HK40000977B - Multispecific antibodies, multispecific activatable antibodies and methods of using the same - Google Patents

Claims (21)

1. Anticorps activable bispécifique, ledit anticorps activable bispécifique comprenant :

   (i) un premier bras comprenant un fragment de liaison à un antigène d'un anticorps engageant des cellules effectrices immunes qui comporte un premier anticorps ou un fragment de liaison à un antigène correspondant (AB1) qui se lie à une première cible de cellules effectrices immunes ;

   (ii) un deuxième bras comprenant un fragment de liaison à un antigène d'un anticorps de liaison à la cible qui comporte un deuxième anticorps ou un fragment de liaison à un antigène correspondant (AB2) qui se lie à une deuxième cible ;

   l'AB1 étant fixé à un premier fragment masquant (MM1) de sorte que le couplage du MM1 à l'AB1 réduise la capacité de l'AB1 à se lier à la première cible,

   le MM1 étant couplé à l'AB1 via une première séquence de fragment clivable (CM1) qui comporte un substrat pour une protéase ;

   l'AB2 étant fixé à un deuxième fragment masquant (MM2) de sorte que le couplage du MM2 à l'AB2 réduise la capacité de l'AB2 à se lier à la deuxième cible ;

   le MM2 étant couplé à l'AB2 via une deuxième séquence de fragment clivable (CM2) qui comporte un substrat pour une protéase ; et

   le premier bras de l'anticorps activable bispécifique dans un état non clivé possédant l'agencement structural de la terminaison N à la terminaison C comme suit : MM1-CM1-AB1 et le deuxième bras de l'anticorps activable bispécifique dans l'état non clivé possédant l'agencement structural de la terminaison N à la terminaison C comme suit : MM2-CM2-AB2.
2. Anticorps activable bispécifique selon la revendication 1, la deuxième cible comprenant une cible liée à un cancer, la cible liée à un cancer étant une cible tumorale, éventuellement une tumeur solide.
3. Anticorps activable bispécifique selon l'une quelconque des revendication 1 et 2, AB1 étant :

   un anticorps engageant des cellules effectrices immunes ;

   un anticorps engageant des leucocytes ;

   un anticorps engageant des cellules T ;

   un anticorps engageant des cellules NK ;

   un anticorps engageant des macrophages ; ou

   un anticorps engageant des cellules mononucléaires.
4. Anticorps activable bispécifique selon une quelconque revendication précédente, l'anticorps engageant des cellules effectrices immunes étant un anticorps engageant des cellules T, et la première cible de cellules effectrices immunes étant une cible de cellules T.
5. Anticorps activable bispécifique selon la revendication 4, la cible de cellules T étant CD3 ou CTLA-4.
6. Anticorps activable bispécifique selon une quelconque revendication précédente, la deuxième cible étant choisie dans le groupe de cibles dans le Tableau 1, éventuellement la deuxième cible étant Jagged ou EGFR.
7. Anticorps activable bispécifique selon la revendication 4, la cible de cellules T étant CD3 et la deuxième cible étant EGFR.
8. Anticorps activable bispécifique selon une quelconque revendication précédente, dans lequel :

   le premier bras

   comprend un peptide de liaison entre le MM1 et le CM1 ; ou

   comprend un peptide de liaison entre le CM1 et l'AB1 ; ou

   comprend un premier peptide de liaison (LP1)

   et un deuxième peptide de liaison (LP2), l'anticorps activable bispécifique dans l'état non clivé possédant un agencement structural de la terminaison N à la terminaison C comme suit : MM1-LP1-CM1-LP2-AB, éventuellement les deux peptides de liaison n'étant pas identiques l'un à l'autre ; ou

   le CM1 du premier bras est positionné dans l'anticorps activable bispécifique de sorte que, dans un état non clivé, le MM1 interfère avec la liaison spécifique de l'AB1 à la première cible.
9. Anticorps activable bispécifique selon une quelconque revendication précédente, dans lequel :

   le MM1 possède une constante d'équilibre de dissociation pour la liaison à l'AB1 qui est plus grande que la constante d'équilibre de dissociation de l'AB1 à sa cible ;

   le MM1 n'interfère pas ou n'entre pas en compétition avec l'AB1 pour la liaison à lapremière cible lorsque l'anticorps activable bispécifique est dans un état clivé ;

   la séquence polypeptidique de MM1 est différente de celle de la première cible ;

   la séquence polypeptidique de MM1 n'est pas plus que 50 % identique à un quelconque partenaire de liaison naturel de l'AB1 ; et/ou

