HK1236031B

HK1236031B - 治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的哒嗪酮和三嗪酮

Info

Publication number: HK1236031B
Application number: HK17109777.1A
Authority: HK
Inventors: Chungen Liang; Song Pan; Song Yang; Jianping Wang
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 2014-08-14
Filing date: 2015-08-11
Publication date: 2019-11-29

Description

治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的哒嗪酮和三嗪酮

本发明涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，并且特别涉及可用于治疗HBV感染的HBsAg(HBV表面抗原)抑制剂。

发明领域

本发明涉及具有药物活性的新的哒嗪酮和三嗪酮化合物，它们的制备，包含它们的药物组合物以及它们作为药物的潜在用途。

本发明涉及式(I)化合物，

其中R¹至R³、X和a如以下所述，或涉及其可药用盐。

乙型肝炎病毒(HBV)是有包膜的、部分双链DNA病毒。紧凑3.2kb HBV基因组由四个重叠的开放读框(ORF)组成，其编码核、聚合酶(Pol)、包膜和X-蛋白。Pol ORF是最长的并且包膜ORF位于其内，而X和核ORF与Pol ORF重叠。HBV的生命周期具有两个主要事件：1)闭合环状DNA(cccDNA)由松环(RC DNA)的生成，和2)前基因组RNA(pgRNA)逆转录以生成RC DNA。在宿主细胞感染之前，HBV基因组作为RC DNA存在于病毒粒子内。已经确定HBV病毒粒子能够通过非特异性结合至在人肝细胞表面上存在的带负电荷蛋白聚糖(Schulze，A.，P.Gripon&S.Urban.Hepatology，46，(2007)，1759-68)和经由HBV表面抗原(HBsAg)特异性结合至肝细胞牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)受体(Yan，H.等人，J Virol，87，(2013)，7977-91)而进入到宿主细胞中。一旦病毒粒子已进入细胞，病毒核和包被的RC DNA通过宿主因子经由核定位信号，通过Impβ/Impα核转运受体转运到细胞核中。在细胞核内部，宿主DNA修复酶将RCDNA转化为cccDNA。cccDNA充当所有病毒mRNA的模板并且由此负责在感染个体中的HBV持久性。由cccDNA生成的转录物被分成两类：前基因组RNA(pgRNA)和次基因组RNA。次基因组转录物编码三种包膜(L、M和S)和X蛋白，并且pgRNA编码前核、核和Pol蛋白(Quasdorff，M.&U.Protzer.J Viral Hepat，17，(2010)，527-36)。HBV基因表达或HBV RNA合成的抑制导致HBV病毒复制和抗原生成的抑制(Mao，R.等人，PLoS Pathog，9，(2013)，e1003494；Mao，R.等人，J Virol，85，(2011)，1048-57)。例如，IFN-α显示通过减少从HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)微型染色体的pgRNA和次基因组RNA的转录而抑制HBV复制和病毒HBsAg生成。(Belloni，L.等人，J Clin Invest，122，(2012)，529-37；Mao，R.等人，J Virol，85，(2011)，1048-57)。所有HBV病毒mRNA被帽化和多腺苷酸化，然后输出至细胞质用于翻译。在细胞质中，新病毒粒子的组装被引发并且初生的pgRNA被病毒Pol包裹，以使能够出现pgRNA经由单链DNA中间体逆转录为RC DNA。含有RC DNA的成熟核壳体被细胞质粒以及病毒L、M和S蛋白包封，然后感染性HBV颗粒接着通过在细胞内膜处芽殖而释放(Locarnini，S.Semin Liver Dis，(2005)，25Suppl 1，9-19)。令人感兴趣的是，也生成非感染性颗粒，其在数量上极大地多于感染性病毒粒子。这些空的、包封的颗粒(L、M和S)被称为亚病毒颗粒。重要地，由于亚病毒颗粒与感染性颗粒具有相同的包膜蛋白，已经推测它们充当宿主免疫系统的诱饵并且已被用于HBV疫苗。S、M和L包膜蛋白由含有3个不同起始密码子的单个ORF表达。所有三种蛋白在它们的C-末端共享226aa序列、S-结构域。M和L分别具有另外的pre-S结构域，Pre-S2以及Pre-S2和Pre-S1。然而，正是S-结构域具有HBsAg表位(Lambert，C.&R.Prange.Virol J，(2007)，4，45)。

