化合物38mg。

(实施例145)

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了以制备型TLC进行纯化以外，使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例136(b)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d] 噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯50mg以粗产物的形式得到51mg标题化合物。

(b)2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例145(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯51mg得到标题化合物30mg。

(实施例146)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟 -1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯代替碘甲烷以外，使用与实施例 102(e)相同的方法，自实施例137(b)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1- 羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯 41mg得到标题化合物23mg。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟 -1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例146(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(2,2,2-三氟-1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯23mg得到标题化合物11mg。

(实施例147)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用2-溴乙基甲基醚代替碘甲烷以外，使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例137(b)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基) 苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯36mg得到标题化合物16mg。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟 -1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例147(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯16mg得到标题化合物11mg。

(实施例148)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(1-乙氧基-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-(1-乙氧基-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用碘乙烷代替碘甲烷以外，使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例137(b)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d] 噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯20mg得到标题化合物19mg。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(1-乙氧基-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例148(a)所得的3-(5-(1-乙氧基 -2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯30mg得到标题化合物12mg。

(实施例149)

2-(1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙烷-1-醇

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-(2-羟基乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例137(b)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯60mg、(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(930μL,36当量)及氢化钠(57.0mg,19.8当量)溶解于四氢呋喃(1.2mL)，于室温搅拌10小时。以TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)确认到产物后，添加饱和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，以粗产物的形式得到116mg标题化合物。

(b)2-(1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例149(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(2,2,2-三氟-1-(2-羟基乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯的粗产物116mg得到标题化合物14mg。

(实施例150)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(1-乙氧基-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-(1-乙氧基-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用碘乙烷代替碘甲烷以外，使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例135(b)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d] 噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯40mg得到标题化合物35mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(1-乙氧基-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例150(a)所得的3-(5-(1-乙氧基 -2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯35mg得到标题化合物16mg。

(实施例151)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟 -1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯代替碘甲烷以外，使用与实施例 102(e)相同的方法，自实施例135(b)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1- 羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯 50mg得到标题化合物23mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟 -1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例151(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(2,2,2-三氟-1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯23mg得到标题化合物7.5mg。

(实施例152)

2-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙腈

(a)3-(5-(1-(氰基甲氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用溴乙腈代替碘甲烷以外，使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例135(b)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d] 噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯60mg得到标题化合物42mg。

(b)2-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙腈

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例152(a)所得的3-(5-(1-(氰基甲氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯21mg得到标题化合物9.3mg。

(实施例153)

2-(1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙腈

(a)3-(5-(1-(氰基甲氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用溴乙腈代替碘甲烷以外，使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例137(b)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d] 噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯61mg得到标题化合物46mg。

(b)2-(1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙腈

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例153(a)所得的3-(5-(1-(氰基甲氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯23mg得到标题化合物13mg。

(实施例154)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用2-溴乙基甲基醚代替碘甲烷以外，使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例135(b)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基) 苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯40mg得到标题化合物30mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟 -1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例154(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯30mg得到标题化合物18mg。

(实施例155)

1-(1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙氧基)丙烷-2-醇

除了使用溴乙腈代替碘甲烷以外，使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例137(b)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d] 噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯184mg得到标题化合物230mg。

(b)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-(2-氧代丙氧基)乙基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例155(a)所得的3-(5-(1-(氰基甲氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑 -2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯230mg 溶解于二乙基醚(2.1mL)，于0℃添加甲基溴化镁的0.92M四氢呋喃溶液 (2.9mL,6.5当量)，于0℃搅拌5小时。以TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)确认到产物后，添加1M盐酸，以乙酸乙酯萃取。将萃取的有机层以饱和碳酸氢钠水分液，将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物68mg。

(c)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-(2-羟基丙氧基)乙基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例155(b)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-(2-氧代丙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯27mg、硼氢化钠(3.6mg,2当量)溶解于乙醇(480μL)，于0℃搅拌2小时。以TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)确认到产物后，添加饱和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，以粗产物的形式得到标题化合物。

(d)1-(1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙氧基)丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例155(c)所得的粗产物的 3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-(2-羟基丙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯得到标题化合物15mg。

(实施例156)

1-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1,1-二醇

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

将实施例136(b)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯13mg及戴斯- 马丁过碘烷(42mg,4当量)溶解于氯仿(250μL)，于室温搅拌1小时。以 TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)确认到产物后，添加饱和碳酸氢钠水及饱和硫代硫酸钠水溶液，以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，得到粗产物13mg。

(b)1-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1,1-二醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例156(a)所得的粗产物的 3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯13mg得到标题化合物4.7mg。

(实施例157)

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1,1-二醇

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例156(a)相同的方法，自实施例137(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯100mg得到标题的粗产物110mg。

(b)1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1,1-二醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例157(a)所得的粗产物的3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯30mg得到标题化合物3.7mg。

(实施例158)

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1,1-二醇

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例156(a)相同的方法，自实施例135(b)所得的3-(7-(噻唑 -2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1] 庚烷-6-甲酸叔丁基酯84mg得到标题的粗产物89mg。

(b)1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1,1-二醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例158(a)所得的粗产物的 3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯30mg得到标题化合物16mg。

(实施例159)

2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例157(a)所得的粗产物的3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯 53mg溶解于四氢呋喃(3.4mL)，于0℃添加氯化镧(III)双氯化锂络合物的 0.6M四氢呋喃溶液(0.59mL,3当量)及甲基溴化镁的0.92M四氢呋喃溶液 (0.32mL,3当量)，于0℃搅拌3小时。以TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)确认到产物后，添加饱和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以制备型TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物38mg。

(b)2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例159(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1] 辛烷-8-甲酸叔丁基酯38mg得到标题化合物28mg。

(实施例160)

2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例159(a)相同的方法，自实施例158(a)所得的粗产物的 3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯59mg得到标题化合物54mg。

(b)2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例160(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1] 庚烷-6-甲酸叔丁基酯53mg得到标题化合物5mg。

(实施例161)

2-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

使用与实施例159(a)相同的方法，自实施例156(a)所得的粗产物的 3-(7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯72mg得到标题化合物56mg。

(b)2-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例161(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1] 壬烷-9-甲酸叔丁基酯26mg得到标题化合物19mg。

(实施例162)

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例161(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1] 壬烷-9-甲酸叔丁基酯30mg得到标题化合物19mg。

(b)2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例162(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环 [3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯19mg得到标题化合物16mg。

(实施例163)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

(a)7-溴-2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

由参考例19所得的7-溴-2-巯基-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯 150mg与3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，使用与实施例1(a) 相同的方法，得到标题化合物200mg。

(b)2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷，并使用四(三苯基膦)钯(0)代替双(三苯基膦)二氯化钯(II)以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例163(a) 所得的7-溴-2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯200mg以粗产物的形式得到250mg标题化合物。

(c)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例163(b)所得的2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d] 噁唑-5-甲酸乙酯250mg得到标题化合物150mg。

(实施例164)

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

(a)7-溴-2-(9-(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

除了使用3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例19所得的7-溴-2-巯基-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯150mg 得到标题化合物200mg。

(b)2-(9-(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例164(a)所得的7-溴-2-(9-(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯200mg以粗产物的形式得到 350mg标题化合物。

(c)2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例164(b)所得的2-(9-(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d] 噁唑-5-甲酸乙酯350mg得到标题化合物150mg。

(实施例165)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

(a)7-溴-2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

除了使用3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例19所得的7-溴-2-巯基-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯150mg 得到标题化合物200mg。

(b)2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷，并使用四(三苯基膦)钯(0)代替双(三苯基膦)二氯化钯(II)以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例165(a) 所得的7-溴-2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯200mg得到标题化合物250mg。

(c)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例165(b)所得的2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d] 噁唑-5-甲酸乙酯200mg得到标题化合物70mg。

(实施例166)

2-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇

(a)3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了使用4当量的氯化镧(III)双氯化锂络合物的0.6M四氢呋喃溶液及 8当量的甲基溴化镁的0.92M四氢呋喃溶液以外，使用与实施例159(a)相同的方法，自实施例164(b)所得的2-(9-(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯26mg 得到标题化合物6.1mg。

(b)2-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例166(a)所得的3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环 [3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯6.1mg得到标题化合物3.7mg。

(实施例167)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(甲氧基甲基)-7-(噻唑-2- 基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-(羟基甲基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例163(b)所得的2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯16mg溶解于甲苯(290μL)，于-78℃添加氢化二异丁基铝的1.0M甲苯溶液(123μL,4.2当量)，搅拌2小时。以TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)确认到产物后，添加饱和氯化铵水溶液进行硅藻土过滤。以乙酸乙酯萃取，将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以制备型 TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物13mg。

(b)3-(5-(甲氧基甲基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例167(a)所得的3-(5-(羟基甲基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1] 辛烷-8-甲酸叔丁基酯35mg得到标题化合物23mg。

(c)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(甲氧基甲基)-7-(噻唑-2- 基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例167(b)所得的3-(5-(甲氧基甲基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯23mg得到标题化合物18mg。

(实施例168)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(吗啉代基甲基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-(羟基甲基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例167(a)相同的方法，自实施例86(b)所得的2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯267mg得到标题化合物141mg。

(b)3-(5-(吗啉代基甲基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例168(a)所得的3-(5-(羟基甲基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯20mg溶解于二氯甲烷 (0.5mL)，依次添加二异丙基乙基胺(23.6μL,3当量)、甲磺酰氯(10.5μL,3当量)，于室温搅拌1小时。将反应液浓缩后，将所得的残渣溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，添加吗啉(19.7μL,5当量)，于室温搅拌16小时。于反应液中添加饱和碳酸氢钠水，以乙酸乙酯萃取后，将有机层以无水硫酸钠干燥。将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以制备型TLC(展开溶剂，氯仿：甲醇＝10:1)纯化，得到标题化合物23mg。

(c)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(吗啉代基甲基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例168(b)所得的3-(5-(吗啉代基甲基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯23mg得到标题化合物16mg。

(实施例169)

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-N,N-二甲基甲胺

(a)3-(5-((二甲基氨基)甲基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用二甲基胺的2M甲醇溶液(0.46mL,20当量)代替吗啉以外，使用与实施例168(b)相同的方法，自实施例168(a)所得的3-(5-(羟基甲基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯20mg得到标题化合物10mg。

(b)1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-N,N-二甲基甲胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例169(a)所得的3-(5-((二甲基氨基)甲基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8- 甲酸叔丁基酯10mg得到标题化合物7.5mg。

(实施例170)

(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇

将实施例163(c)所得的2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯30mg溶解于四氢呋喃(330μL)，于室温添加氢化锂铝(10mg,4当量)，搅拌10分钟。以TLC(展开溶剂，氯仿：甲醇：氨水＝3:1:0.1)确认到产物后，添加硫酸钠10水合物、己烷、硅藻土及硫酸镁，进行硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，将所得的残渣以制备型TLC(展开溶剂，氯仿：甲醇：氨水＝3:1:0.1)纯化，得到标题化合物19mg。

(实施例171)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-甲酰基-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(a)相同的方法，自实施例163(b)所得的2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并 [d]噁唑-5-甲酸乙酯200mg得到标题化合物172mg。

(b)3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(b)相同的方法，自实施例171(a)所得的3-(5-甲酰基 -7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯215mg得到标题化合物165mg。

(c)3-(5-乙酰基-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(c)相同的方法，自实施例171(b)所得的3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1] 辛烷-8-甲酸叔丁基酯102mg得到标题化合物89mg。

(d)3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例171(c)所得的3-(5-乙酰基-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d] 噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯89mg溶解于四氢呋喃(1.1mL)，于-78℃添加氯化镧(III)双氯化锂络合物的0.6M四氢呋喃溶液 (2.7mL,8当量)及甲基溴化镁的0.92M四氢呋喃溶液(1.5mL,8当量)，于-78 ℃搅拌30分钟。以TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)确认到产物后，添加饱和氯化铵水溶液、以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，以粗产物的形式得到91mg标题化合物。

(e)3-(5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用25当量的碘甲烷及20当量的氢化钠以外，使用与实施例 102(e)相同的方法，自实施例171(d)所得的粗产物的3-(5-(2-羟基丙烷-2- 基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯15mg得到标题化合物16mg。

(f)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑 -2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例171(e)所得的3-(5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯16mg得到标题化合物10mg。

(实施例172)

2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇

(a)3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例171(d)相同的方法，自实施例86(b)所得的2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯52mg得到标题化合物41mg。

(b)2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例172(a)所得的3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯11mg得到标题化合物8.9mg。

(实施例173)

2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇

(a)3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例171(d)相同的方法，自实施例87(b)所得的2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯50mg得到标题化合物43mg。

(b)2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例173(a)所得的3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯43mg得到标题化合物26mg。

(实施例174)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例173(a)所得的3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯29mg得到标题化合物29mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑 -2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例174(a)所得的3-(5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯29mg得到标题化合物16mg。

(实施例175)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例172(a)所得的3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯23mg得到标题化合物22mg。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑 -2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例175(a)所得的3-(5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯23mg得到标题化合物15mg。

(实施例176)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-甲酰基-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(a)相同的方法，自实施例165(b)所得的2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并 [d]噁唑-5-甲酸乙酯228mg得到标题化合物166mg。

(b)3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了不以硅胶柱色谱进行纯化以外，使用与实施例102(b)相同的方法，自实施例176(a)所得的3-(5-甲酰基-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯166mg以粗产物的形式得到167mg标题化合物。

(c)3-(5-乙酰基-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(c)相同的方法，自实施例176(b)所得的粗产物的 3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯112mg得到标题化合物100mg。

(d)3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了自-78℃升温至0℃搅拌30分钟以外，使用与实施例171(d)相同的方法，自实施例176(c)所得的3-(5-乙酰基-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并 [d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯74mg以粗产物的形式得到77mg标题化合物。

(e)3-(5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了不以制备型TLC进行纯化以外，使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例176(d)所得的粗产物的3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2- 基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯29mg得到标题化合物29mg。

(f)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑 -2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例176(e)所得的粗产物的 3-(5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯29mg得到标题化合物 14mg。

(实施例177)

2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例171(d)所得的3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯16mg得到标题化合物9.2mg。

(实施例178)

2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例176(d)所得的3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯50mg得到标题化合物25mg。

(实施例179)

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-酮

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例171(c)所得的3-(5-乙酰基 -7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯31mg得到标题化合物18mg。

(实施例180)

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-酮

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例176(c)所得的3-(5-乙酰基-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷 -6-甲酸叔丁基酯25mg得到标题化合物17mg。

(实施例181)

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例171(b)所得的3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯12mg得到标题化合物7.0mg。

(实施例182)

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例176(b)所得的粗产物的 3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯28mg得到标题化合物14mg。

(实施例183)

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇

(a)3-(5-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例171(a)所得的3-(5-甲酰基-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d] 噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯10mg、三苯基膦 (10.5mg,2当量)及(溴二氟甲基)三甲基硅烷(6.2μL,2当量)溶解于DMPU (100μL)，于室温搅拌18小时。添加1M氢氧化钾水溶液(0.4mL)，于室温搅拌1小时后，添加乙酸乙酯，将萃取的有机层以无水硫酸镁干燥。将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以制备型TLC(氨基二氧化硅，展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物6.4mg。

(b)1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例183(a)所得的3-(5-(2,2-二氟 -1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯6.4mg得到标题化合物2.9mg。

(实施例184)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2- 基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了不以制备型TLC进行纯化以外，使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例171(b)所得的3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并 [d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯15mg以粗产物的形式得到16mg标题化合物。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例184(a)所得的3-(5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1] 辛烷-8-甲酸叔丁基酯16mg得到标题化合物12mg。

(实施例185)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2- 基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了不以制备型TLC进行纯化以外，使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例176(b)所得的粗产物的3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯21mg以粗产物的形式得到22mg标题化合物。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例185(a)所得的3-(5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1] 庚烷-6-甲酸叔丁基酯22mg得到标题化合物14mg。

(实施例186)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

(a)7-溴-2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

由参考例20所得的7-溴-2-巯基-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯100mg与3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，使用与实施例1(a) 相同的方法，得到标题化合物129mg。

(b)2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷，并使用四(三苯基膦)钯(0)代替双(三苯基膦)二氯化钯(II)以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例186(a) 所得的7-溴-2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯378mg以粗产物的形式得到600mg标题化合物。

(c)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例186(b)所得的2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并 [d]噁唑-5-甲酸乙酯400mg得到标题化合物115mg。

(实施例187)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

(a)7-溴-2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

除了使用3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例20所得的7-溴-2-巯基-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯 120mg得到标题化合物110mg。

(b)2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷，并使用四(三苯基膦)钯(0)代替双(三苯基膦)二氯化钯(II)以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例187(a) 所得的7-溴-2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯110mg以粗产物的形式得到170mg标题化合物。

(c)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例187(b)所得的2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并 [d]噁唑-5-甲酸乙酯170mg得到标题化合物75mg。

(实施例188)

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

(a)7-溴-2-(9-(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

除了使用3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例20所得的7-溴-2-巯基-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯 120mg得到标题化合物170mg。

(b)2-(9-(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

除了使用甲苯代替1,4-二噁烷，并使用四(三苯基膦)钯(0)代替双(三苯基膦)二氯化钯(II)以外，使用与实施例2(b)相同的方法，自实施例188(a) 所得的7-溴-2-(9-(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯170mg以粗产物的形式得到180mg标题化合物。

(c)2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例188(b)所得的2-(9-(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并 [d]噁唑-5-甲酸乙酯180mg得到标题化合物110mg。

(实施例189)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸

将实施例186(c)所得的2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯54mg溶解于四氢呋喃(3.2mL)、乙醇(3.2mL)及蒸馏水(3.2mL)，添加氢氧化锂(9mg,2当量)，于80℃加热4 小时。以TLC确认到产物后，于将反应液减压浓缩所得的残渣中于0℃添加柠檬酸，将pH值调节至2。将所产生的固体过滤取出，进行减压干燥，得到标题化合物40mg。

(实施例190)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸

使用与实施例189相同的方法，自实施例187(c)所得的2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯39mg得到标题化合物25mg。

(实施例191)

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸

使用与实施例189相同的方法，自实施例188(c)所得的2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯60mg得到标题化合物40mg。

(实施例192)

(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮

(a)3-(5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用氮杂环丁烷盐酸盐(21mg,4当量)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪 -2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物·n水合物(含量82.2％,74.7mg,4当量)代替二甲基胺的2M甲醇溶液以外，使用与实施例94(b)相同的方法，自实施例189 所得的2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸30mg得到标题化合物26mg。

(b)(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例192(a)所得的3-(5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯26mg得到标题化合物21mg。

(实施例193)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酰胺

(a)3-(5-((2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酰基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用2-(甲基氨基)乙烷-1-醇(9.6μL,4当量)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5- 三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物·n水合物(含量82.2％,40mg,4当量)代替二甲基胺的2M甲醇溶液以外，使用与实施例94(b)相同的方法，自实施例 189所得的2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸16mg得到标题化合物16mg。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例193(a)所得的3-(5-((2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酰基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8- 二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯16mg得到标题化合物13mg。

(实施例194)

(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)(3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮

(a)3-(5-(3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(38mg,4当量)、4-(4,6- 二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物·n水合物(含量 82.2％,71mg,4当量)代替二甲基胺的2M甲醇溶液以外，使用与实施例94(b) 相同的方法，自实施例189所得的2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸29mg得到包含杂质的标题化合物39mg。