   le MM1 est un polypeptide de pas plus de 40 acides aminés de longueur.
10. Anticorps activable bispécifique selon une quelconque revendication précédente, dans lequel :

    le deuxième bras

    comprend un peptide de liaison entre le MM2 et le CM2 ; ou

    comprend un peptide de liaison entre le CM2 et l'AB2 ; ou

    comprend un premier peptide de liaison (LP1)

    et un deuxième peptide de liaison (LP2), l'anticorps activable bispécifique dans l'état non clivé possédant un agencement structural de la terminaison N à la terminaison C comme suit : MM2-LP1-CM2-LP2-AB2, éventuellement les deux peptides de liaison n'étant pas identiques l'un à l'autre ; ou

    le CM2 du premier bras est positionné dans l'anticorps activable bispécifique de sorte que, dans un état non clivé, le MM2 interfère avec la liaison spécifique de l'AB2 à la première cible.
11. Anticorps activable bispécifique selon une quelconque revendication précédente, dans lequel :

    le MM2 possède une constante d'équilibre de dissociation pour la liaison à l'AB2 qui est plus grande que la constante d'équilibre de dissociation de l'AB2 à sa cible ;

    le MM2 n'interfère pas ou n'entre pas en compétition avec l'AB2 pour la liaison à ladeuxième cible lorsque l'anticorps activable bispécifique est dans un état clivé ;

    la séquence polypeptidique de MM2 est différente de celle de la deuxième cible ;

    la séquence polypeptidique de MM2 n'est pas plus que 50 % identique à un quelconque partenaire de liaison naturel de l'AB2 ; et/ou

    le MM2 est un polypeptide de pas plus de 40 acides aminés de longueur.
12. Anticorps activable bispécifique selon une quelconque revendication précédente, le fragment de liaison à un antigène correspondant de AB1 et/ou de AB2 étant choisi dans le groupe constitué par un fragment Fab, un fragment F(ab')₂, un scFv, un scAb, un dAb, un anticorps à domaine unique à chaîne lourde, et un anticorps à domaine unique à chaîne légère.
13. Anticorps activable bispécifique selon une quelconque revendication précédente, comprenant un agent conjugué à l'anticorps, éventuellement l'agent étant un agent thérapeutique, un agent antinéoplasique, une toxine ou un fragment correspondant, un fragment détectable ou un agent de diagnostic, éventuellement, l'agent étant conjugué à l'anticorps via un lieur, éventuellement le lieur étant un lieur clivable ou un lieur non clivable.
14. Composition pharmaceutique comprenant l'anticorps activable bispécifique selon une quelconque revendication précédente et un support.
15. Composition pharmaceutique selon la revendication 14, comprenant un agent supplémentaire ; éventuellement l'agent supplémentaire étant un agent thérapeutique.
16. Molécule d'acide nucléique isolée codant pour l'anticorps activable bispécifique selon l'une quelconque des revendications 1 à 12.
17. Vecteur comprenant la molécule d'acide nucléique isolée selon la revendication 16.
18. Procédé de production d'un anticorps activable bispécifique en cultivant une cellule dans des conditions qui conduisent à l'expression de l'anticorps activable bispécifique, la cellule comprenant la molécule d'acide nucléique selon la revendication 16 ou le vecteur selon la revendication 17 ; éventuellement la conjugaison d'un agent à l'anticorps activable bispécifique.
19. Procédé de fabrication de l'anticorps activable bispécifique selon une quelconque revendication précédente, le procédé comprenant :

    (a) la culture d'une cellule comprenant une construction d'acide nucléique qui code pour l'anticorps activable bispécifique selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 dans des conditions qui conduisent à l'expression de l'anticorps activable bispécifique selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, et

    (b) la récupération de l'anticorps activable bispécifique ; éventuellement la conjugaison d'un agent à l'anticorps activable récupéré.
20. Anticorps activable bispécifique selon l'une quelconque des revendication 1 à 13 ou composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 14 et 15, ou anticorps activable bispécifique produit par le procédé selon l'une quelconque des revendications 18 et 19, pour une utilisation en tant que médicament.
21. Anticorps activable bispécifique selon l'une quelconque des revendication 1 à 13 ou composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 14 et 15, ou anticorps activable bispécifique produit par le procédé selon l'une quelconque des revendications 18 et 19, pour une utilisation dans l'atténuation d'un symptôme d'une indication clinique associée à un trouble chez un sujet, l'anticorps activable bispécifique étant administré à un sujet qui en a besoin en une quantité suffisante pour atténuer le symptôme de l'indication clinique associée au trouble, éventuellement, ledit sujet étant un humain, éventuellement le trouble étant un cancer.