(b)(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)(3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例194(a)所得的3-(5-(3-羟基 -3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯39mg得到标题化合物 15mg。

(实施例195)

2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇

(a)3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例171(d)相同的方法，自实施例186(b)所得的2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯50mg以粗产物的形式得到49mg标题化合物。

(b)2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例195(a)所得的粗产物的 3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯49mg得到标题化合物 30mg。

(实施例196)

2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇

(a)3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了将粗产物以硅胶柱色谱进行纯化以外，使用与实施例171(d)相同的方法，自实施例187(b)所得的2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1] 庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯49mg得到标题化合物26mg。

(b)2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例196(a)所得的3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯26mg得到标题化合物11mg。

(实施例197)

2-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇

(a)3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

除了将粗产物以硅胶柱色谱进行纯化以外，使用与实施例171(d)相同的方法，自实施例188(b)所得的2-(9-(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1] 壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯86mg得到标题化合物59mg。

(b)2-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例197(a)所得的3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环 [3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯26mg得到标题化合物15mg。

(实施例198)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例195(a)所得的粗产物的 3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯30mg得到标题化合物 18mg。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑 -2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例198(a)所得的3-(5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯18mg得到标题化合物11mg。

(实施例199)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例196(a)所得的3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯71mg得到标题化合物38mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑 -2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例199(a)所得的3-(5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯38mg得到标题化合物20mg。

(实施例200)

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例197(a)所得的3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环 [3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯32mg得到标题化合物23mg。

(b)2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑 -2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例200(a)所得的3-(5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环 [3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯23mg得到标题化合物13mg。

(实施例201)

(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇

(a)3-(5-(羟基甲基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例186(b)所得的2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯21mg溶解于甲苯(370μL)，于-78℃添加氢化二异丁基铝的1.0M甲苯溶液(0.19mL,5 当量)，搅拌1小时。以TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)确认到产物后，添加饱和氯化铵水溶液进行硅藻土过滤。以乙酸乙酯萃取，将有机层以蒸馏水清洗，以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，以粗产物的形式得到20mg标题化合物。

(b)(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例201(a)所得的3-(5-(羟基甲基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1] 辛烷-8-甲酸叔丁基酯15mg得到标题化合物6.3mg。

(实施例202)

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-醇

(a)3-(5-甲酰基-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例201(a)所得的3-(5-(羟基甲基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基) 苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯20mg及戴斯 -马丁过碘烷(31mg,2当量)溶解于氯仿(370μL)，于0℃搅拌3小时。以 TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)确认到产物后，添加饱和碳酸氢钠水及饱和硫代硫酸钠水溶液，以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，以粗产物的形式得到19mg标题化合物。

(b)3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了不以硅胶柱色谱进行纯化以外，使用与实施例102(b)相同的方法，自实施例202(a)所得的粗产物的3-(5-甲酰基-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基) 苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯19mg以粗产物的形式得到20mg标题化合物。

(c)1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例202(b)所得的粗产物的 3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯20mg得到标题化合物12mg。

(实施例203)

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-醇

(a)3-(5-甲酰基-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(a)相同的方法，自实施例187(b)所得的2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯111mg得到标题化合物56mg。

(b)3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(b)相同的方法，自实施例203(a)所得的3-(5-甲酰基 -7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯54mg得到标题化合物35mg。

(c)1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例203(b)所得的3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1] 庚烷-6-甲酸叔丁基酯26mg得到标题化合物18mg。

(实施例204)

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-1-醇

(a)3-(5-(1-羟基丙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用乙基溴化镁的0.96M四氢呋喃溶液(397μL,10当量)代替甲基溴化镁的0.92M四氢呋喃溶液以外，使用与实施例102(b)相同的方法，自实施例202(a)所得的3-(5-甲酰基-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯20mg得到标题化合物 10mg。

(b)1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例204(a)所得的3-(5-(1-羟基丙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1] 辛烷-8-甲酸叔丁基酯10mg得到标题化合物8.4mg。

(实施例205)

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2-甲基丙烷-1-醇

(a)3-(5-(1-羟基-2-甲基丙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用异丙基溴化镁的0.74M四氢呋喃溶液(0.31mL,5.9当量)代替甲基溴化镁的0.92M四氢呋喃溶液以外，使用与实施例102(b)相同的方法，自实施例202(a)所得的3-(5-甲酰基-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯20mg得到标题化合物 3.6mg。

(b)1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2-甲基丙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例205(a)所得的3-(5-(1-羟基-2- 甲基丙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯3.6mg得到标题化合物2.0mg。

(实施例206)

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇

(a)3-(5-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例183(a)相同的方法，自实施例202(a)所得的3-(5-甲酰基 -7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯15mg得到标题化合物15mg。

(b)1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例206(a)所得的3-(5-(2,2-二氟 -1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯15mg得到标题化合物6.9mg。

(实施例207)

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇

(a)3-(5-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例183(a)相同的方法，自实施例203(a)所得的3-(5-甲酰基 -7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯40mg得到标题化合物40mg。

(b)1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例207(a)所得的3-(5-(2,2-二氟 -1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯40mg得到标题化合物24mg。

(实施例208)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(2,2-二氟-1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-(2,2-二氟-1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例207(a)所得的3-(5-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯27mg得到标题化合物20mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(2,2-二氟-1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例208(a)所得的3-(5-(2,2-二氟 -1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯19mg得到标题化合物15mg。

(实施例209)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(2,2-二氟-1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-(2,2-二氟-1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例206(a)所得的3-(5-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯29mg得到标题化合物25mg。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(2,2-二氟-1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例209(a)所得的3-(5-(2,2-二氟 -1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯24mg得到标题化合物18mg。

(实施例210)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2- 基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例202(b)所得的3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯57mg得到标题化合物45mg。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例210(a)所得的3-(5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯45mg得到标题化合物36mg。

(实施例211)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2- 基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了不以制备型TLC进行纯化以外，使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例203(b)所得的粗产物的3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯30mg 以粗产物的形式得到标题化合物31mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例211(a)所得的3-(5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯31mg得到标题化合物18mg。

(实施例212)

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-酮

(a)3-(5-乙酰基-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(c)相同的方法，自实施例203(b)所得的3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯108mg得到标题化合物100mg。

(b)1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-酮

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例212(a)所得的3-(5-乙酰基 -7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯19mg得到标题化合物10mg。

(实施例213)

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-酮

(a)3-(5-乙酰基-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(c)相同的方法，自实施例202(b)所得的3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯88mg得到标题化合物70mg。

(b)1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-酮

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例213(a)所得的3-(5-乙酰基 -7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯15mg得到标题化合物12mg。

(实施例214)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例212(a)所得的3-(5-乙酰基-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并 [d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯23mg、三氟甲基三甲基硅烷(40μL,6当量)及氟化铯(1.4mg,0.2当量)溶解于四氢呋喃 (440μL)，于0℃搅拌6小时。以TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)确认到产物后，添加2M盐酸/异丙醇，于室温搅拌30分钟。于反应液中添加1M氢氧化钠水溶液，以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以制备型TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物14mg。

(b)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例214(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6- 二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯14mg得到标题化合物7.2mg。

(c)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例214(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯7.2mg得到标题化合物 5.1mg。

(实施例215)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用4当量的三氟甲基三甲基硅烷以外，使用与实施例102(d)相同的方法，自实施例213(a)所得的3-(5-乙酰基-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯38mg得到标题化合物33mg。

(b)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例215(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8- 二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯15mg得到标题化合物15mg。

(c)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例215(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯15mg得到标题化合物 12mg。

(实施例216)

2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-((三甲基硅烷基)氧基)丙烷-2- 基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例212(a)所得的3-(5-乙酰基-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并 [d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯21mg、三氟甲基三甲基硅烷(35μL,6当量)及氟化铯(1.2mg,0.2当量)溶解于四氢呋喃 (400μL)，于0℃搅拌3小时。以TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)确认到产物后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以制备型 TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物22mg。

(b)2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例216(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(1,1,1-三氟-2-((三甲基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d] 噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯22mg得到标题化合物6.9mg。

(实施例217)

2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例215(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8- 二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯18mg得到标题化合物13mg。

(实施例218)

(E)-1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-酮O-甲基肟及(Z)-1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1] 辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-酮O-甲基肟

(a)(E)-3-(5-(1-(甲氧基亚氨基)乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯及 (Z)-3-(5-(1-(甲氧基亚氨基)乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例213(a)所得的3-(5-乙酰基-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并 [d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯17mg溶解于 N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)，于室温添加碳酸钾(26mg,6当量)及O-甲基羟基胺盐酸盐(8mg,3当量)，搅拌一整晚。进而添加O-甲基羟基胺盐酸盐 (4mg,1.5当量)与N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)，于60℃搅拌5小时。以TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)确认到产物后，将以滤网过滤的反应液以硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物8.2mg。

(b)(E)-1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-酮O-甲基肟及(Z)-1-(2-(3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-酮 O-甲基肟

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例218(a)所得的(E)-3-(5-(1-(甲氧基亚氨基)乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯及(Z)-3-(5-(1-(甲氧基亚氨基)乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1] 辛烷-8-甲酸叔丁基酯8.0mg得到标题化合物5.8mg。

(实施例219)

(E)-1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-酮O-甲基肟及(Z)-1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1] 庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-酮O-甲基肟

(a)(E)-3-(5-(1-(甲氧基亚氨基)乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯及 (Z)-3-(5-(1-(甲氧基亚氨基)乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例218(a)相同的方法，自实施例212(a)所得的3-(5-乙酰基 -7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯15mg得到标题化合物10mg。

(b)(E)-1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-酮O-甲基肟及(Z)-1-(2-(3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-酮 O-甲基肟

使用与实施例1(c)相同的方法，自219(a)所得的(E)-3-(5-(1-(甲氧基亚氨基)乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯及(Z)-3-(5-(1-(甲氧基亚氨基)乙基)-7-(噻唑 -2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯10mg得到标题化合物6.7mg。

(实施例220)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(1-乙氧基-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-(1-乙氧基-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用碘乙烷代替碘甲烷以外，使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例118(b)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d] 噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯26mg得到标题化合物17mg。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(1-乙氧基-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例220(a)所得的3-(4-(1-乙氧基 -2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯35mg得到标题化合物24mg。

(实施例221)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟 -1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯代替碘甲烷以外，使用与实施例 102(e)相同的方法，自实施例118(b)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1- 羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯 51mg得到标题化合物14mg。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟 -1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例221(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯14mg得到标题化合物10mg。

(实施例222)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例118(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯51mg得到标题化合物48mg。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例222(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯48mg得到标题化合物30mg。

(实施例223)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟 -1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用36当量的三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯及19.8当量的氢化钠代替碘甲烷以外，使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例120(b)所得的 3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯60mg得到标题化合物58mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟 -1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例223(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯58mg得到标题化合物35mg。

(实施例224)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(1-乙氧基-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-(1-乙氧基-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用36当量的碘乙烷及19.8当量的氢化钠代替碘甲烷以外，使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例120(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷 -6-甲酸叔丁基酯50mg得到标题化合物24mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(1-乙氧基-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例224(a)所得的3-(4-(1-乙氧基 -2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯24mg得到标题化合物12mg。

(实施例225)

2-(1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙烷-1-醇

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2-羟基乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例149(a)相同的方法，自实施例118(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯60mg以粗产物的形式得到105mg标题化合物。

(b)2-(1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例225(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2-羟基乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯的粗产物105mg得到标题化合物4.2mg。

(实施例226)

2-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙腈

(a)3-(4-(1-(氰基甲氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用溴乙腈代替碘甲烷以外，使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例120(b)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d] 噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯60mg得到标题化合物54mg。

(b)2-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙腈

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例226(a)所得的3-(4-(1-(氰基甲氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯26mg得到标题化合物15mg。

(实施例227)

2-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙烷-1-醇

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2-羟基乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例149(a)相同的方法，自实施例120(b)所得的3-(7-(噻唑 -2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1] 庚烷-6-甲酸叔丁基酯60mg以粗产物的形式得到19mg标题化合物。

(b)2-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例227(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2-羟基乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯的粗产物19mg得到标题化合物1.6mg。

(实施例228)

2-(1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙腈

(a)3-(4-(1-(氰基甲氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用溴乙腈代替碘甲烷以外，使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例118(b)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d] 噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯61mg得到标题化合物55mg。

(b)2-(1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙腈

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例228(a)所得的3-(4-(1-(氰基甲氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯27mg得到标题化合物12mg。

(实施例229)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用2-溴乙基甲基醚代替碘甲烷以外，使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例120(b)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基) 苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯50mg得到标题化合物30mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟 -1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例229(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯30mg得到标题化合物19mg。

(实施例230)

4-(1-((1H-四唑-5-基)甲氧基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-(1-((1H-四唑-5-基)甲氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例228(a)所得的3-(4-(1-(氰基甲氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑 -2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯30mg、叠氮化钠(11mg,3当量)、氯化铵(8.8mg,3当量)溶解于N,N-二甲基甲酰胺 (0.68mL)，以微波反应装置(Biotage公司制)于100℃搅拌4小时。以TLC(展开溶剂，氯仿：甲醇：氨水＝4:1:0.1)确认到产物后，添加蒸馏水以乙酸乙酯萃取。将萃取的有机层以饱和碳酸氢钠水分液，将有机层以无水硫酸镁干燥后将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(氯仿：甲醇：氨水＝4:1:0.1)纯化，得到标题化合物29mg。

(b)4-(1-((1H-四唑-5-基)甲氧基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例230(a)所得的3-(4-(1-((1H- 四唑-5-基)甲氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯29mg得到标题化合物16mg。

(实施例231)

4-(1-((1H-四唑-5-基)甲氧基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-(1-((1H-四唑-5-基)甲氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例230(a)相同的方法，自实施例226(a)所得的3-(4-(1-(氰基甲氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯61mg得到标题化合物55mg。

(b)4-(1-((1H-四唑-5-基)甲氧基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例231(a)所得的3-(4-(1-((1H- 四唑-5-基)甲氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯55mg得到标题化合物6.4mg。

(实施例232)

1-((1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)甲基)环丙烷-1-醇

(a)3-(4-(1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例120(b)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯250mg、四丁基氯化铵(13.9mg,0.1当量)、35％氢氧化钠水溶液(2.0mL)及溴乙酸叔丁基酯 (110μL,1.5当量)溶解于二氯甲烷(2.0mL)，于室温搅拌19小时。以TLC 确认到产物后，添加饱和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷～己烷：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物319mg。

(b)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-((1-羟基环丙基)甲氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例232(a)所得的3-(4-(1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯10mg溶解于四氢呋喃(160μL)，添加钛酸四异丙酯(9.7μL,2当量) 及乙基溴化镁的0.97M四氢呋喃溶液(102μL,6当量)，于室温搅拌48小时。于反应液中添加饱和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以制备型TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物1.6mg。

(c)1-((1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)甲基)环丙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例232(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(2,2,2-三氟-1-((1-羟基环丙基)甲氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯2.6mg得到标题化合物2.0mg。

(实施例233)

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1,1-二醇

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟乙酰基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(c)相同的方法，自实施例118(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯10mg得到标题化合物10mg。

(b)1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1,1-二醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例233(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(2,2,2-三氟乙酰基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯10mg得到标题化合物5.7mg。

(实施例234)

2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇

(a)3-(7-溴-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例21所得的1-(7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇 500mg得到标题化合物574mg。

(b)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例1(b)相同的方法，自实施例234(a)所得的3-(7-溴-4-(2,2,2- 三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯574mg得到标题化合物493mg。

(c)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例156(a)相同的方法，自实施例234(b)所得的3-(7-(噻唑 -2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1] 庚烷-6-甲酸叔丁基酯25mg以粗产物的形式得到26mg标题化合物。

(d)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例234(c)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基) 苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯26mg溶解于四氢呋喃(0.5mL)，于0℃添加甲基溴化镁的0.92M四氢呋喃溶液 (0.54mL,10当量)，搅拌1小时。之后于室温搅拌90分钟，以TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)确认到产物后，添加饱和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(氨基二氧化硅，己烷：乙酸乙酯＝1:4)纯化，得到标题化合物14mg。

(e)2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例234(d)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1] 庚烷-6-甲酸叔丁基酯14mg得到标题化合物4.3mg。

(实施例235)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例234(d)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1] 庚烷-6-甲酸叔丁基酯14mg得到标题化合物11mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例235(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯11mg得到标题化合物7.2mg。

(实施例236)

2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(b)相同的方法，自实施例233(a)所得的3-(7-(噻唑 -2-基)-4-(2,2,2-三氟乙酰基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯41mg得到标题化合物4.2mg。

(b)2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例236(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1] 辛烷-8-甲酸叔丁基酯10mg得到标题化合物5.2mg。

(实施例237)

(a)7-溴-2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯并[d] 噁唑-4-甲酸甲酯

由参考例22所得的7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯200mg与3,8- 二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，使用与实施例1(a)相同的方法，得到标题化合物268mg。

(b)2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯

使用与实施例1(b)相同的方法，自实施例237(a)所得的7-溴-2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯 221mg得到标题化合物82mg。

(c)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例237(b)所得的2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯19mg得到标题化合物12mg。

(实施例238)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸

使用与实施例94(a)相同的方法，自实施例237(c)所得的2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯12mg得到标题化合物6.8mg。

(实施例239)

1-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)乙烷-1-醇

(a)7-溴-2-(9-(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯并[d] 噁唑-4-甲酸甲酯

除了使用3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例22所得的7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯500mg得到标题化合物566mg。

(b)2-(9-(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯

使用与实施例1(b)相同的方法，自实施例239(a)所得的7-溴-2-(9-(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯 566mg得到标题化合物312mg。

(c)3-(4-(羟基甲基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

使用与实施例201(a)相同的方法，自实施例239(b)所得的2-(9-(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯250mg以粗产物的形式得到标题化合物。

(d)3-(4-甲酰基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

使用与实施例202(a)相同的方法，自实施例239(c)所得的3-(4-(羟基甲基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯的粗产物得到标题化合物120mg。

(e)3-(4-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(b)相同的方法，自实施例239(d)所得的3-(4-甲酰基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯120mg得到标题化合物68mg。

(f)1-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)乙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，得到实施例239(e)所得的3-(4-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯14mg得到标题化合物10mg。

(实施例240)

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)乙烷-1-醇

(a)7-溴-2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)苯并[d] 噁唑-4-甲酸甲酯

除了使用3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例22所得的7-溴-2-巯基苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯500mg得到标题化合物501mg。

(b)2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯

使用与实施例1(b)相同的方法，自实施例240(a)所得的7-溴-2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯 508mg得到标题化合物298mg。

(c)3-(4-(羟基甲基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用二氯甲烷代替甲苯以外，使用与实施例201(a)相同的方法，自实施例240(b)所得的2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3- 基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯280mg以粗产物的形式得到 168mg标题化合物。

(d)3-(4-甲酰基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例202(a)相同的方法，自实施例240(c)所得的3-(4-(羟基甲基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯的粗产物168mg得到标题化合物163mg。

(e)3-(4-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(b)相同的方法，自实施例240(d)所得的3-(4-甲酰基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯175mg得到标题化合物117mg。

(f)1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)乙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例240(e)所得的3-(4-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯13mg得到标题化合物6.8mg。

(实施例241)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例240(e)所得的3-(4-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯18mg得到标题化合物11mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例241(a)所得的3-(4-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯22mg得到标题化合物14mg。

(实施例242)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例124所得的粗产物的 3-(4-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯18mg得到标题化合物18mg。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例242(a)所得的3-(4-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯18mg得到标题化合物12mg。

(实施例243)

2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-4-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例239(e)所得的3-(4-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯14mg得到标题化合物13mg。

(b)2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-4-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例243(a)所得的3-(4-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯13mg得到标题化合物8.7mg。

(实施例244)

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)乙烷-1-酮

(a)3-(4-乙酰基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(c)相同的方法，自实施例240(e)所得的3-(4-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯105mg得到标题化合物71mg。

(b)1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)乙烷-1-酮

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例244(a)所得的3-(4-乙酰基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯13mg得到标题化合物4.0mg。

(实施例245)

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)乙烷-1-酮

(a)3-(4-乙酰基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(c)相同的方法，自实施例124所得的3-(4-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯72mg得到标题化合物64mg。

(b)1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)乙烷-1-酮

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例245(a)所得的3-(4-乙酰基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯14mg得到标题化合物4.2mg。

(实施例246)

2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)丙烷-2-醇

(a)3-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例171(d)相同的方法，自实施例244(a)所得的3-(4-乙酰基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯67mg得到标题化合物37mg。

(b)2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑4-基)丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例246(a)所得的3-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯13mg得到标题化合物4.0mg。

(实施例247)

2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)丙烷-2-醇

(a)3-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例171(d)相同的方法，自实施例245(a)所得的3-(4-乙酰基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯51mg得到标题化合物27mg。

(b)2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例247(a)所得的3-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯10mg得到标题化合物3.3mg。

(实施例248)

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

(a)3-(4-(苄基氧基)-7-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷 -6-甲酸叔丁基酯

除了使用3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯以外，使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例23所得的4-(苄基氧基)-7-溴苯并[d]噁唑-2-硫醇2.3g得到标题化合物2.9g。

(b)3-(4-(苄基氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例1(b)相同的方法，自实施例248(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯2.9g 得到标题化合物2.5g。

(c)3-(4-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例248(b)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯1.5g溶解于四氢呋喃 (60mL)，于氩气氛下添加20％氢氧化钯/碳(水分含量50％)(2.5g)，填充氢，于50℃搅拌4.5小时。将反应液进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(氯仿～氯仿：甲醇＝94:6)纯化，得到标题化合物1.0g。

(d)3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例248(c)所得的3-(4-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6- 二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯1.0g溶解于乙腈(24mL)，添加1,8- 二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(3.6mL,10当量)与2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯 (3.1mL,10当量)，于室温搅拌2小时。以TLC确认到产物后，添加饱和氯化铵水溶液停止反应，以乙酸乙酯萃取3次。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷～己烷：乙酸乙酯＝5:5)纯化，得到标题化合物1.0g。

(e)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例248(d)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑 -2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯92mg 溶解于四氢呋喃(1.7mL)，于0℃添加甲基溴化镁的0.95M四氢呋喃溶液(0.85mL,5当量)。升温至室温后搅拌1小时，添加饱和氯化铵水溶液停止反应，以乙酸乙酯萃取3次。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷～己烷：乙酸乙酯～乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物82mg。

(f)1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例248(e)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯58mg得到标题化合物39mg。

(实施例249)

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟乙烷-1-醇

(a)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例248(d)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑 -2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯21mg 溶解于四氢呋喃(390μL)与甲醇(390μL)，于室温添加硼氢化钠(18mg,12当量)，搅拌4小时。添加饱和氯化铵水溶液停止反应，以乙酸乙酯萃取3次。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以制备型TLC(己烷：乙酸乙酯＝1:2)纯化，得到标题化合物15mg。

(b)2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟乙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例249(a)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-羟基乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷 -6-甲酸叔丁基酯15mg得到标题化合物11mg。

(实施例250)

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟丙烷-2-醇(外消旋体)

(a)3-(4-(1,1-二氟-2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例248(d)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑 -2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯200mg 与N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(110mg,3当量)溶解于四氢呋喃(3.7mL)，于0 ℃将异丙基溴化镁的2M四氢呋喃溶液(1.1mL,6当量)以40分钟滴加。将反应液于0℃搅拌20分钟后添加饱和氯化铵水溶液停止反应，以乙酸乙酯萃取2次。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，以粗产物的形式得到210mg标题化合物。

(b)3-(4-(1,1-二氟-2,2-二羟基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例250(a)所得的粗产物的3-(4-(1,1-二氟-2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1] 庚烷-6-甲酸叔丁基酯210mg溶解于四氢呋喃(3.8mL)，于0℃添加甲基溴化镁的0.95M四氢呋喃溶液(0.81mL,2当量)，于该温度搅拌30分钟。添加饱和氯化铵水溶液停止反应，以乙酸乙酯萃取2次。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，以粗产物的形式得到200mg标题化合物。

(c)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯(外消旋体)

将实施例250(b)所得的3-(4-(1,1-二氟-2,2-二羟基丙氧基)-7-(噻唑-2-基) 苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯195mg溶解于四氢呋喃(3.7mL)与甲醇(3.7mL)，于0℃添加硼氢化钠(113mg,8当量)，于室温搅拌30分钟。添加饱和氯化铵水溶液停止反应，以乙酸乙酯萃取2 次。将有机层以无水硫酸镁干燥后，将其过滤，将滤液减压浓缩，于所得的残渣中添加乙酸乙酯(1mL)。将所得的固体过滤取出，得到标题化合物 150mg。

(d)1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟丙烷-2-醇(外消旋体)

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例250(c)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-羟基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷 -6-甲酸叔丁基酯41mg得到标题化合物31mg。

(实施例251)

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟丙烷-2-醇(光学活性体)

(a)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯(光学活性体)

将实施例250(c)所得的外消旋体的3-(4-(1,1-二氟-2-羟基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯1.4g 以YMC公司制Multiple制备型HPLC(LC-forte/R)(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IC(粒径：5μm，柱直径：φ2cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝70:30，流速19.8mL/min，检测：UV254nm)纯化，将保留时间较短的波峰的组分浓缩，得到标题化合物687mg。99.9％ee。分析条件：HITACHI公司制HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IC(粒径： 5μm，柱直径：φ0.46cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝70:30，流速1mL/min，检测：UV254nm，温度25℃)，保留时间：9.84分钟

(b)1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟丙烷-2-醇(光学活性体)

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例251(a)所得的光学活性体的 3-(4-(1,1-二氟-2-羟基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯687mg得到标题化合物474mg。99.9％ee。分析条件：HITACHI公司制HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IC(粒径：5μm，柱直径：φ0.46cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇：二乙基胺＝70:30:0.1，流速1mL/min，检测：254nm，温度25℃)，保留时间：16.8分钟

(实施例252)

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟丙烷-2-醇(光学活性体，实施例251的对映异构体)

(a)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯(光学活性体，实施例251(a)的对映异构体)

将实施例250(c)所得的外消旋体的3-(4-(1,1-二氟-2-羟基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯1.4g 以YMC公司制Multiple制备型HPLC(LC-forte/R)(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IC(粒径：5μm，柱直径：φ2cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝70:30，流速19.8mL/min，检测：UV254nm)纯化，将保留时间较长的波峰的组分浓缩，得到标题化合物688mg。99.0％ee。分析条件：HITACHI公司制HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IC(粒径： 5μm，柱直径：φ0.46cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝70:30，流速1mL/min，检测：UV254nm，温度25℃)，保留时间：12.3分钟

(b)1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟丙烷-2-醇(光学活性体，实施例251的对映异构体)

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例252(a)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-羟基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷 -6-甲酸叔丁基酯(光学活性体，实施例251(a)的对映异构体)627mg得到标题化合物447mg。99.0％ee。分析条件：HITACHI公司制HPLC(使用柱： DAICEL CHIRALPAK IC(粒径：5μm，柱直径：φ0.46cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇：二乙基胺＝70:30:0.1，流速1mL/min，检测：UV254nm，温度25℃)，保留时间：14.6分钟

(实施例253)

2-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例232(a)所得的3-(4-(1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯30mg以粗产物的形式得到标题化合物。之后以Gilson公司制制备型HPLC(使用柱：Sepax GP-C18(粒径：5μm，柱直径：φ2.12cm，柱长：10cm)，展开溶剂，0.1％含甲酸的水： 0.1％含甲酸的乙腈＝90:10～10:90，流速15mL/min，检测波长：UV254nm) 纯化，通过冷冻干燥，得到标题化合物的甲酸盐21mg。

(实施例254)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

除了使用四氢-2H-吡喃-4-基三氟甲磺酸酯(0.10mg,9.1当量)代替碘甲烷，并使用氢化钠10当量于90℃搅拌以外，使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例81(a)所得的3-(4-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8- 二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯20.0mg得到标题化合物5.5mg。

(实施例255)

1-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-醇

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(e)相同的方法，自实施例232(a)所得的3-(4-(1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯40mg得到标题化合物 33mg。

(b)1-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例255(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯33mg得到标题化合物7.9mg。

(实施例256)

2-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酰胺

(a)2-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸甲酯

于实施例232(a)所得的3-(4-(1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯44mg中添加2M的盐酸/甲醇(2.0mL)，于室温搅拌4天。以TLC 确认到产物后，使反应液减压浓缩所得的残渣溶解于乙酸乙酯，添加饱和碳酸氢钠水。将有机层以无水硫酸钠干燥，将其过滤，将滤液减压浓缩，以粗产物的形式得到标题化合物。

(b)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用二碳酸二-叔丁基酯代替三氟甲磺酸酐以外，使用与实施例 85(a)相同的方法，自实施例256(a)所得的2-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸甲酯的粗产物得到标题化合物16.8mg。

(c)2-(1-(2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸

使用与实施例94(a)相同的方法，自实施例256(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯16.8mg以粗产物的形式得到标题化合物。

(d)3-(4-(1-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

于实施例256(c)所得的2-(1-(2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸的粗产物中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(11.5mg,2当量)、1-羟基苯并三唑水合物(8.1mg,2当量)、N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)及 7M氨的甲醇溶液(71μL,17当量)，于室温搅拌3天。进而添加7M氨的甲醇溶液(100μL,33当量)，于室温搅拌2.5小时后，以TLC确认到产物，于反应液添加乙酸乙酯及水。将有机层以无水硫酸钠干燥，将其过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以氨基硅胶柱色谱(己烷～乙酸乙酯～甲醇：乙酸乙酯＝1:4)纯化，得到标题化合物10.7mg。

(e)2-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自256(d)所得的3-(4-(1-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯10.7mg得到标题化合物8.9mg。

(实施例257)

1-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

(a)3-(4-(1-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑 -2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例120(b)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯100mg溶解于 N,N-二甲基乙酰胺(1.0mL)，添加7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]十-5-烯 (143μL,5当量)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(51μL,2当量)，于50℃搅拌1小时。添加7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]十-5-烯(143μL,5当量)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(102μL,4当量)，进而于50℃搅拌1小时。于反应液中添加饱和碳酸氢钠水及乙酸乙酯，将有机层以无水硫酸钠干燥，将其过滤。将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷～己烷：乙酸乙酯＝1:1)及制备型TLC(乙酸乙酯：氯仿＝1:6)纯化，得到标题化合物19mg。

(b)3-(4-(1-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(d)相同的方法，自实施例257(a)所得的3-(4-(1-(2- 乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯23mg得到标题化合物16.4mg。

(c)1-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自257(b)所得的3-(4-(1-(1,1-二氟-2- 羟基-2-甲基丙氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6- 二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯16.4mg得到标题化合物11.2mg。

(实施例258)

2-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2,2-二氟乙烷-1-醇

(a)3-(4-(1-(1,1-二氟-2-羟基乙氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例250(c)相同的方法，自实施例257(a)所得的3-(4-(1-(2- 乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯10mg得到标题化合物 6.1mg。

(b)2-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2,2-二氟乙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自258(a)所得的3-(4-(1-(1,1-二氟-2- 羟基乙氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯24mg得到标题化合物16.9mg。

(实施例259)

(2R)-1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)丙烷-2-醇

(a)3-(4-((R)-2-羟基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例248(c)所得的3-(4-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6- 二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯26mg溶解于N,N-二甲基甲酰胺 (0.6mL)，添加7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]十-5-烯(9.1μL,1当量)及(R)- 环氧丙烷(17.6μL,4当量)，以微波反应装置(Biotage公司制)于于150℃搅拌 2小时。于反应液中添加蒸馏水、饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯，将有机层以无水硫酸钠干燥，将其过滤。将滤液减压浓缩，将所得的残渣以制备型TLC(甲醇：氯仿＝8:92)纯化，得到标题化合物22mg。

(b)(2R)-1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)丙烷-2-醇(光学活性体)

使用与实施例1(c)相同的方法，自259(a)所得的3-(4-((R)-2-羟基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯22mg得到标题化合物13.4mg。

(实施例260)

(2S)-1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)丙烷-2-醇

(a)3-(4-((S)-2-羟基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用(S)-环氧丙烷代替(R)-环氧丙烷以外，使用与实施例259(a)相同的方法，自实施例248(c)所得的3-(4-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯25mg得到标题化合物 21mg。

(b)(2S)-1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自260(a)所得的3-(4-((S)-2-羟基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯21mg得到标题化合物11.6mg。

(实施例261)

1-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)丙烷-2-醇

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2-氧代乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(c)相同的方法，自实施例227(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2-羟基乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯97mg得到标题化合物31mg。

(b)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2-羟基丙氧基)乙基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(b)相同的方法，自实施例261(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2-氧代乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯31mg得到标题化合物9.6mg。

(c)1-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例261(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2-羟基丙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯9.6mg得到标题化合物5.1mg。

(实施例262)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用四氢-2H-吡喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(3当量)代替溴化苄，并使用碳酸铯3.5当量于90℃搅拌5小时以外，使用与参考例23(a)相同的方法，自实施例81(a)所得的3-(4-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8- 二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯20.0mg得到标题化合物9.3mg。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例262(a)所得的3-(4-((四氢 -2H-吡喃-3-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1] 辛烷-8-甲酸叔丁基酯9.3mg得到标题化合物1.0mg。

(实施例263)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(二氟甲氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-(二氟甲氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(47.4mg,5当量)代替四氢-2H-吡喃-3- 基4-甲基苯磺酸酯以外，使用与实施例262(a)相同的方法，自实施例81(a) 所得的3-(4-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯20.0mg得到标题化合物11.8mg。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(二氟甲氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例263(a)所得的3-(4-(二氟甲氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯11.8mg得到标题化合物8.6mg。

(实施例264)

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2-甲基丙烷-2-醇

(a)3-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用2-溴乙酸甲酯代替四氢-2H-吡喃-3-基4-甲基苯磺酸酯以外，使用与实施例262(a)相同的方法，自实施例81(a)所得的3-(4-羟基-7-(噻唑 -2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯 20.0mg得到标题化合物21.5mg。

(b)3-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(e)相同的方法，自实施例264(a)所得的3-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯21.5mg得到标题化合物16.1mg。

(c)1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2-甲基丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例264(b)所得的3-(4-(2-羟基-2- 甲基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8- 甲酸叔丁基酯16.1mg得到标题化合物12.0mg。

(实施例265)

1-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-1,1-二氟丙烷-2-醇

(a)3-(4-(1-(1,1-二氟-2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例250(a)相同的方法，自实施例257(a)所得的3-(4-(1-(2- 乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯30mg得到标题化合物 7.4mg。

(b)3-(4-(1-(1,1-二氟-2-氧代丙氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例250(b)相同的方法，自实施例265(a)所得的3-(4-(1-(1,1- 二氟-2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯7.4mg得到标题化合物的粗产物。

(c)3-(4-(1-(1,1-二氟-2-羟基丙氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例250(c)相同的方法，自实施例265(b)所得的3-(4-(1-(1,1- 二氟-2-氧代丙氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6- 二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯的粗产物得到标题化合物6.5mg。

(d)1-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-1,1-二氟丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自265(c)所得的3-(4-(1-(1,1-二氟-2-羟基丙氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯6.5mg得到标题化合物3.4mg。

(实施例266)

3-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)环丁烷-1-甲腈

(a)3-(4-(3-氰基环丁氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用3-氰基环丁基4-甲基苯磺酸酯代替溴化苄，于60℃搅拌以外，使用与参考例23(a)相同的方法，自实施例248(c)所得的3-(4-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯 20mg得到标题化合物的粗产物33mg。

(b)3-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)环丁烷-1-甲腈

使用与实施例1(c)相同的方法，自266(a)所得的3-(4-(3-氰基环丁氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯的粗产物15mg得到标题化合物7.4mg。

(实施例267)

2-(3-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)环丁基)丙烷-2-醇

(a)3-(4-(3-(乙氧基羰基)环丁氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用3-(甲苯磺酰基氧基)环丁烷-1-甲酸乙酯代替溴化苄，并于60 ℃搅拌以外，以与参考例23(a)相同的方法，自实施例248(c)所得的3-(4- 羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯45mg得到标题化合物52mg。

(b)3-(4-(3-(2-羟基丙烷-2-基)环丁氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(e)相同的方法，自实施例267(a)所得的3-(4-(3-(乙氧基羰基)环丁氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯52mg得到标题化合物的粗产物。

(c)2-(3-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)环丁基)丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例267(b)所得的3-(4-(3-(2-羟基丙烷-2-基)环丁氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1] 庚烷-6-甲酸叔丁基酯的粗产物得到标题化合物7.2mg。

(实施例268)

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2-甲基丙烷-1-醇

(a)3-(4-((1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例248(c)所得的3-(4-(羟基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯1.0g溶解于乙腈(2.4mL)，添加碳酸钾(66mg,2当量)与2-溴-2-甲基丙酸乙酯(71μL,2当量)，于80℃搅拌17小时。以TLC确认到产物后，添加饱和碳酸氢钠水，停止反应，以乙酸乙酯萃取3次。将有机层以无水硫酸镁干燥，对其进行过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以制备型TLC(己烷：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物109mg。

(b)3-(4-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用硼氢化钠31当量以外，使用与实施例250(c)相同的方法，自

实施例268(a)所得的3-(4-((1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)-7-(噻唑 -2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯20mg 得到标题化合物16mg。

(c)2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2-甲基丙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例268(b)所得的3-(4-((1-羟基-2- 甲基丙烷-2-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1] 庚烷-6-甲酸叔丁基酯16mg得到标题化合物11mg。

(实施例269)

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)环丙烷-1-醇

(a)3-(5-(1-羟基环丙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用甲基溴化镁的0.98M四氢呋喃溶液(4当量)及乙基溴化镁的 0.97M四氢呋喃溶液(6当量)代替乙基溴化镁的0.97M四氢呋喃溶液(6当量)，并于室温搅拌40分钟以外，使用与实施例232(b)相同的方法，自实施例187(b)所得的2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3- 基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯55mg得到标题化合物13.4mg。

(b)1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)环丙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自269(a)所得的3-(5-(1-羟基环丙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1] 庚烷-6-甲酸叔丁基酯13mg得到标题化合物6.5mg。

(实施例270)

2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(光学活性体)

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯(光学活性体)

将实施例234(d)所得的外消旋体的3-(7-(噻唑-2-基)-4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯 72mg以Gilson公司制制备型HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm，柱直径：φ2cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝95:5～80:20，流速15mL/min，检测：UV254nm)纯化，将保留时间较短的波峰的组分浓缩，得到标题化合物28mg。99.9％ee。分析条件：HITACHI 公司制HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm，柱直径： φ0.46cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝90:10，流速1mL/min，检测：UV254nm，温度25℃)，保留时间：12.7分钟

(b)2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(光学活性体)

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例270(a)所得的光学活性体的 3-(7-(噻唑-2-基)-4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯28mg得到标题化合物19mg。

(实施例271)

2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(实施例270的对映异构体)

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯(实施例270的(a)对映异构体)

将实施例270(a)中进行了纯化的、保留时间较长的波峰的组分浓缩，得到标题化合物31mg。99.9％ee。分析条件：HITACHI公司制HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm，柱直径：φ0.46cm，柱长： 25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝90:10，流速1mL/min，检测：UV254nm，温度25℃)，保留时间：16.8分钟

(b)2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(实施例270的对映异构体)

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例271(a)所得的光学活性体的 3-(7-(噻唑-2-基)-4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯31mg得到标题化合物20mg。

(实施例272)

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-醇(光学活性体)

(a)3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯(光学活性体)

将实施例203(b)所得的外消旋体的3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2- 基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯84.9mg以Gilson公司制制备型HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm,柱直径：φ2cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝80:20，流速15mL/min，检测：UV254nm)纯化，将保留时间较短的波峰的组分浓缩，得到标题化合物32.7mg。

(b)1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-醇(光学活性体)

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例272(a)所得的光学活性体的 3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯32.7mg得到标题化合物19.3mg。 >99.5％ee。分析条件：HITACHI公司制HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm，柱直径：φ0.46cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇：二乙基胺＝70:30:0.1，流速1mL/min，检测：UV254nm，温度25℃)，保留时间：11.6分钟

(实施例273)

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-醇(光学活性体，实施例272的对映异构体)

(a)3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯(光学活性体，实施例272(a) 的对映异构体)

将实施例272(a)中进行了纯化的保留时间较长的波峰的组分浓缩，得到标题化合物35.4mg。

(b)1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-醇(光学活性体，实施例272的对映异构体)

使用与实施例1(c)相同的方法，自273(a)所得的3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1] 庚烷-6-甲酸叔丁基酯(光学活性体，实施例272(a)的对映异构体)35.4mg得到标题化合物19.7mg。89.7％ee。分析条件：HITACHI公司制HPLC((使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm，柱直径：φ0.46cm，柱长： 25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇：二乙基胺＝70:30:0.1，流速1mL/min，检测：UV254nm，温度25℃)，保留时间：15.4分钟

(实施例274)

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)环丙烷-1-醇

(a)3-(5-(1-羟基环丙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用甲基溴化镁的0.98M四氢呋喃溶液(4当量)及乙基溴化镁的 0.97M四氢呋喃溶液(6当量)代替乙基溴化镁的0.97M四氢呋喃溶液(6当量)，并于室温搅拌1小时以外，使用与实施例232(b)相同的方法，自实施例186(b)所得的2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3- 基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯57mg得到标题化合物10.6mg。

(b)1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)环丙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自274(a)所得的3-(5-(1-羟基环丙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1] 辛烷-8-甲酸叔丁基酯10mg得到标题化合物10.8mg。

(实施例275)

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇(光学活性体)

(a)3-(5-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(光学活性体)

将实施例206(a)所得的外消旋体的3-(5-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯21mg以Gilson公司制制备型HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm，柱直径：φ2cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝90:10～70:30，流速15mL/min，检测：UV254nm)纯化，将保留时间较短的波峰的组分浓缩，得到标题化合物9.9mg。>99.5％ee。分析条件：HITACHI公司制HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm，柱直径：φ0.46cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝80:20，流速1mL/min，检测：UV254nm，温度25℃)，保留时间：5.8分钟

(b)1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇(光学活性体)

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例275(a)所得的光学活性体的 3-(5-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯8.0mg得到标题化合物 5.3mg。

(实施例276)

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇(光学活性体，实施例275的对映异构体)

(a)3-(5-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(光学活性体，实施例 275(a)的对映异构体)

将实施例275(a)中进行了纯化的保留时间较长的波峰的组分浓缩，得到标题化合物10.9mg。>99.5％ee。分析条件：HITACHI公司制HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm,柱直径：φ0.46cm，柱长： 25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝80:20，流速1mL/min，检测：UV254nm，温度25℃)，保留时间：11.6分钟

(b)1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇(光学活性体，实施例275的对映异构体)

使用与实施例1(c)相同的方法，自276(a)所得的3-(5-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(光学活性体，实施例275(a)的对映异构体)9.5mg得到标题化合物5.7mg。

(实施例277)

3-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用3-溴-1,1,1-三氟丙烷-2-醇代替四氢-2H-吡喃-3-基4-甲基苯磺酸酯以外，使用与实施例262(a)相同的方法，自实施例248(c)所得的3-(4- 羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯20.0mg得到标题化合物3.5mg。

(b)3-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例277(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯3.5mg得到标题化合物2.8mg。

(实施例278)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(二氟甲氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-(二氟甲氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯代替四氢-2H-吡喃-3-基4-甲基苯磺酸酯以外，使用与实施例262(a)相同的方法，自实施例248(c)所得的3-(4- 羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯20.0mg得到标题化合物12.0mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(二氟甲氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例278(a)所得的3-(4-(二氟甲氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯12.0mg得到标题化合物9.1mg。

(实施例279)

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2-甲基丙烷-2-醇

(a)3-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用2-溴乙酸甲酯代替四氢-2H-吡喃-3-基4-甲基苯磺酸酯以外，使用与实施例262(a)相同的方法，自实施例248(c)所得的3-(4-羟基-7-(噻唑 -2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯 20.0mg得到标题化合物20.4mg。

(b)3-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(e)相同的方法，自实施例279(a)所得的3-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯20.4mg得到标题化合物20.0mg。

(c)1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2-甲基丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例279(b)所得的3-(4-(2-羟基-2- 甲基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6- 甲酸叔丁基酯20.0mg得到标题化合物15.3mg。

(实施例280)

3-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2,3-二甲基丁烷-2-醇

(a)3-(4-(1-((1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用碳酸钾9当量且使用2-溴-2-甲基丙酸乙酯9当量以外，使用与实施例271(a)相同的方法，自实施例120(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷 -6-甲酸叔丁基酯40m得到标题化合物33mg。

(b)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-((3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)氧基) 乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(e)相同的方法，自实施例280(a)所得的3-(4-(1-((1- 乙氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d] 噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯33mg得到标题化合物15mg。

(c)3-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2,3-二甲基丁烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例280(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(2,2,2-三氟-1-((3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)氧基)乙基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯15mg得到标题化合物 11mg。

(实施例281)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)乙基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例255(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯42mg得到标题化合物25mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟 -1-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)乙基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例281(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯25mg得到标题化合物16mg。

(实施例282)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-((1-甲氧基环丙基)甲氧基)乙基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-((1-甲氧基环丙基)甲氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例232(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(2,2,2-三氟-1-((1-羟基环丙基)甲氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯36mg得到标题化合物30mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟 -1-((1-甲氧基环丙基)甲氧基)乙基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例282(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-(2,2,2-三氟-1-((1-甲氧基环丙基)甲氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6- 二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯30mg得到标题化合物12mg。

(实施例283)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(1-甲氧基环丙基)-7-(噻唑-2- 基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-(1-甲氧基环丙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用氢化钠6当量以外，使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例269(a)所得的3-(5-(1-羟基环丙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并 [d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯15mg得到标题化合物10.8mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(1-甲氧基环丙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例283(a)所得的3-(5-(1-甲氧基环丙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯10.8mg得到标题化合物8.6mg。

(实施例284)

1-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-醇

(a)3-(7-(噻唑-4-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例8(a)相同的方法，自实施例269(a)所得的3-(5-(1-羟基环丙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯15mg得到标题化合物10.8mg。

(b)3-(7-(噻唑-4-基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用溴乙酸甲酯代替溴乙腈并于50℃搅拌以外，使用与实施例 73(a)相同的方法，自实施例284(a)所得的3-(7-(噻唑-4-基)-4-(2,2,2-三氟-1- 羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯 182mg得到标题化合物136mg。

(c)3-(7-(噻唑-4-基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(e)相同的方法，自实施例284(b)所得的3-(7-(噻唑-4- 基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯67mg得到标题化合物46mg。

(d)1-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例284(c)所得的3-(7-(噻唑-4- 基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯45mg得到标题化合物33mg。

(实施例285)

3-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)环丁烷-1-醇

(a)3-(4-(3-(苄基氧基)环丁氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用3-(苄基氧基)环丁基4-甲基苯磺酸酯代替溴化苄，并于60℃ 搅拌以外，使用与参考例23(a)相同的方法，自实施例248(c)所得的3-(4- 羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯100mg得到标题化合物83mg。

(b)3-(4-(3-羟基环丁氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(c)相同的方法，自实施例285(a)所得的3-(4-(3-(苄基氧基)环丁氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷 -6-甲酸叔丁基酯83mg得到标题化合物24mg。

(c)3-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)环丁烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例285(b)所得的3-(4-(3-羟基环丁氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯24mg得到标题化合物11mg。

(实施例286)

1-((1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)甲基)环丙烷-1-醇

(a)3-(7-(噻唑-4-基)-4-(2,2,2-三氟-1-((1-羟基环丙基)甲氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例232(b)相同的方法，自实施例284(b)所得的3-(7-(噻唑 -4-基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯63mg得到标题化合物 34mg。

(b)1-((1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)甲基)环丙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例286(a)所得的3-(7-(噻唑-4- 基)-4-(2,2,2-三氟-1-((1-羟基环丙基)甲氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯34mg得到标题化合物18mg。

(实施例287)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

(a)2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

使用与实施例8(a)相同的方法，自实施例187(a)所得的7-溴-2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5- 甲酸乙酯275mg得到标题化合物250mg。

(b)3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例126(b)相同的方法，自实施例287(a)所得的2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯120mg得到标题化合物97mg。

(c)3-(5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例287(b)所得的3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯45mg得到标题化合物38mg。

(d)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑 -4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例287(c)所得的3-(5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯37mg得到标题化合物31mg。

(实施例288)

2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例287(b)所得的3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯37mg得到标题化合物22mg。

(实施例289)

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

(a)3-(4-(苄基氧基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用四(三苯基膦)钯(0)(0.2当量)、2-(三丁基锡烷基)吡啶(8.0当量)，并以微波反应装置(Biotage公司制)搅拌，于120℃搅拌2小时以外，使用与实施例7(a)相同的方法，自实施例248(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7- 溴苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯60mg得到标题化合物50mg。

(b)3-(4-羟基-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(c)相同的方法，自实施例289(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯110mg以粗产物的形式得到标题化合物94mg。

(c)3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(d)相同的方法，自实施例289(b)所得的3-(4-羟基 -7-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯的粗产物94mg得到标题化合物42mg。

(d)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用甲基溴化镁的0.95M四氢呋喃溶液(6当量)以外，使用与实施例248(e)相同的方法，自实施例289(c)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2- 氧代乙氧基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6- 甲酸叔丁基酯42mg以粗产物的形式得到标题化合物。

(e)1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例289(d)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯的粗产物得到标题化合物24mg。

(实施例290)

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噁唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

(a)3-(4-(苄基氧基)-7-(噁唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例9(a)相同的方法，自实施例248(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯 50mg得到标题化合物31mg。

(b)3-(4-羟基-7-(噁唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(c)相同的方法，自实施例290(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-(噁唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯30mg得到标题化合物26mg。

(c)3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噁唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(d)相同的方法，自实施例290(b)所得的3-(4-羟基 -7-(噁唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯26mg得到标题化合物14mg。

(d)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(噁唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(e)相同的方法，自实施例290(c)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噁唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯14mg得到标题化合物9.9mg。

(e)1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噁唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例290(d)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(噁唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯9.9mg得到标题化合物5.2mg。

(实施例291)

2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇

(a)2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯

使用与实施例8(a)相同的方法，自实施例186(a)所得的7-溴2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5- 甲酸乙酯564mg得到标题化合物553mg。

(b)3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(e)相同的方法，自实施例291(a)所得的2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯200mg得到标题化合物179mg。

(c)2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例291(b)所得的3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯79mg得到标题化合物64mg。

(实施例292)

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇(光学活性体)

(a)3-(5-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯(光学活性体)

将实施例207(a)所得的外消旋体的3-(5-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑 -2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯101mg以Gilson公司制制备型HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm,柱直径：φ2cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝80:20，流速15mL/min，检测：UV254nm)纯化，将保留时间较短的波峰的组分浓缩，得到标题化合物32mg。99.9％ee。分析条件： HITACHI公司制HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm，柱直径：φ0.46cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝80:20，流速 1mL/min，检测：UV254nm，温度25℃)，保留时间：7.8分钟

(b)1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇(光学活性体)

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例292(a)所得的光学活性体的 3-(5-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯32mg得到标题化合物 26mg。

(实施例293)

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇(实施例292的对映异构体)

(a)3-(5-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯(实施例292(a)的对映异构体)

将实施例292(a)中进行了纯化的保留时间较长的波峰的组分浓缩，得到标题化合物29mg。99.9％ee。分析条件：HITACHI公司制HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm，柱直径：φ0.46cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝80:20，流速1mL/min，检测：UV254nm，温度 25℃)，保留时间：20.4分钟

(b)1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇(实施例292的对映异构体)

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例293(a)所得的光学活性体的 3-(5-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯29mg得到标题化合物 22mg。

(实施例294)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用四氢-2H-吡喃-4-基4-甲基苯磺酸酯代替四氢-2H-吡喃-3-基 4-甲基苯磺酸酯以外，使用与实施例262(a)相同的方法，自实施例248(c) 所得的3-(4-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯50.0mg得到标题化合物59.4mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例294(a)所得的3-(4-((四氢-2H- 吡喃-4-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯59.4mg得到标题化合物39.7mg。

(实施例295)

4-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-4,4-二氟-2-甲基丁烷-2-醇

(a)3-(4-(3-乙氧基-1,1-二氟-3-氧代丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用3-溴-3,3-二氟丙酸乙酯代替2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯以外，使用与实施例248(d)相同的方法，自实施例248(c)所得的3-(4-羟基-7-(噻唑-2- 基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯50.0mg 得到标题化合物41.3mg。

(b)3-(4-(1,1-二氟-3-羟基-3-甲基丁氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(e)相同的方法，自实施例295(a)所得的3-(4-(3-乙氧基-1,1-二氟-3-氧代丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯41.3mg得到标题化合物14.4mg。

(c)4-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-4,4-二氟-2-甲基丁烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例295(b)所得的3-(4-(1,1-二氟 -3-羟基-3-甲基丁氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯14.4mg得到标题化合物9.2mg。

(实施例296)

2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-1,1-二氟丙烷-2-醇(光学活性体)

(a)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯(光学活性体)

将实施例126(b)所得的外消旋体的3-(4-(1,1-二氟-2-羟基丙烷-2- 基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯45mg以Gilson公司制制备型HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm，柱直径：φ2cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝80:20～50:50，流速15mL/min，检测：UV254nm)纯化，将保留时间较短的波峰的组分浓缩，得到标题化合物19mg。>99.5％ee。分析条件： HITACHI公司制HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm，柱直径：φ0.46cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：乙醇＝80:20，流速 1mL/min，检测：UV254nm，温度25℃)，保留时间：8.2分钟

(b)2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-1,1-二氟丙烷-2-醇(光学活性体)

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例296(a)所得的光学活性体的3-(4-(1,1-二氟-2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯19mg得到标题化合物15mg。

(实施例297)

2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-1,1-二氟丙烷-2-醇(光学活性体，实施例296的对映异构体)

(a)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯(光学活性体，实施例296(a) 的对映异构体)

将实施例296(a)中进行了纯化的保留时间较长的波峰的组分浓缩，得到标题化合物18mg。>99.5％ee。分析条件：HITACHI公司制HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm，柱直径：φ0.46cm，柱长： 25cm)，展开溶剂，己烷：乙醇＝80:20，流速1mL/min，检测：UV254nm，温度25℃)，保留时间：11.2分钟

(b)2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-1,1-二氟丙烷-2-醇(光学活性体，实施例296的对映异构体)

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例297(a)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯(光学活性体，实施例296(a)的对映异构体)18mg得到标题化合物14mg。

(实施例298)

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例291(b)所得的3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯98mg得到标题化合物95mg。

(b)2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑 -4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例298(a)所得的3-(5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯95mg得到标题化合物54mg。

(实施例299)

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)环丙烷-1-醇

(a)3-(5-(1-羟基环丙基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例232(b)相同的方法，自实施例287(a)所得的2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯80mg得到标题化合物19mg。

(b)1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)环丙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例299(a)所得的3-(5-(1-羟基环丙基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯25mg得到标题化合物16mg。

(实施例300)

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇(光学活性体)

(a)3-(5-(羟基甲基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例201(a)相同的方法，自实施例287(a)所得的2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯270mg以粗产物的形式得到152mg标题化合物。

(b)3-(5-甲酰基-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例202(a)相同的方法，自实施例300(a)所得的粗产物的 3-(5-(羟基甲基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯151mg得到标题化合物114mg。

(c)3-(5-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例183(a)相同的方法，自实施例300(b)所得的3-(5-甲酰基 -7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯114mg得到标题化合物77mg。

(d)3-(5-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯(光学活性体)

将实施例300(c)所得的外消旋体的3-(5-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑 -4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯76mg以Gilson公司制制备型HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm，柱直径：φ2cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝70:30，流速15mL/min，检测：UV254nm)纯化，将保留时间较短的波峰的组分浓缩，得到标题化合物32mg。99.9％ee。分析条件： HITACHI公司制HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm，柱直径：φ0.46cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝70:30，流速 1mL/min，检测：UV254nm，温度25℃)，保留时间：5.9分钟

(e)1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇(光学活性体)

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例300(d)所得的光学活性体的 3-(5-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯32mg得到标题化合物 23mg。

(实施例301)

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇(实施例300的对映异构体)

(a)3-(5-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯(实施例300(d)的对映异构体)

将实施例300(c)中进行了纯化的保留时间较长的波峰的组分浓缩，得到标题化合物31mg。99.9％ee。分析条件：HITACHI公司制HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm，柱直径：φ0.46cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝70:30，流速1mL/min，检测：UV254nm，温度 25℃)，保留时间：17.3分钟

(b)1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇(实施例300的对映异构体)

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例301(a)所得的光学活性体的 3-(5-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯31mg得到标题化合物 23mg。

(实施例302)

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇(光学活性体)

(a)3-(5-甲酰基-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(a)相同的方法，自实施例291(a)所得的2-(8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯350mg得到标题化合物的粗产物241mg。

(b)3-(5-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用三苯基膦4当量及(溴二氟甲基)三甲基硅烷4当量以外，使用与实施例183(a)相同的方法，自实施例302(a)所得的3-(5-甲酰基-7-(噻唑 -4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯的粗产物240mg得到标题化合物196mg。

(c)3-(5-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(光学活性体)

将实施例302(b)所得的外消旋体的3-(5-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑 -4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯103mg以Gilson公司制制备型HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm，柱直径：φ2cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝80:20～70:30，流速15mL/min，检测：UV254nm)纯化，将保留时间较短的波峰的组分浓缩，得到标题化合物52mg。>99.5％ee。分析条件：HITACHI公司制HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm，柱直径：φ0.46cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝80:20，流速1mL/min，检测：UV254nm，温度25℃)，保留时间：5.9分钟

(d)1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇(光学活性体)

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例302(c)所得的光学活性体的 3-(5-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯52mg得到标题化合物 27mg。

(实施例303)

1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇(光学活性体，实施例302的对映异构体)

(a)3-(5-(2,2-二氟-1-羟基乙基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(光学活性体，实施例 302(c)的对映异构体)

将实施例302(c)中进行了纯化的保留时间较长的波峰的组分浓缩，得到标题化合物50mg。>99.5％ee。分析条件：HITACHI公司制HPLC(使用柱：DAICEL CHIRALPAK IA(粒径：5μm，柱直径：φ0.46cm，柱长： 25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇＝80:20，流速1mL/min，检测：UV254nm，温度25℃)，保留时间：15.1分钟

(b)1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇(光学活性体，实施例302的对映异构体)

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例303(a)所得的3-(5-(2,2-二氟 -1-羟基乙基)-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(光学活性体，实施例302(c)的对映异构体)50mg得到标题化合物25mg。

(实施例304)

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑 -4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

(a)3-(4-(苄基氧基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了以120℃搅拌15小时以外，使用与实施例5(a)相同的方法，自实施例248(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯100mg得到标题化合物25mg。

(b)3-(4-羟基-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(c)相同的方法，自实施例304(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯38mg得到标题化合物9.7mg。

(c)2-((2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟乙酸

除了在硅胶柱色谱的溶出溶剂中使用氯仿～氯仿：甲醇：氨水＝4:1:0.1 以外，使用与实施例248(d)相同的方法，自实施例304(b)所得的3-(4-羟基 -7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯90mg得到标题化合物91mg。

(d)3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例304(c)所得的2-((2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1] 庚烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟乙酸69mg溶解于氯仿/乙醇＝1/1(2.8mL)，于氩气氛下添加三氟乙酸(320μL,30当量)，于 60℃搅拌24小时。以TLC确认到产物后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，停止反应，以乙酸乙酯萃取3次。将有机层以无水硫酸镁干燥，将其过滤，将减压浓缩所得的残渣以硅胶柱色谱(乙酸乙酯：己烷＝1:9～乙酸乙酯：己烷＝1:1)纯化，得到标题化合物35mg。

(e)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(e)相同的方法，自实施例304(d)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯35mg得到标题化合物9.0mg。

(f)1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例304(e)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯9.0mg得到标题化合物4.1mg。

(实施例305)

4-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)环己烷-1-醇

(a)3-(4-((4-氧代环己基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用4-氧代环己基4-甲基苯磺酸酯代替溴化苄，并于60℃搅拌以外，使用与参考例23(a)相同的方法，自实施例248(c)所得的3-(4-羟基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯41mg得到标题化合物的粗产物35mg。

(b)3-(4-((4-羟基环己基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用硼氢化钠1当量以外，使用与实施例155(c)相同的方法，自

实施例305(a)所得的3-(4-((4-氧代环己基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯41mg得到标题化合物 22mg。

(c)4-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)环己烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例305(b)所得的3-(4-((4-羟基环己基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6- 甲酸叔丁基酯22mg得到标题化合物7.5mg。

(实施例306)

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(4-甲基噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

(a)3-(4-(苄基氧基)-7-(4-甲基噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用4-甲基-2-(三丁基锡烷基)噻唑代替2-(三丁基锡烷基)呋喃以外，使用与实施例6(a)相同的方法，自实施例248(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯 200mg得到标题化合物209mg。

(b)3-(4-羟基-7-(4-甲基噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(c)相同的方法，自实施例306(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-(4-甲基噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6- 甲酸叔丁基酯209mg得到标题化合物107mg。

(c)3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(4-甲基噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(d)相同的方法，自实施例306(b)所得的3-(4-羟基 -7-(4-甲基噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯107mg得到标题化合物98mg。

(d)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(4-甲基噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(e)相同的方法，自实施例306(c)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(4-甲基噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯98mg得到标题化合物75mg。

(e)1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(4-甲基噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例306(d)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(4-甲基噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯75mg得到标题化合物34mg。

(实施例307)

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

(a)3-(7-溴-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例3(a)相同的方法，自参考例24所得的7-溴-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯并[d]噁唑-2-硫醇1.0g得到标题化合物590mg。

(b)3-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例8(a)相同的方法，自实施例307(a)所得的3-(7-溴-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6- 甲酸叔丁基酯300mg得到标题化合物212mg。

(c)3-(4-羟基-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例307(b)所得的3-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-7-(噻唑-4-基) 苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯212mg溶解于四氢呋喃(4.0mL)，添加1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.8mL,2.0 当量)，于0℃搅拌1小时。以TLC确认到产物后，添加饱和氯化铵水溶液停止反应，以乙酸乙酯萃取3次。将有机层以无水硫酸镁干燥，将其过滤，将减压浓缩所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷～乙酸乙酯：己烷＝1:1)纯化，得到标题化合物145mg。

(d)3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(d)相同的方法，自实施例307(c)所得的3-(4-羟基 -7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯145mg得到标题化合物107mg。

(e)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(e)相同的方法，自实施例307(d)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯54mg得到标题化合物34mg。

(f)1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例307(e)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯34mg得到标题化合物9.8mg。

(实施例308)

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

(a)3-(7-溴-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例24所得的7-溴-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯并[d]噁唑-2-硫醇1.0g得到标题化合物884mg。

(b)3-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例8(a)相同的方法，自实施例308(a)所得的3-(7-溴-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8- 甲酸叔丁基酯442mg得到标题化合物189mg。

(c)3-(4-羟基-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例307(c)相同的方法，自实施例308(b)所得的3-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯189mg得到标题化合物115mg。

(d)3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(d)相同的方法，自实施例308(c)所得的3-(4-羟基 -7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯115mg得到标题化合物111mg。

(e)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(e)相同的方法，自实施例308(d)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯56mg得到标题化合物36mg。

(f)1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例308(e)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯36mg得到标题化合物14mg。

(实施例309)

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟丙烷-2-醇

(a)3-(4-(1,1-二氟-2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例250(a)相同的方法，自实施例307(d)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯54mg得到标题化合物29mg。

(b)3-(4-(1,1-二氟-2-氧代丙氧基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例250(b)相同的方法，自实施例309(a)所得的3-(4-(1,1-二氟-2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯29mg得到标题化合物 16mg。

(c)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基丙氧基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例250(c)相同的方法，自实施例309(b)所得的3-(4-(1,1-二氟-2-氧代丙氧基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯16mg得到标题化合物16mg。

(d)1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例309(c)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-羟基丙氧基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷 -6-甲酸叔丁基酯16mg得到标题化合物7.6mg。

(实施例310)

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟丙烷-2-醇

(a)3-(4-(1,1-二氟-2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例250(a)相同的方法，自实施例308(d)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯54mg得到标题化合物29mg。

(b)3-(4-(1,1-二氟-2-氧代丙氧基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例250(b)相同的方法，自实施例310(a)所得的3-(4-(1,1- 二氟-2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯29mg得到标题化合物 16mg。

(c)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基丙氧基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例250(c)相同的方法，自实施例310(b)所得的3-(4-(1,1-二氟-2-氧代丙氧基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯39mg得到标题化合物21mg。

(d)1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例310(c)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-羟基丙氧基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯14mg得到标题化合物1.9mg。

(实施例311)

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟乙烷-1-醇

(a)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基乙氧基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例249(a)相同的方法，自实施例307(d)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯的粗产物54mg得到标题化合物35mg。

(b)2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟乙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例311(a)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-羟基乙氧基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷 -6-甲酸叔丁基酯31mg得到标题化合物11mg。

(实施例312)

2-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟乙烷-1-醇

(a)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基乙氧基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例249(a)相同的方法，自实施例308(d)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯68mg得到标题化合物37mg。

(b)2-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟乙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例312(a)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-羟基乙氧基)-7-(噻唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯31mg得到标题化合物11mg。

(实施例313)

3-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-4,4,4-三氟-2-甲基丁烷-2-醇

(a)3-(4-((2-溴-3-乙氧基-1,1,1-三氟-3-氧代丙烷-2-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用2-溴-2,3,3,3-四氟丙酸乙酯代替2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯以外，使用与248(d)相同的方法，自实施例248(c)所得的3-(4-羟基-7-(噻唑-2-基) 苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯50.0mg得到标题化合物75.8mg。

(b)3-(4-((3-乙氧基-1,1,1-三氟-3-氧代丙烷-2-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用10％钯/碳(50mg)以外，使用与实施例248(c)相同的方法，自

实施例313(a)所得的3-(4-((2-溴-3-乙氧基-1,1,1-三氟-3-氧代丙烷-2-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯75.8mg得到标题化合物39.4mg。

(c)3-(7-(噻唑-2-基)-4-((1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁烷-2-基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(e)相同的方法，自实施例313(b)所得的3-(4-((3-乙氧基-1,1,1-三氟-3-氧代丙烷-2-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6- 二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯39.4mg得到标题化合物31.1mg。

(d)3-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-4,4,4-三氟-2-甲基丁烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例313(c)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-((1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁烷-2-基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯6.4mg得到标题化合物5.2mg。

(实施例314)

4-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物

(a)3-(4-((1,1-二氧化物四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d] 噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用1,1-二氧化物四氢-2H-噻喃-4-基4-甲基苯磺酸酯代替四氢 -2H-吡喃-3-基4-甲基苯磺酸酯以外，使用与实施例262(a)相同的方法，自

实施例248(c)所得的3-(4-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯50.0mg得到标题化合物65.5mg。

(b)4-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例314(a)所得的3-(4-((1,1-二氧化物四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯65.5mg得到标题化合物52.5mg。

(实施例315)

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟乙烷-1-醇

使用与实施例7(a)相同的方法，自实施例248(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯1.4g 得到标题化合物930mg。

除了使用10％钯/碳代替20％氢氧化钯/碳(水分含量50％)，并使用乙醇及乙酸乙酯代替四氢呋喃，且于室温搅拌以外，使用与实施例248(c)相同的方法，自实施例315(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯900mg得到标题化合物的粗产物650mg。

使用与实施例248(d)相同的方法，自实施例315(b)所得的3-(4-羟基 -7-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯的粗产物680mg得到标题化合物350mg。

(d)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基乙氧基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了于室温搅拌以外，使用与实施例155(c)相同的方法，自实施例 315(c)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d] 噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯300mg得到标题化合物180mg。

(e)2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟乙烷-1-醇

除了使用二氯甲烷代替氯仿以外，使用与实施例1(c)相同的方法，自

实施例315(d)所得的3-(4-(1,1-二氟-2-羟基乙氧基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯180mg得到标题化合物100mg。

(实施例316)

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑 -4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

(a)3-(4-(苄基氧基)-7-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例1(a)相同的方法，自参考例23所得的4-(苄基氧基)-7- 溴苯并[d]噁唑-2-硫醇2.0g得到标题化合物3.0g。

(b)3-(4-(苄基氧基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例5(a)相同的方法，自实施例316(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯 101mg得到标题化合物40mg。

(c)3-(4-羟基-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(c)相同的方法，自实施例316(b)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯40mg得到标题化合物31mg。

(d)3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(d)相同的方法，自实施例316(c)所得的3-(4-羟基 -7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯31mg得到标题化合物34mg。

(e)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(e)相同的方法，自实施例316(d)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯34mg得到标题化合物16mg。

(f)1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例316(e)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯16mg得到标题化合物9.9mg。

(实施例317)

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

(a)3-(4-(苄基氧基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例7(a)相同的方法，自实施例316(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯 101mg得到标题化合物82mg。

(b)3-(4-羟基-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(c)相同的方法，自实施例317(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯82mg得到标题化合物51mg。

(c)3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(d)相同的方法，自实施例317(b)所得的3-(4-羟基 -7-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯51mg得到标题化合物42mg。

(d)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(e)相同的方法，自实施例317(c)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯42mg得到标题化合物37mg。

(e)1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例317(d)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯37mg得到标题化合物22mg。

(实施例318)

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(4-甲基噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

(a)3-(4-(苄基氧基)-7-(4-甲基噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例306(a)相同的方法，自实施例316(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯 100mg得到标题化合物101mg。

(b)3-(4-羟基-7-(4-甲基噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(c)相同的方法，自实施例318(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-(4-甲基噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8- 甲酸叔丁基酯101mg得到标题化合物69mg。

(c)3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(4-甲基噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(d)相同的方法，自实施例318(b)所得的3-(4-羟基 -7-(4-甲基噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯69mg得到标题化合物66mg。

(d)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(4-甲基噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(e)相同的方法，自实施例318(c)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(4-甲基噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯66mg得到标题化合物14mg。

(e)1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(4-甲基噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例318(d)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(4-甲基噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯14mg得到标题化合物5.7mg。

(实施例319)

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(5-氟吡啶-2-基)苯并[d]噁唑 -4-基)氧基)-2,2-二氟乙烷-1-醇

(a)3-(4-(苄基氧基)-7-(5-氟吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用(5-氟吡啶-2-基)硼酸代替3-(5-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯，使用碳酸铯代替碳酸钾，且使用实施例248(a)所得的 3-(4-(苄基氧基)-7-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯50mg代替2-溴-5-氟吡啶，并于N,N-二甲基甲酰胺中搅拌以外，使用与实施例10(b)相同的方法，得到标题化合物30mg。

(b)3-(7-(5-氟吡啶-2-基)-4-羟基苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例315(b)相同的方法，自实施例319(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-(5-氟吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯360mg得到标题化合物的粗产物310mg。

(c)3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(5-氟吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(d)相同的方法，自实施例319(b)所得的3-(7-(5-氟吡啶-2-基)-4-羟基苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯的粗产物260mg得到标题化合物170mg。

(d)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基乙氧基)-7-(5-氟吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了于室温搅拌以外，使用与实施例155(c)相同的方法，自实施例 319(c)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(5-氟吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯170mg得到标题化合物110mg。

(e)2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(5-氟吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟乙烷-1-醇

使用与实施例315(e)相同的方法，自实施例319(d)所得的3-(4-(1,1-二氟-2-羟基乙氧基)-7-(5-氟吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯110mg得到标题化合物60mg。

(实施例320)

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑 -4-基)氧基)-2,2-二氟乙烷-1-醇

使用与实施例15(a)相同的方法，自实施例248(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯2.0g 得到标题化合物1.3g。

使用与实施例315(b)相同的方法，自实施例320(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯900mg得到标题化合物的粗产物250mg。

(c)3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(d)相同的方法，自实施例320(b)所得的3-(4-羟基 -7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯的粗产物1.4g得到标题化合物1.0g。

(d)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基乙氧基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了于室温搅拌以外，使用与实施例155(c)相同的方法，自实施例320(c)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并 [d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯350mg得到标题化合物250mg。

(e)2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟乙烷-1-醇

使用与实施例315(e)相同的方法，自实施例320(d)所得的3-(4-(1,1-二氟-2-羟基乙氧基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1] 庚烷-6-甲酸叔丁基酯250mg得到标题化合物130mg。

(实施例321)

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噁唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

(a)3-(4-(苄基氧基)-7-(噁唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例9(a)相同的方法，自实施例316(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯 150mg得到标题化合物98mg。

(b)3-(4-羟基-7-(噁唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(c)相同的方法，自实施例321(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-(噁唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯98mg得到标题化合物72mg。

(c)3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噁唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(d)相同的方法，自实施例321(b)所得的3-(4-羟基 -7-(噁唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯72mg得到标题化合物68mg。

(d)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(噁唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(e)相同的方法，自实施例321(c)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噁唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯68mg得到标题化合物65mg。

(e)1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噁唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例321(d)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(噁唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯65mg得到标题化合物54mg。

(实施例322)

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

(a)3-(4-(苄基氧基)-7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用1H-1,2,3-三唑代替1H-吡唑以外，使用与实施例5(a)相同的方法，自实施例316(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3,8- 二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯150mg得到标题化合物100mg。

(b)3-(4-羟基-7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(c)相同的方法，自实施例322(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8- 甲酸叔丁基酯56mg得到标题化合物74mg。

(c)3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(d)相同的方法，自实施例322(b)所得的3-(4-羟基 -7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯74mg得到标题化合物84mg。

(d)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(e)相同的方法，自实施例322(c)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯84mg得到标题化合物56mg。

(e)1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例322(d)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯56mg得到标题化合物32mg。

(实施例323)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用(R)-四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯代替溴化苄，并于60℃搅拌以外，使用与参考例23(a)相同的方法，自实施例248(c)所得的3-(4-羟基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯30mg得到标题化合物33mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例323(a)所得的3-(4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯33mg得到标题化合物19mg。

(实施例324)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用(S)-四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯代替溴化苄，并于60℃搅拌以外，使用与参考例23(a)相同的方法，自实施例248(c)所得的3-(4-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯 31mg得到标题化合物34mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例324(a)所得的3-(4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯32mg得到标题化合物21mg。

(实施例325)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-7-(噻唑 -2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用氧杂环丁烷-3-基4-甲基苯磺酸酯代替溴化苄，并于60℃搅拌以外，使用与参考例23(a)相同的方法，自实施例248(c)所得的3-(4-羟基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯30mg得到标题化合物26mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例325(a)所得的3-(4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6- 甲酸叔丁基酯26mg得到标题化合物8.9mg。

(实施例326)

3-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇

(a)3-(4-(二氟(2-甲基环氧乙烷-2-基)甲氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例250(b)所得的3-(4-(1,1-二氟-2,2-二羟基丙氧基)-7-(噻唑-2-基) 苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯101.3mg溶解于DMSO(1mL)，添加三甲基碘化亚砜(52.8mg,1.2当量)及叔丁醇钾 (26.9mg,1.2当量)，于室温搅拌1小时。于反应液中添加饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯，将有机层以无水硫酸钠干燥，将其过滤。将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物 64.3mg。

(b)3-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇

除了于室温搅拌一整夜以外，使用与实施例1(c)相同的方法，自326(a) 所得的3-(4-(二氟(2-甲基环氧乙烷-2-基)甲氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯64.3mg得到标题化合物 48.9mg。

(实施例327)

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

(a)3-(4-(苄基氧基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例10(a)相同的方法，自实施例316(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯1.0g 得到标题化合物695mg。

(b)3-(4-(苄基氧基)-7-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用5-溴-1,2,4-噻二唑代替2-溴-5-氟吡啶以外，使用与实施例 10(b)相同的方法，自实施例327(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8- 甲酸叔丁基酯101mg得到标题化合物60mg。

(c)3-(4-羟基-7-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用甲醇代替四氢呋喃且使用甲酸铵代替氢以外，使用与实施例 248(c)相同的方法，自实施例327(b)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-(1,2,4-噻二唑 -5-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯59mg 得到标题化合物24mg。

(d)3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(d)相同的方法，自实施例327(c)所得的3-(4-羟基 -7-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯23mg得到标题化合物20mg。

(e)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

于0.95M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(0.36mL,10当量)中于0℃添加实施例327(d)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(1,2,4-噻二唑 -5-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯19mg 的四氢呋喃溶液0.5mL。升温至室温后搅拌2.5小时，添加饱和氯化铵水溶液停止反应，以乙酸乙酯萃取3次。将有机层减压浓缩，得到标题化合物的粗产物19mg。

(f)1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯并[d] 噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例327(e)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯的粗产物19mg得到标题化合物11mg。

(实施例328)

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

(a)3-(4-(苄基氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用3-溴-1-甲基-1H-吡唑代替2-溴-5-氟吡啶以外，使用与实施例10(b)相同的方法，自实施例327(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8- 甲酸叔丁基酯91mg得到标题化合物70mg。

(b)3-(4-羟基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例327(c)相同的方法，自实施例328(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯70mg得到标题化合物46mg。

(c)3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(d)相同的方法，自实施例328(b)所得的3-(4-羟基 -7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8- 甲酸叔丁基酯46mg得到标题化合物31mg。

(d)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例327(e)相同的方法，自实施例328(c)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8- 二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯29mg得到标题化合物的粗产物 29mg。

(e)1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例328(d)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯的粗产物28mg得到标题化合物17mg。

(实施例329)

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(5-氟吡啶-2-基)苯并[d]噁唑 -4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

(a)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(5-氟吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用3M甲基溴化镁的二乙基醚溶液代替0.95M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液以外，使用与实施例248(e)相同的方法，自实施例319(b)所得的3-(7-(5-氟吡啶-2-基)-4-羟基苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯930mg得到标题化合物670mg。

(b)1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(5-氟吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

使用与实施例315(e)相同的方法，自实施例329(a)所得的3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(5-氟吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯150mg得到标题化合物80mg。

(实施例330)

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(嘧啶-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

(a)3-(7-溴-4-羟基苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

将实施例316(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯996mg溶解于氯仿(10mL)，于0℃添加1.0M三氯化硼的庚烷溶液(9.7mL,5当量)，于0℃搅拌1小时。添加甲醇及水，接着添加5N氢氧化钠水溶液(4.4mL)及二碳酸二-叔丁基酯 (0.49mL,1.1当量)，于室温搅拌一整晚。进一步添加5N氢氧化钠水溶液 (1.6mL)，于室温搅拌3小时后，添加5％硫酸氢钾水溶液，以氯仿萃取。将此减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷～己烷：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物589mg。

(b)3-(7-溴-4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(d)相同的方法，自实施例330(a)所得的3-(7-溴-4- 羟基苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯99mg得到标题化合物的粗产物192mg。

(c)3-(7-溴-4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例327(e)相同的方法，自实施例330(b)所得的3-(7-溴-4-(2- 乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯的粗产物192mg得到标题化合物58mg。

(d)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(嘧啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用2-(三丁基锡烷基)嘧啶代替2-(三丁基锡烷基)呋喃以外，使用与实施例6(a)相同的方法，自实施例330(c)所得的3-(7-溴-4-(1,1-二氟-2- 羟基-2-甲基丙氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯20mg得到标题化合物15mg。

(e)1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(嘧啶-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例330(d)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(嘧啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯14mg得到标题化合物7.6mg。

(实施例331)

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(异噻唑-3-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

(a)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例10(a)相同的方法，自实施例330(c)所得的3-(7-溴-4-(1,1- 二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯299mg得到标题化合物的粗产物361mg。

(b)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(异噻唑-3-基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用3-溴-异噻唑代替2-溴-5-氟吡啶以外，使用与实施例10(b)相同的方法，自实施例331(a)所得的3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯的粗产物42mg得到标题化合物12mg。

(c)1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(异噻唑-3-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例331(b)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(异噻唑-3-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯12mg得到标题化合物5.0mg。

(实施例332)

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(5-氟吡啶-2-基)苯并[d]噁唑 -4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

(a)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(5-氟吡啶-2-基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例10(b)相同的方法，自实施例331(a)所得的3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯并[d] 噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯的粗产物40mg得到标题化合物11mg。

(b)1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(5-氟吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例332(a)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(5-氟吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯10mg得到标题化合物8.3mg。

(实施例333)

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

(a)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

除了使用5-溴-3-甲基-1,2,4-噻二唑代替2-溴-5-氟吡啶以外，使用与实施例10(b)相同的方法，自实施例331(a)所得的3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8- 二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯的粗产物36mg得到标题化合物 17mg。

(b)1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基) 苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例333(a)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8- 二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯16mg得到标题化合物7.0mg。

(实施例334)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-((三氟甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例85(a)相同的方法，自实施例248(c)所得的3-(4-羟基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯2.03g得到标题化合物2.26g。

(b)3-(7-(噻唑-2-基)-4-((三氟甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例334(a)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯54.7mg溶解于甲苯(2.5mL)，添加三氟甲烷亚磺酸钠(31.2mg,2当量)、三(二亚苄基丙酮) 二钯(0)(4.6mg,0.05当量)、2-二(叔丁基)膦基-2’,4’,6’-三异丙基-3-甲氧基-6- 甲基联苯(5.6mg,0.12当量)及三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺(3μL,0.1当量)，于微波反应装置(Biotage公司制)于150℃搅拌1小时。于反应液中添加饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯，进行硅藻土过滤后，将有机层以无水硫酸钠干燥，将其过滤。将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物19.7mg。

(c)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-((三氟甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自334(b)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-4-((三氟甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯19.7mg得到标题化合物12.2mg。

(实施例335)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲腈

(a)3-(4-氰基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例334(a)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯54.6mg溶解于 N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，添加氰化锌(23.5mg,2当量)及四(三苯基膦)钯 (0)(11.6mg,0.1当量)，于微波反应装置(Biotage公司制)于130℃搅拌30分钟。于反应液中添加蒸馏水及乙酸乙酯，进行硅藻土过滤后，将有机层以无水硫酸钠干燥，将其过滤。将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物28.8mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲腈

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例335(a)所得的3-(4-氰基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯 28.8mg得到标题化合物20.7mg。

(实施例336)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用2-氯-5-三氟甲基吡啶代替溴化苄，并于90℃搅拌以外，使用与参考例23(a)相同的方法，自实施例248(c)所得的3-(4-羟基-7-(噻唑-2-基) 苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯21mg得到标题化合物25mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例336(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯24mg得到标题化合物19mg。

(实施例337)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(吡啶-2-基氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-(吡啶-2-基氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用2-氟吡啶代替溴化苄，并于90℃搅拌2.5小时，于100℃搅拌3天，进一步使用微波反应装置(Biotage公司制)于120℃搅拌1小时以外，使用与参考例23(a)相同的方法，自实施例248(c)所得的3-(4-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯 21mg得到标题化合物的粗产物18mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(吡啶-2-基氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例337(a)所得的3-(4-(吡啶-2- 基氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯的粗产物16mg得到标题化合物3.8mg。

(实施例338)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(嘧啶-2-基氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-(嘧啶-2-基氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用2-溴嘧啶代替溴化苄，并于90℃搅拌以外，使用与参考例23(a) 相同的方法，自实施例248(c)所得的3-(4-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯20mg得到标题化合物 12mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(嘧啶-2-基氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例338(a)所得的3-(4-(嘧啶-2- 基氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯11mg得到标题化合物7.1mg。

(实施例339)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(吡嗪-2-基氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-(吡嗪-2-基氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用2-碘吡嗪代替溴化苄，并于90℃搅拌1.5小时，于115℃搅拌3小时以外，使用与参考例23(a)相同的方法，自实施例248(c)所得的3-(4- 羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯22mg得到标题化合物24mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(吡嗪-2-基氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例339(a)所得的3-(4-(吡嗪-2- 基氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯24mg得到标题化合物11mg。

(实施例340)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-((6-甲基-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-((6-甲基-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用3-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)哒嗪代替溴化苄，并于90℃搅拌以外，使用与参考例23(a)相同的方法，自实施例248(c)所得的3-(4-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯 21mg得到标题化合物17mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-((6-甲基-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例340(a)所得的3-(4-((6-甲基 -4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯16mg得到标题化合物6.8mg。

(实施例341)

(6-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)吡啶-3-基)甲醇

(a)3-(4-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用6-氯烟酸甲酯代替溴化苄，并于90℃搅拌以外，使用与参考例23(a)相同的方法，自实施例248(c)所得的3-(4-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d] 噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯19mg得到标题化合物26mg。

(b)3-(4-((5-(羟基甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例250(c)相同的方法，自实施例341(a)所得的3-(4-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯26mg得到标题化合物17mg。

(c)(6-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -4-基)氧基)吡啶-3-基)甲醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例341(b)所得的3-(4-((5-(羟基甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯16mg得到标题化合物12mg。

(实施例342)

(6-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇

(a)3-(4-((5-(甲氧基羰基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用6-氯-5-(三氟甲基)烟酸甲酯代替溴化苄，并于90℃搅拌以外，使用与参考例23(a)相同的方法，自实施例248(c)所得的3-(4-羟基-7-(噻唑 -2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯30mg 得到标题化合物39mg。

(b)3-(4-((5-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例250(c)相同的方法，自实施例342(a)所得的3-(4-((5-(甲氧基羰基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯39mg得到标题化合物 10mg。

(c)(6-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -4-基)氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例342(b)所得的3-(4-((5-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯8.8mg得到标题化合物7.1mg。

(实施例343)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用2-氯-5-(三氟甲氧基)吡啶代替溴化苄，并于90℃搅拌以外，使用与参考例23(a)相同的方法，自实施例248(c)所得的3-(4-羟基-7-(噻唑 -2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯21mg 得到标题化合物18mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例343(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯16mg得到标题化合物6.8mg。

(实施例344)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-环丙基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-环丙基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例334(a)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯54.6mg溶解于 1,4-二噁烷(1mL)，添加环丙基硼酸(12.9mg,1.5当量)、四(三苯基膦)钯(0) (5.8mg,0.05当量)及2M碳酸钠水溶液(0.2mL)，于100℃搅拌4小时。于反应液中添加蒸馏水及乙酸乙酯，进行硅藻土过滤后，将有机层以无水硫酸钠干燥，将其过滤。将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物38.5mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-环丙基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例344(a)所得的3-(4-环丙基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯38.5mg得到标题化合物7.8mg。

(实施例345)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(甲基硫基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-(甲基硫基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例334(a)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯109.3mg溶解于1,4-二噁烷(2mL)，添加甲硫醇钠(28.0mg,2当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(18.3mg,0.1当量)及4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(23.1mg,0.2当量)，于微波反应装置(Biotage公司制)于150℃搅拌1小时。于反应液中添加蒸馏水及乙酸乙酯，进行硅藻土过滤后，将有机层以无水硫酸钠干燥，将其过滤。将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到标题化合物58.1mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(甲基硫基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例345(a)所得的3-(4-(甲基硫基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯44.5mg得到标题化合物28.7mg。

(实施例346)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(甲基亚磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-(甲基亚磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例345(a)所得的3-(4-(甲基硫基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯53.0mg溶解于氯仿(1mL)，添加mCPBA(29.3mg,1当量)，于室温搅拌1小时。于反应液中添加碳酸氢钠水溶液，以氯仿萃取后，将有机层以无水硫酸钠干燥，将其过滤。将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(乙酸乙酯：甲醇＝9:1)纯化，得到标题化合物50.2mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(甲基亚磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例346(a)所得的3-(4-(甲基亚磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯50.2mg得到标题化合物27.5mg。

(实施例347)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(甲基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-(甲基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用2当量mCPBA以外，使用与实施例346(a)相同的方法，自实施例345(a)所得的3-(4-(甲基硫基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6- 二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯79.3mg得到标题化合物71.2mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(甲基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例347(a)所得的3-(4-(甲基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯71.2mg得到标题化合物54.9mg。

(实施例348)

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)硫基)乙烷-1-醇

(a)3-(4-((2-羟基乙基)硫基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用2-巯基乙醇及三乙基胺代替甲硫醇钠以外，使用与实施例 345(a)相同的方法，自实施例334(a)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-4-(((三氟甲基) 磺酰基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯54.6mg得到标题化合物49.5mg。

(b)2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)硫基)乙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例348(a)所得的3-(4-((2-羟基乙基)硫基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯38.0mg得到标题化合物24.0mg。

(实施例349)

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)亚磺酰基)乙烷-1-醇

(a)3-(4-((2-羟基乙基)亚磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例346(a)相同的方法，自实施例348(a)所得的3-(4-((2-羟基乙基)硫基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷 -6-甲酸叔丁基酯47.5mg得到标题化合物43.7mg。

(b)2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)亚磺酰基)乙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例349(a)所得的3-(4-((2-羟基乙基)亚磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷 -6-甲酸叔丁基酯43.7mg得到标题化合物25.8mg。

(实施例350)

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)磺酰基)乙烷-1-醇

(a)3-(4-((2-羟基乙基)磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例347(a)相同的方法，自实施例348(a)所得的3-(4-((2-羟基乙基)硫基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6- 甲酸叔丁基酯54.6mg得到标题化合物42.8mg。

(b)2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)磺酰基)乙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例350(a)所得的3-(4-((2-羟基乙基)磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6- 甲酸叔丁基酯42.8mg得到标题化合物27.9mg。

(实施例351)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-((1,1-二氟烯丙基)氧基)-7-(噻唑 -2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-((1,1-二氟烯丙基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例248(c)所得的3-(4-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6- 二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯124.3mg溶解于四氢呋喃(3mL)，添加3-溴-3,3-二氟丙烯(71μL,1.5当量)、氢化钠(18mg,1.5当量)、乙酸钯(II) (6.7mg,0.1当量)及三苯基膦(26.9mg,0.4当量)，于室温搅拌1小时。于反应液中添加蒸馏水及乙酸乙酯，进行硅藻土过滤后，将有机层以无水硫酸钠干燥，将其过滤。将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物132.7mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-((1,1-二氟烯丙基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例351(a)所得的3-(4-((1,1-二氟烯丙基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷 -6-甲酸叔丁基酯30.0mg得到标题化合物11.8mg。

(实施例352)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-((5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-((5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用2-溴-5-(甲基磺酰基)吡啶代替溴化苄，并于90℃搅拌以外，使用与参考例23(a)相同的方法，自实施例248(c)所得的3-(4-羟基-7-(噻唑 -2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯20mg 得到标题化合物29mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-((5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例352(a)所得的3-(4-((5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯28mg得到标题化合物9.6mg。

(实施例353)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺

(a)2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸2,4,6-三氯苯基酯

将实施例334(a)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯100mg及甲酸 2,4,6-三氯苯基酯(85mg,2当量)、乙酸钯(II)(3.5mg,0.05当量)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(12.1mg,0.1当量)溶解于甲苯(2mL)，添加三乙基胺 (51μL,2当量)，于微波反应装置(Biotage公司制)于150℃搅拌1小时。于反应液中添加蒸馏水，以乙酸乙酯萃取，将有机层以蒸馏水清洗后，以无水硫酸钠干燥，将其过滤。将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝1:0～1:1)纯化，得到标题化合物28mg。

(b)3-(4-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例353(a)所得的2-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸2,4,6-三氯苯基酯28mg溶解于乙腈(0.5mL)，添加2-甲氧基乙烷-1-胺(8μL,2当量)，加热回流2小时。于反应液中添加乙酸乙酯及蒸馏水，将有机层减压浓缩，得到标题化合物的粗产物25mg。

(c)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例353(b)所得的3-(4-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯的粗产物23mg得到标题化合物12mg。

(实施例354)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺

(a)3-(4-氨基甲酰基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用7N氨的甲醇溶液代替2-甲氧基乙烷-1-胺以外，使用与实施例353(b)相同的方法，自实施例353(a)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-4-((2,4,6-三氯苯甲酰基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯20mg得到标题化合物的粗产物20mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例354(a)所得的3-(4-氨基甲酰基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯的粗产物19mg得到标题化合物7.7mg。

(实施例355)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-(2-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺

(a)3-(4-((2-羟基乙基)氨基甲酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用2-氨基乙烷-1-醇代替2-甲氧基乙烷-1-胺以外，使用与实施例 353(b)相同的方法，自实施例353(a)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-4-((2,4,6-三氯苯甲酰基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯20mg得到标题化合物的粗产物16mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-(2-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例355(a)所得的3-(4-((2-羟基乙基)氨基甲酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷 -6-甲酸叔丁基酯的粗产物16mg得到标题化合物6.2mg。

(实施例356)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺

(a)3-(4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用2-(甲基氨基)乙烷-1-醇代替2-甲氧基乙烷-1-胺以外，使用与

实施例353(b)相同的方法，自实施例353(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-4-((2,4,6-三氯苯甲酰基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1] 庚烷-6-甲酸叔丁基酯20mg得到标题化合物的粗产物16mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-7-(噻唑 -2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例356(a)所得的3-(4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯的粗产物16mg得到标题化合物11mg。

(实施例357)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-环丙基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺

(a)3-(4-(环丙基氨基甲酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用环丙烷胺代替2-甲氧基乙烷-1-胺以外，使用与实施例353(b) 相同的方法，自实施例353(a)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-4-((2,4,6-三氯苯甲酰基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯 20mg得到标题化合物的粗产物22mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-环丙基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例357(a)所得的3-(4-(环丙基氨基甲酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯的粗产物20mg得到标题化合物4.3mg。

(实施例358)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-乙基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -4-甲酰胺

(a)3-(4-(乙基氨基甲酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用乙烷胺代替2-甲氧基乙烷-1-胺以外，使用与实施例353(b)相同的方法，自实施例353(a)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-4-((2,4,6-三氯苯甲酰基) 氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯20mg 得到标题化合物的粗产物22mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-乙基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例358(a)所得的3-(4-(乙基氨基甲酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸酯叔丁基的粗产物21mg得到标题化合物6.4mg。

(实施例359)

(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4- 基)(吗啉代基)甲酮

(a)3-(4-(吗啉-4-羰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用吗啉代替2-甲氧基乙烷-1-胺以外，使用与实施例353(b)相同的方法，自实施例353(a)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-4-((2,4,6-三氯苯甲酰基) 氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯16mg 得到标题化合物的粗产物38mg。

(b)(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)(吗啉代基)甲酮

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例359(a)所得的3-(4-(吗啉-4- 羰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯的粗产物38mg得到标题化合物9.9mg。

(实施例360)

(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4- 基)(吡咯烷-1-基)甲酮

(a)3-(4-(吡咯烷-1-羰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用吡咯烷代替2-甲氧基乙烷-1-胺以外，使用与实施例353(b)相同的方法，自实施例353(a)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-4-((2,4,6-三氯苯甲酰基) 氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯19mg 得到标题化合物的粗产物22mg。

(b)((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例360(a)所得的3-(4-(吡咯烷-1- 羰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯的粗产物22mg得到标题化合物9.5mg。

(实施例361)

N-苄基-2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -4-甲酰胺

(a)3-(4-(苄基氨基甲酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用苯基甲胺代替2-甲氧基乙烷-1-胺以外，使用与实施例353(b) 相同的方法，自实施例353(a)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-4-((2,4,6-三氯苯甲酰基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯 19mg得到标题化合物的粗产物26mg。

(b)N-苄基-2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例361(a)所得的3-(4-(苄基氨基甲酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯的粗产物26mg得到标题化合物11mg。

(实施例362)

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-醇

(a)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-3-甲基丁氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用3M异丙基氯化镁的二乙基醚溶液(20当量)代替0.95M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液以外，使用与实施例248(e)相同的方法，自实施例 248(d)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d] 噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯200mg得到标题化合物150mg。

(b)1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-3-甲基丁烷-2-醇

使用与实施例315(e)相同的方法，自实施例362(a)所得的3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-3-甲基丁氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯150mg得到标题化合物90mg。

(实施例363)

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(5-氯吡啶-2-基)苯并[d]噁唑 -4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

(a)3-(4-(苄基氧基)-7-(5-氯吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用(5-氯吡啶-2-基)硼酸代替(5-氟吡啶-2-基)硼酸，使用乙酸钯(II) 代替四(三苯基膦)钯(0)，并添加氯化铜(I)(1当量)及1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(0.1当量)以外，使用与实施例319(a)相同的方法，自实施例248(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6- 甲酸叔丁基酯1g得到标题化合物500mg。

(b)3-(7-(5-氯吡啶-2-基)-4-羟基苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例330(a)相同的方法，自实施例363(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-(5-氯吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯180mg得到标题化合物的粗产物200mg。

(c)3-(7-(5-氯吡啶-2-基)-4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(d)相同的方法，自实施例363(b)所得的3-(7-(5-氯吡啶-2-基)-4-羟基苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯的粗产物200mg得到标题化合物45mg。

(d)3-(7-(5-氯吡啶-2-基)-4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用3M甲基溴化镁的二乙基醚溶液代替0.95M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液以外，使用与实施例248(e)相同的方法，自实施例363(c)所得的3-(7-(5-氯吡啶-2-基)-4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯45mg得到标题化合物 20mg。

(e)1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(5-氯吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

使用与实施例315(e)相同的方法，自实施例363(d)所得的3-(7-(5-氯吡啶-2-基)-4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯20mg得到标题化合物8mg。

(实施例364)

3-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇(光学活性体)

将实施例326(b)所得的外消旋体的3-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇 109.0mg以YMC公司制Multiple制备型HPLC(LC-forte/R)(使用柱： DAICEL CHIRALPAK IC(粒径：5μm，柱直径：φ2cm，柱长：25cm)，展开溶剂，己烷：异丙醇：二乙基胺＝50:50:0.1，流速19.8mL/min，检测： UV254nm)纯化，将保留时间较短的波峰的组分浓缩，得到标题化合物26.8mg。

(实施例365)

3-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇(光学活性体，实施例364的对映异构体)

将实施例364中进行了纯化的保留时间较长的波峰的组分浓缩，得到标题化合物27.3mg。

(实施例366)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸

将实施例113所得的2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基) 苯并[d]噁唑-4-甲酸乙酯16mg与氢氧化锂·一水合物(17mg,10当量)溶解于四氢呋喃(0.2mL)及蒸馏水(0.2mL)，于室温搅拌4天。通过将反应液减压浓缩所得的残渣以Gilson公司制制备型HPLC(使用柱：Sepax GP-C18(粒径：5μm，柱直径：φ2.12cm，柱长：10cm)，展开溶剂，水：乙腈＝90:10～10:90，流速15mL/min，检测波长：UV254nm)纯化，得到标题化合物14mg。

(实施例367)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -4-甲酰胺

(a)3-(4-(羟基氨基甲酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用羟基胺·一水合物代替2-甲氧基乙烷-1-胺，进一步添加三乙基胺(2当量)以外，使用与实施例353(b)相同的方法，自实施例353(a)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-4-((2,4,6-三氯苯甲酰基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯20mg得到标题化合物的粗产物 20mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例367(a)所得的3-(4-(羟基氨基甲酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯的粗产物20mg得到标题化合物11mg。

(实施例368)

3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇

将实施例195所得的2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇20mg溶解于氯仿(0.5mL)，添加mCPBA(约含水30％)(17.1mg,1.5当量)，于室温搅拌1.5小时后，进一步添加mCPBA(约含水30％)(16.5mg,1.5当量)，于室温搅拌1.5小时。于反应液中添加甲醇(0.5mL)及碳酸钾(36mg,6当量)，进一步搅拌一整晚。于反应液中添加蒸馏水及氯仿后，将有机层以无水硫酸钠干燥，将其过滤。将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(乙酸乙酯：甲醇＝9:1)纯化，得到标题化合物9.7mg。

(实施例369)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-吗啉代基-7-(噻唑-2-基)苯并[d] 噁唑

(a)3-(4-吗啉代基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例334(a)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯28mg、碳酸铯 (28mg,1.5当量)、乙酸钯(II)(2.0mg,0.1当量)、2,2’-双(二苯基膦基 (phosphanyl))-1,1’-联萘(4.1mg,0.1当量)溶解甲苯(0.5mL)，添加吗啉 (6μL,1.2当量)，加热回流一整晚。将反应液以硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝1:0～1:1)纯化，得到标题化合物10mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-吗啉代基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例369(a)所得的3-(4-吗啉代基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯的粗产物10mg得到标题化合物6.0mg。

(实施例370)

3-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-3,3-二氟丙烷-1,2-二醇

(a)3-(4-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例351(a)所得的3-(4-((1,1-二氟烯丙基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并 [d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯24.5mg溶解于丙酮-水(1mL)，添加4-甲基吗啉N-氧化物(8.8mg,1.5当量)、四氧化锇(4％水溶液)(25μL,0.05当量)，于室温搅拌24小时。于反应液中添加蒸馏水及乙酸乙酯，进行硅藻土过滤后，将有机层以无水硫酸钠干燥，将其过滤。将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝1:4)纯化，得到标题化合物19.4mg。

(b)3-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-3,3-二氟丙烷-1,2-二醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例370(a)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2,3-二羟基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1] 庚烷-6-甲酸叔丁基酯22.8mg得到标题化合物16.4mg。

(实施例371)

3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-醇

将实施例248所得的1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇211.2mg溶解于氯仿 (5mL)，添加mCPBA(约含水30％)(184.9mg,1.5当量)，于室温搅拌1小时后，于反应液中添加甲醇(5mL)及碳酸钾(207.3mg,3当量)，进一步搅拌1 小时。于反应液中添加蒸馏水及氯仿后，将有机层以无水硫酸钠干燥，将其过滤。将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(乙酸乙酯：甲醇＝9:1) 纯化，得到标题化合物83.3mg。

(实施例372)

3-(4-(1,1-二氟-2-羟基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-醇(光学活性体)

使用与实施例371相同的方法，自实施例251所得的1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟丙烷 -2-醇(光学活性体)40.8mg得到标题化合物13.5mg。

(实施例373)

3-(4-(1,1-二氟-2-羟基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-醇(实施例372的对映异构体)

使用与实施例371相同的方法，自实施例252所得的1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟丙烷 -2-醇(光学活性体，实施例251的对映异构体)40.8mg得到标题化合物 16.9mg。

(实施例374)

3-(4-(1,1-二氟-2-羟基乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-醇

使用与实施例371相同的方法，自实施例249所得的2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟乙烷 -1-醇39.4mg得到标题化合物9.3mg。

(实施例375)

3-(5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇

使用与实施例371相同的方法，自实施例1所得的2-(3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑43.0mg得到标题化合物16.9mg。

(实施例376)

(2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)吡啶-3-基)甲醇

(a)3-(4-((3-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用2-氯烟酸甲酯代替溴化苄，并于120℃搅拌以外，使用与参考例23(a)相同的方法，自实施例248(c)所得的3-(4-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并 [d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯51mg得到标题化合物26mg。

(b)2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -4-基)氧基)烟酸甲酯

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例376(a)所得的3-(4-((3-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯18mg得到标题化合物11mg。

(c)(2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -4-基)氧基)吡啶-3-基)甲醇

使用与实施例250(c)相同的方法，自实施例376(b)所得的2-((2-(3,6- 二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)烟酸甲酯11mg得到标题化合物4.6mg。

(实施例377)

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟丙烷-2,2-二醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例250(b)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2,2-二羟基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1] 庚烷-6-甲酸叔丁基酯30.0mg得到标题化合物16.1mg。

(实施例378)

3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇(光学活性体)

使用与实施例371相同的方法，自实施例118所得的1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇 (光学活性体)41.0mg得到标题化合物16.4mg。

(实施例379)

3-(7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇(实施例378的对映异构体)

使用与实施例371相同的方法，自实施例119所得的1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇 (光学活性体，实施例118的对映异构体)41.0mg得到标题化合物15.7mg。

(实施例380)

3-(7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-醇

使用与实施例371相同的方法，自实施例29所得的2-(3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑20mg得到标题化合物4.4mg。

(实施例381)

3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇

使用与实施例371相同的方法，自实施例177所得的2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2- 醇21mg得到标题化合物6.0mg。

(实施例382)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用环丙烷胺代替吗啉，使用乙酸钯(II)0.2当量，并于微波反应装置(Biotage公司制)于120℃搅拌1小时以外，使用与实施例369(a)相同的方法，自实施例334(a)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯30mg得到标题化合物23mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例382(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯20mg得到标题化合物8.8mg。

(实施例383)

3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇

使用与实施例371相同的方法，自实施例202所得的1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷 -1-醇20mg得到标题化合物6.2mg。

(实施例384)

3-(5-(1-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇

使用与实施例371相同的方法，自实施例181所得的1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1- 醇20mg得到标题化合物6.9mg。

(实施例385)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-(2-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-磺酰胺

(a)3-(4-(氯磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例334(a)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯566.8mg溶解于1,4-二噁烷(10mL)，添加三异丙基硅烷硫醇(444μL,2当量)、三乙基胺 (289μL,2当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(95.0mg,0.1当量)及4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(120.0mg,0.2当量)，于微波反应装置(Biotage公司制)于150℃搅拌1小时。于反应液中添加蒸馏水及乙酸乙酯，进行硅藻土过滤后，将有机层以无水硫酸钠干燥，将其过滤。将滤液减压浓缩，将所得的残渣溶解于乙腈(10mL)，添加1M盐酸水溶液(2mL)及N-氯琥珀酰亚胺(553.9mg,4当量)，于室温搅拌1小时。于反应液中添加碳酸氢钠水溶液，以氯仿萃取后，将有机层以无水硫酸钠干燥，将其过滤。将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物 364.2mg。

(b)3-(4-(N-(2-羟基乙基)氨磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例385(a)所得的3-(4-(氯磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯24.8mg溶解于乙腈(1mL)，添加2-氨基乙醇(9μL,3当量)，于室温搅拌1小时。于反应液中添加蒸馏水及乙酸乙酯，将有机层以无水硫酸钠干燥，将其过滤。将滤液减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝1:4)纯化，得到标题化合物 26.1mg。

(c)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-(2-羟基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-磺酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例385(b)所得的3-(4-(N-(2-羟基乙基)氨磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯26.1mg得到标题化合物13.8mg。

(实施例386)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -4-磺酰胺

(a)3-(4-(N-甲基氨磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用40％甲基胺的甲醇溶液代替2-氨基乙醇以外，使用与实施例 385(b)相同的方法，自实施例385(a)所得的3-(4-(氯磺酰基)-7-(噻唑-2-基) 苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯24.8mg得到标题化合物24.6mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-磺酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例386(a)所得的3-(4-(N-甲基氨磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯24.6mg得到标题化合物17.1mg。

(实施例387)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-磺酰胺

(a)3-(4-(N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用2-甲氧基乙基胺代替2-氨基乙醇以外，使用与实施例385(b) 相同的方法，自实施例385(a)所得的3-(4-(氯磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d] 噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯24.8mg得到标题化合物26.8mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-磺酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例387(a)所得的3-(4-(N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1] 庚烷-6-甲酸叔丁基酯26.8mg得到标题化合物19.8mg。

(实施例388)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N,N-二甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d] 噁唑-4-磺酰胺

(a)3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用二甲基胺盐酸盐代替2-氨基乙醇，并添加三乙基胺1.5当量以外，使用与实施例385(b)相同的方法，自实施例385(a)所得的3-(4-(氯磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯24.8mg得到标题化合物25.3mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N,N-二甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-磺酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例388(a)所得的3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯25.3mg得到标题化合物15.9mg。

(实施例389)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-磺酰胺

(a)3-(4-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用2-(甲基氨基)乙醇代替2-氨基乙醇以外，使用与实施例385(b) 相同的方法，自实施例385(a)所得的3-(4-(氯磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d] 噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯24.8mg得到标题化合物25.3mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-7-(噻唑 -2-基)苯并[d]噁唑-4-磺酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例389(a)所得的3-(4-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯25.3mg得到标题化合物19.5mg。

(实施例390)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(吡咯烷-1-基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用吡咯烷代替2-氨基乙醇以外，使用与实施例385(b)相同的方法，自实施例385(a)所得的3-(4-(氯磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯24.8mg得到标题化合物 26.6mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(吡咯烷-1-基磺酰基)-7-(噻唑 -2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例390(a)所得的3-(4-(吡咯烷-1- 基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯26.6mg得到标题化合物18.8mg。

(实施例391)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(吗啉代基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-(吗啉代基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用吗啉代替2-氨基乙醇以外，使用与实施例385(b)相同的方法，自实施例385(a)所得的3-(4-(氯磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯24.8mg得到标题化合物 27.4mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(吗啉代基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例391(a)所得的3-(4-(吗啉代基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯27.4mg得到标题化合物20.6mg。

(实施例392)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例249(a)所得的3-(4-(1,1-二氟-2-羟基乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯30mg得到标题化合物28mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例392(a)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-甲氧基乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯26mg得到标题化合物19mg。

(实施例393)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(1,1-二氟-2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-(1,1-二氟-2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例102(e)相同的方法，自实施例248(e)所得的3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯31mg得到标题化合物30mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(1,1-二氟-2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例393(a)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯29mg得到标题化合物9.5mg。

(实施例394)

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

(a)3-(4-(苄基氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑代替(5-氯吡啶-2-基)硼酸以外，使用与实施例363(a)相同的方法，自实施例 248(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1] 庚烷-6-甲酸叔丁基酯100mg得到标题化合物80mg。

(b)3-(4-羟基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例315(b)相同的方法，自实施例394(a)所得的3-(4-(苄基氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷 -6-甲酸叔丁基酯80mg得到标题化合物50mg。

(c)3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(d)相同的方法，自实施例394(b)所得的3-(4-羟基 -7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6- 甲酸叔丁基酯50mg得到标题化合物30mg。

(d)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(e)相同的方法，自实施例394(c)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6- 二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯120mg得到标题化合物120mg。

(e)1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

使用与实施例315(e)相同的方法，自实施例394(d)所得的3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯120mg得到标题化合物50mg。

(实施例395)

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟丁烷-2-醇

(a)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基丁氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用3M乙基溴化镁的二乙基醚溶液(20当量)代替0.95M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液以外，使用与实施例248(e)相同的方法，自实施例 248(d)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d] 噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯100mg得到标题化合物90mg。

(b)1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟丁烷-2-醇

使用与实施例315(e)相同的方法，自实施例395(a)所得的3-(4-(1,1-二氟-2-羟基丁氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯90mg得到标题化合物30mg。

(实施例396)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-磺酰胺

(a)3-(4-氨磺酰基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用28％氨水代替2-氨基乙醇以外，使用与实施例385(b)相同的方法，自实施例385(a)所得的3-(4-(氯磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯23.4mg得到标题化合物 20.1mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-磺酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例396(a)所得的3-(4-氨磺酰基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯20.1mg得到标题化合物15.9mg。

(实施例397)

1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)哌啶-4-醇

(a)3-(4-(4-羟基哌啶-1-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用4-羟基哌啶代替吗啉以外，使用与实施例369(a)相同的方法，自实施例334(a)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯并[d] 噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯54.7mg得到标题化合物20.7mg。

(b)1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)哌啶-4-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例397(a)所得的3-(4-(4-羟基哌啶-1-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯20.7mg得到标题化合物9.9mg。

(实施例398)

4-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)硫代吗啉1,1-二氧化物

(a)3-(4-(1,1-二氧化物硫代吗啉代基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用硫代吗啉1,1-二氧化物代替吗啉以外，使用与实施例369(a) 相同的方法，自实施例334(a)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-4-(((三氟甲基)磺酰基) 氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯82.0mg 得到标题化合物68.2mg。

(b)4-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)硫代吗啉1,1-二氧化物

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例398(a)所得的3-(4-(1,1-二氧化物硫代吗啉代基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1] 庚烷-6-甲酸叔丁基酯68.2mg得到标题化合物40.4mg。

(实施例399)

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-溴-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

(a)3-(5-溴-4-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例248(c)所得的3-(4-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6- 二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯99mg溶解于四氢呋喃(2mL)，添加 N-溴琥珀酰亚胺(51mg,1.1当量)，于室温搅拌3.5小时。于反应液中添加蒸馏水，以乙酸乙酯萃取。将有机层减压浓缩所得的残渣以硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯＝1:0～1:4)纯化，得到标题化合物60mg。

(b)3-(5-溴-4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d] 噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(d)相同的方法，自实施例399(a)所得的3-(5-溴-4- 羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯60mg得到标题化合物45mg。

(c)3-(5-溴-4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例327(e)相同的方法，自实施例399(b)所得的3-(5-溴-4-(2- 乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯45mg得到标题化合物36mg。

(d)1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-溴-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例399(c)所得的3-(5-溴-4-(1,1- 二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯12mg得到标题化合物7.7mg。

(实施例400)

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-氯-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

(a)3-(5-氯-4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用N-氯琥珀酰亚胺代替N-溴琥珀酰亚胺，并添加对甲苯磺酸一水合物0.1当量以外，使用与实施例399(a)相同的方法，自实施例248(e) 所得的3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯60mg得到标题化合物 58mg。

(b)1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-氯-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例400(a)所得的3-(5-氯-4-(1,1- 二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯57mg得到标题化合物37mg。

(实施例401)

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-氯-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟乙烷-1-醇

(a)3-(5-氯-4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d] 噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例400(a)相同的方法，自实施例249(a)所得的3-(4-(1,1-二氟-2-羟基乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯60mg得到标题化合物64mg。

(b)2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-氯-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟乙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例401(a)所得的3-(5-氯-4-(2- 乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯62mg得到标题化合物25mg。

(实施例402)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(1,1-二氟丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-(1,1-二氟丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用甲醇代替乙醇及乙酸乙酯，并使用钯/碳10重量％以外，使用与实施例315(b)相同的方法，自实施例351(a)所得的3-(4-((1,1-二氟烯丙基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯20mg得到标题化合物的粗产物17mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(1,1-二氟丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例402(a)所得的3-(4-(1,1-二氟丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯的粗产物16mg得到标题化合物11mg。

(实施例403)

4-(苯并[d]噁唑-2-基二氟甲氧基)-2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3- 基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-(苯并[d]噁唑-2-基二氟甲氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用2-(溴二氟甲基)苯并[d]噁唑代替四氢-2H-吡喃-3-基4-甲基苯磺酸酯以外，使用与实施例262(a)相同的方法，自实施例248(c)所得的 3-(4-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯31mg得到标题化合物23mg。

(b)4-(苯并[d]噁唑-2-基二氟甲氧基)-2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例403(a)所得的3-(4-(苯并[d] 噁唑-2-基二氟甲氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯23mg得到标题化合物11mg。

(实施例404)

2-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟乙烷-1-醇

(a)3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例248(d)相同的方法，自实施例81(a)所得的3-(4-羟基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯72mg得到标题化合物77mg。

(b)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例250(c)相同的方法，自实施例404(a)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯49mg得到标题化合物34mg。

(c)2-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟乙烷-1-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例404(b)所得的3-(4-(1,1-二氟-2-羟基乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-甲酸叔丁基酯32mg得到标题化合物21mg。

(实施例405)

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

(a)3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

使用与实施例327(e)相同的方法，自实施例404(a)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯44mg得到标题化合物25mg。

(b)1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例405(a)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯23mg得到标题化合物14mg。

(实施例406)

(E)-2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-((1,1-二氟-3-(吡啶-3-基)烯丙基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)(E)-3-(4-((1,1-二氟-3-(吡啶-3-基)烯丙基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.0mg,0.015当量)、三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(1.6mg,0.03当量)溶解于1,4-二噁烷(1mL)，添加实施例351(a)所得的 3-(4-((1,1-二氟烯丙基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯52mg、3-溴吡啶(9.9μL,1当量)及N,N-二环己基甲基胺(24μL,1.1当量)，于室温搅拌整夜。于40℃搅拌3小时，于80 ℃搅拌3小时，于100℃搅拌3天后，进一步加热回流2天。于反应液中添加蒸馏水及乙酸乙酯后，将有机层减压浓缩，将所得的残渣以制备型 TLC(展开溶剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物的粗产物46mg。

(b)(E)-2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-((1,1-二氟-3-(吡啶-3-基)烯丙基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例406(a)所得的(E)-3-(4-((1,1- 二氟-3-(吡啶-3-基)烯丙基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯的粗产物46mg得到标题化合物3.7mg。

(实施例407)

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基乙酰胺

(a)3-(4-(1,1-二氟-2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑 -2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

将实施例248(d)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑 -2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯21mg 溶解于甲醇(0.4mL)，添加2-(甲基氨基)乙烷-1-醇(30μL,10当量)，于室温搅拌1.5小时。于反应液中添加蒸馏水及乙酸乙酯，将有机层减压浓缩，得到标题化合物的粗产物22mg。

(b)2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基乙酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例407(a)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯的粗产物22mg得到标题化合物6.5mg。

(实施例408)

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟-N,N-二甲基乙酰胺

(a)3-(4-(2-(二甲基氨基)-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用二甲基胺的2.0M四氢呋喃溶液代替2-(甲基氨基)乙烷-1-醇，并使用四氢呋喃代替甲醇以外，使用与实施例407(a)相同的方法，自实施例248(d)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并 [d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯20mg得到标题化合物的粗产物24mg。

(b)2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟-N,N-二甲基乙酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例408(a)所得的3-(4-(2-(二甲基氨基)-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯的粗产物22mg得到标题化合物17mg。

(实施例409)

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟-1-吗啉代基乙烷-1-酮

(a)3-(4-(1,1-二氟-2-吗啉代基-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用吗啉代替2-(甲基氨基)乙烷-1-醇，并使用乙腈代替甲醇以外，使用与实施例407(a)相同的方法，自实施例248(d)所得的3-(4-(2-乙氧基 -1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯19mg得到标题化合物14mg。

(b)2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟-1-吗啉代基乙烷-1-酮

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例409(a)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-吗啉代基-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯14mg得到标题化合物5.4mg。

(实施例410)

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟乙酰胺

(a)3-(4-(2-氨基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用7N氨的甲醇溶液代替2-(甲基氨基)乙烷-1-醇以外，使用与

实施例407(a)相同的方法，自实施例248(d)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟 -2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷 -6-甲酸叔丁基酯20mg得到标题化合物的粗产物22mg。

(b)2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟乙酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例410(a)所得的3-(4-(2-氨基 -1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯的粗产物20mg得到标题化合物7.6mg。

(实施例411)

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟-N-(2-羟基乙基)乙酰胺

(a)3-(4-(1,1-二氟-2-((2-羟基乙基)氨基)-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用2-氨基乙烷-1-醇代替吗啉以外，使用与实施例409(a)相同的方法，自实施例248(d)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯 21mg得到标题化合物的粗产物25mg。

(b)2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟-N-(2-羟基乙基)乙酰胺

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例411(a)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-((2-羟基乙基)氨基)-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6- 二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯的粗产物25mg得到标题化合物 12mg。

(实施例412)

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-酮

(a)3-(4-(1,1-二氟-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(2当量)代替2-(甲基氨基)乙烷-1-醇，并添加三乙基胺(4当量)以外，使用与实施例407(a)相同的方法，自实施例 248(d)所得的3-(4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d] 噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯20mg得到标题化合物的粗产物24mg。

(b)2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-酮

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例412(a)所得的3-(4-(1,1-二氟 -2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯的粗产物24mg得到标题化合物14mg。

(实施例413)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用三乙基胺代替二异丙基乙基胺，并使用二氯甲烷-四氢呋喃 (1:1)作为反应溶剂以外，使用与实施例256(b)相同的方法，自实施例64所得的2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-醇 480mg得到标题化合物500mg。

(b)3-(7-(噻唑-2-基)-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用2-氯-5-(三氟甲基)吡啶代替四氢-2H-吡喃-3-基4-甲基苯磺酸酯，并于110℃搅拌以外，使用与实施例262(a)相同的方法，自实施例 413(a)所得的3-(5-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯100mg得到标题化合物50mg。

(c)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例413(b)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯50mg得到标题化合物25mg。

(实施例414)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-环丁基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-环丁基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用环丁基硼酸代替环丙基硼酸以外，使用与实施例344(a)相同的方法，自实施例334(a)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯54.6mg 得到标题化合物19.9mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-环丁基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例414(a)所得的3-(4-环丁基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯19.9mg得到标题化合物13.4mg。

(实施例415)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(吡咯烷-1-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(4-(吡咯烷-1-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用吡咯烷代替吗啉以外，使用与实施例369(a)相同的方法，自

实施例334(a)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯82.0mg得到标题化合物15.6mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(吡咯烷-1-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例415(a)所得的3-(4-(吡咯烷-1- 基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯15.6mg得到标题化合物12.4mg。

(实施例416)

(6-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)氧基)吡啶-3-基)甲醇

(a)3-(5-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用6-氯烟酸甲酯代替四氢-2H-吡喃-3-基4-甲基苯磺酸酯，并于 110℃搅拌以外，使用与实施例262(a)相同的方法，自实施例413(a)所得的 3-(5-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯150mg得到标题化合物100mg。

(b)3-(5-((5-(羟基甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与参考例17相同的方法，自实施例416(a)所得的3-(5-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯100mg得到标题化合物60mg。

(c)(6-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑 -5-基)氧基)吡啶-3-基)甲醇

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例416(b)所得的3-(5-((5-(羟基甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯60mg得到标题化合物10mg。

(实施例417)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲腈

(a)3-(7-(噻唑-2-基)-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用三乙基胺代替二异丙基胺以外，使用与实施例85(a)相同的方法，自实施例413(a)所得的3-(5-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6- 二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯250mg得到标题化合物270mg。

(b)3-(5-氰基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

使用与实施例335(a)相同的方法，自实施例417(a)所得的3-(7-(噻唑-2- 基)-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯100mg得到标题化合物40mg。

(c)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲腈

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例417(b)所得的3-(5-氰基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯 35mg得到标题化合物11mg。

(实施例418)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(吡啶-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

(a)3-(5-(吡啶-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用吡啶-3-基硼酸代替3-(5-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，使用实施例417(a)所得的3-(7-(噻唑-2-基)-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯 270mg代替2-溴-5-氟吡啶，并于120℃搅拌以外，使用与实施例10(b)相同的方法，得到标题化合物85mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(吡啶-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例418(a)所得的3-(5-(吡啶-3- 基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯100mg得到标题化合物33mg。

(实施例419)

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-环丁氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d] 噁唑

(a)3-(5-环丁氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯

除了使用溴环丁烷代替四氢-2H-吡喃-3-基4-甲基苯磺酸酯，并于65 ℃搅拌以外，使用与实施例262(a)相同的方法，自实施例413(a)所得的3-(5- 羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯100mg得到标题化合物90mg。

(b)2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-环丁氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑

使用与实施例1(c)相同的方法，自实施例419(a)所得的3-(5-环丁氧基 -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁基酯90mg得到标题化合物25mg。

以下，表1～表3为参考例化合物，表4～表56为实施例化合物。进而，表中也显示各化合物的ESI-MS及基于1H NMR所得的分析结果。

[表1]

[表2]

[表3]

[表4]

[表5]

[表6]

[表7]

[表8]

[表9]

[表10]

[表11]

[表12]

[表13]

[表14]

[表15]

[表16]

[表17]

[表18]

[表19]

[表20]

[表21]

[表22]

[表23]

[表24]

[表25]

[表26]

[表27]

[表28]

[表29]

[表30]

[表31]

[表32]

[表33]

[表34]

[表35]

[表36]

[表37]

[表38]

[表39]

[表40]

[表41]

[表42]

[表43]

[表44]

[表45]

[表46]

[表47]

[表48]

[表49]

[表50]

[表51]

[表52]

[表53]

[表54]

[表55]

[表56]

(试验例1 PDE4抑制评价)

PDE4抑制活性是使用邻近闪烁分析(Scintillation Proximity Assay(SPA))并如下操作来测定的。将溶解于二甲基亚砜的样品化合物以包含50mM Tris-HCl，pH7.4，8.3mM MgCl₂，1.7mM EGTA，3mg/mL牛血清白蛋白(BSA)的反应用缓冲溶液稀释10倍后，将其10μL添加至96孔的酶联板。进而，添加以反应用缓冲溶液稀释375倍的PDE4 50μL后，添加以反应用缓冲溶液稀释1000倍的[2,8-³H]-腺苷-3’,5’-环磷酸酯三乙铵盐 40μL，于室温静置120分钟。之后，添加包含200mM的ZnSO₄的RNA binding YSi-SPA Beads悬浊液50μL，于室温静置15分钟，使酶反应产物吸着于Beads上。之后，以96孔板用液体闪烁计数器测量放射活性。将不添加酶制品仅添加反应用缓冲溶液的作为对照组，将添加酶制品但仅添加二甲基亚砜代替样品溶液的作为控制组，由以下的计算式计算相对于被验化合物的控制组的抑制率。

抑制率(％)＝{1-(各样品添加时的数值-对照组值)/

(控制组值-对照组值)}×100

另外，被验化合物的PDE4抑制活性(50％抑制率时的浓度)是由基于各浓度的抑制率的抑制曲线算出的。

通过上述方法测定了被验化合物的PDE4抑制活性(50％抑制率时的浓度)。测定结果是根据A：小于100nM，B：100nM以上且小于1000nM， C：1000nM以上的基准来评价的。将结果示于表57～表68。

[表57]

[表58]

[表59]

[表60]

[表61]

[表62]

[表63]

[表64]

[表65]

[表66]

[表67]

[表68]

(试验例2肝代谢稳定性评价(大鼠肝微粒体法))

相对于大鼠肝微粒体中的代谢的稳定性由以下方法来评价。

将肝微粒体(反应时浓度0.5mg/mL)、被验物质(反应时浓度1μM)在 100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)中在37度预培养。5分钟后，混合NADPH(反应时浓度1mM)的100mM磷酸钾缓冲(pH7.4)溶液并开始反应。经过一定时间后，于反应溶液中混合乙腈来停止反应。需要说明的是，将反应时间设为0及30分钟，以LC-MS进行各时间的药物浓度测定，由0分钟的值与30分钟的值通过以下计算式计算被验化合物的残存率。

残存率(％)＝(30分钟的值/0分钟的值)×100

通过上述方法，测定了被验化合物的大鼠肝微粒体代谢稳定性(反应30 分钟的残存率)。测定结果基于A：残存率75％以上，B：60％以上且小于 75％，C：45％以上且小于60％，D：小于45％的基准来评价的。将结果示于表69。

[表69]

[产业上的可利用性]

如以上说明的那样，通过本发明，能够提供一种具有优异的PDE4抑制活性、且代谢稳定性优异的新的化合物及其药理学上所容许的盐。

Claims

1.一种下述通式(1)所表示的化合物或其药理学上所容许的盐，

式(1)中，

R³表示氢原子，

R⁴表示包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式杂环基，该基团可以被选自以下基团中的取代基取代：卤原子；羧基；氰基；羟基；C_1-6烷基；被1个以上卤原子取代的C_1-6烷基；C_2-6烯基；被包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环基取代的C_2-6烯基；C_3-6环烷基；羟基C_1-6烷基；C_1-6烷基氧基；被1个以上卤原子取代的C_1-6烷基氧基；氨基甲酰基；氨基羰基；C_1-6烷基羰基；氧代基；硝基；单C_1-6烷基氨基；被1个以上羟基取代的单C_1-6烷基氨基；二C_1-6烷基氨基；被1个以上羟基取代的二C_1-6烷基氨基；C_1-6烷基硫基；C_1-6烷基磺酰基；单环或多环的C_6-10芳基；包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环或二环式杂环基；以及被C_1-6烷基或羟基取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环或二环式杂环基，

X表示下述式：-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、或-CH₂-O-CH₂-所表示的基，

Z表示氢原子或羟基，

R¹表示(i)氢原子、卤原子、羟基、羧基、氰基、氨磺酰基或氨基羰基，或者

(ii)C_1-6烷基；C_3-7环烷基；包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环基；包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式非芳香族杂环基；C_1-6酰基氨基；C_1-6烷基氧基；C_1-6烷基氧基C_1-6烷基；C_3-7环烷基氧基；包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环氧基；包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式非芳香族杂环氧基；C_1-6烷基硫基；C_1-6烷基磺酰基；C_1-6烷基亚磺酰基；单C_1-6烷基氨磺酰基；二C_1-6烷基氨磺酰基，该二C_1-6烷基氨磺酰基内的2个C_1-6烷基可与相邻的氮原子一起形成吡咯烷-1-基或吗啉代基；C_1-6烷基羰基；1-(C_1-6烷基氧基)亚氨基C_1-6烷基；单C_1-6烷基氨基羰基；二C_1-6烷基氨基羰基；C_3-7环烷基氨基羰基；C_7-11单环式芳烷基氨基羰基；C_1-6烷基氧基羰基；或羟基氨基羰基，

上述(ii)的基团分别可以被选自以下基团中的取代基取代：卤原子；羧基；氰基；羟基；C_1-6烷基；被1个以上卤原子取代的C_1-6烷基；C_2-6烯基；被包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环基取代的C_2-6烯基；C_3-6环烷基；羟基C_1-6烷基；C_1-6烷基氧基；被1个以上卤原子取代的C_1-6烷基氧基；氨基甲酰基；氨基羰基；C_1-6烷基羰基；氧代基；硝基；单C_1-6烷基氨基；被1个以上羟基取代的单C_1-6烷基氨基；二C_1-6烷基氨基；被1个以上羟基取代的二C_1-6烷基氨基；C_1-6烷基硫基；C_1-6烷基磺酰基；单环或多环的C_6-10芳基；包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环或二环式杂环基；以及被C_1-6烷基或羟基取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环或二环式杂环基，

R²表示(i)氢原子、卤原子、羟基、羧基、氰基、氨磺酰基或氨基羰基，或者

(ii)C_1-6烷基；包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环基；包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式非芳香族杂环基；C_1-6酰基氨基；C_1-6烷基氧基；C_2-6烯基氧基；C_1-6烷基氧基C_1-6烷基；C_3-7环烷基氧基；包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环氧基；包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式非芳香族杂环氧基；C_1-6烷基硫基；C_1-6烷基磺酰基；C_1-6烷基亚磺酰基；单C_1-6烷基氨磺酰基；二C_1-6烷基氨磺酰基；C_1-6烷基羰基；1-(C_1-6烷基氧基)亚氨基C_1-6烷基；单C_1-6烷基氨基羰基；二C_1-6烷基氨基羰基；C_3-7环烷基氨基羰基；C_7-11单环或多环式芳烷基氨基羰基；或C_1-6烷基氧基羰基，

上述基团分别可以被选自以下基团中的取代基取代：卤原子；羧基；氰基；羟基；C_1-6烷基；被1个以上卤原子取代的C_1-6烷基；C_2-6烯基；被包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环基取代的C_2-6烯基；C_3-6环烷基；羟基C_1-6烷基；C_1-6烷基氧基；被1个以上卤原子取代的C_1-6烷基氧基；氨基甲酰基；氨基羰基；C_1-6烷基羰基；氧代基；硝基；单C_1-6烷基氨基；被1个以上羟基取代的单C_1-6烷基氨基；二C_1-6烷基氨基；被1个以上羟基取代的二C_1-6烷基氨基；C_1-6烷基硫基；C_1-6烷基磺酰基；单环或多环的C_6-10芳基；包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环或二环式杂环基；以及被C_1-6烷基或羟基取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环或二环式杂环基。

2.如权利要求1所述的化合物或其药理学上所容许的盐，其中，

前述通式(1)中，

R²表示氢原子。

3.如权利要求1所述的化合物或其药理学上所容许的盐，其中，

前述通式(1)中，

R¹表示氢原子，

(ii)C_1-6烷基；包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环基；C_1-6酰基氨基；C_1-6烷基氧基；C_2-6烯基氧基；C_1-6烷基氧基C_1-6烷基；C_3-7环烷基氧基；包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环氧基；包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式非芳香族杂环氧基；C_1-6烷基硫基；C_1-6烷基磺酰基；C_1-6烷基亚磺酰基；单C_1-6烷基氨磺酰基；二C_1-6烷基氨磺酰基；C_1-6烷基羰基；1-(C_1-6烷基氧基)亚氨基C_1-6烷基；单C_1-6烷基氨基羰基；二C_1-6烷基氨基羰基；C_3-7环烷基氨基羰基；C_7-11单环或多环式芳烷基氨基羰基；或C_1-6烷基氧基羰基，

上述(ii)的基团分别可以被选自以下基团中的取代基取代：卤原子；羧基；氰基；羟基；C_1-6烷基；被1个以上卤原子取代的C_1-6烷基；C_2-6烯基；被包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环基取代的C_2-6烯基；C_3-6环烷基；羟基C_1-6烷基；C_1-6烷基氧基；被1个以上卤原子取代的C_1-6烷基氧基；氨基甲酰基；氨基羰基；C_1-6烷基羰基；氧代基；硝基；单C_1-6烷基氨基；被1个以上羟基取代的单C_1-6烷基氨基；二C_1-6烷基氨基；被1个以上羟基取代的二C_1-6烷基氨基；C_1-6烷基硫基；C_1-6烷基磺酰基；单环或多环的C_6-10芳基；包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环或二环式杂环基；以及被C_1-6烷基或羟基取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环或二环式杂环基。

4.如权利要求1所述的化合物或其药理学上所容许的盐，其中，前述通式(1)所表示的化合物为2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、

7-(5-氯-7-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-异丙氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-环丁氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N,N-二甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酰胺、

(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)(吗啉代基)甲酮、

(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)(哌啶-1-基)甲酮、

(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酰胺、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N,N-二甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺、

(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)(吗啉代基)甲酮、

(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮、

(R)-1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇、

(R)-2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-1,1-二氟丙烷-2-醇、

(R)-1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(甲氧基甲基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯并[d]噁唑、

(R)-2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇、

(R)-1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟丙烷-2-醇、

(S)-1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟丙烷-2-醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(1-甲氧基环丙基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇、

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇、

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(5-氟吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟乙烷-1-醇、

2-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-2,2-二氟乙烷-1-醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

1-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(5-氟吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇、

1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(5-氟吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-((1,1-二氟烯丙基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-乙基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺、

(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)(吗啉代基)甲酮、

(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮、

N-苄基-2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺、

(R)-3-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇、

(S)-3-((2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-羟基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-吗啉代基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

3-(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-醇、

3-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-磺酰胺、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N,N-二甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-磺酰胺、

4-(苯并[d]噁唑-2-基二氟甲氧基)-2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-环丁氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑。

5.一种PDE4抑制剂，其含有选自权利要求1～4中任一项所述的化合物及其药理学上所容许的盐中的至少1种作为有效成分。

6.一种药物组合物，其含有选自权利要求1～4中任一项所述的化合物及其药理学上所容许的盐中的至少1种作为有效成分。