病毒感染的控制需要宿主先天免疫系统的密切监视，其可以在感染后数分钟至数小时内对关于病毒的初始生长的影响产生响应，并且限制慢性和持久感染的发展。尽管有可用的基于IFN和核苷(核苷酸)类似物的当前治疗，但是乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是世界范围内的主要健康问题，其涉及估算为3亿5千万慢性携带者，他们具有更高的肝硬化和肝细胞癌的风险。

响应于HBV感染的由肝细胞和/或肝内免疫细胞分泌的抗病毒细胞因子在被感染肝的病毒清除中起关键作用。然而，由于病毒采用的多种逃避策略来抵消宿主细胞识别系统和随后的抗病毒响应，慢性感染的患者仅显示出弱的免疫响应。

许多观察结果显示若干HBV病毒蛋白可以通过干扰病毒识别信号转导系统和随后的干扰素(IFN)抗病毒活性而抵消最初的宿主细胞响应。其中，HBV空亚病毒颗粒(SVP，HBsAg)的过度分泌可以参与在慢性感染患者(CHB)中观察到的免疫耐受状态的维持。持续暴露于HBsAg和其它病毒抗原可以导致HBV-特异性T细胞缺失或导致进行性的功能受损(Kondo等人，Journal of Immunology(1993)，150，4659-4671；Kondo等人，Journal ofMedical Virology(2004)，74，425-433；Fisicaro等人，Gastroenterology，(2010)，138，682-93)。此外，HBsAg已被报道通过直接相互作用而抑制免疫细胞如单核细胞、树突细胞(DC)和自然杀伤(NK)细胞的功能(Op den Brouw等人，Immunology，(2009b)，126，280-9；Woltman等人，PLoS One，(2011)，6，e15324；Shi等人，J Viral Hepat.(2012)，19，e26-33；Kondo等人，ISRN Gasteroenterology，(2013)，Article ID 935295)。

HBsAg定量是用于慢性乙型肝炎中的预后和治疗响应的显著生物标志物。然而HBsAg损失和血清转化的实现在慢性感染患者中很少观察到，仍然是治疗的终极目标。当前疗法如核苷(核苷酸)类似物是抑制HBV DNA合成但不针对降低HBsAg水平的分子。核苷(核苷酸)类似物，即使采用延长的治疗，已显示与天然观察到的那些相当的HBsAg清除率(在-1％-2％之间)(Janssen等人，Lancet，(2005)，365，123-9；Marcellin等人，N.Engl.J.Med.，(2004)，351，1206-17；Buster等人，Hepatology，(2007)，46，388-94)。因此，在CHB患者中，靶向于HBsAg连同HBV DNA水平可以显著地改善CHB患者的免疫再激活和缓解(Wieland，S.F.&F.V.Chisari.J Virol，(2005)，79，9369-80；Kumar等人，J Virol，(2011)，85，987-95；Woltman等人，PLoS One，(2011)，6，e15324；Op den Brouw等人，Immunology，(2009b)，126，280-9)。

发明概述

本发明涉及新的式(I)化合物或其可药用盐，

其中

R¹是苯基；或被以下基团取代一次或两次的苯基：C_1-6烷基、卤素、三氟甲基或氰基；

R²是C_1-6烷基；

R³是苯基；或被以下基团取代一次或两次的苯基：C_1-6烷基、卤素、三氟甲基、氰基、C_1-6烷氧基、三氟甲氧基、-C(O)-C_1-6烷氧基或-C(O)-NR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵之一是氢或C_1-6烷基，并且另一个是C_1-6烷基或C_3-7环烷基；

当X是CH₂或NH时，a是单键；或者

当X是CH或N时，a是双键。

本发明还涉及它们的制备、基于本发明化合物的药物及它们的生成以及式I化合物作为HBsAg抑制剂的用途。因此，式I化合物可用于治疗或预防HBV感染。

发明详述

除非另有定义，否则本文所用的全部技术和科学术语都具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。另外，以下定义用于举例说明和限定用于描述本发明的多种术语的含义和范围。

定义

本文所用的术语“C_1-6烷基”单独或组合地表示含有1至6个、特别是1至4个碳原子的饱和的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基等。特别的“C_1-6烷基”是甲基、乙基、异丙基和叔丁基。

术语“C_3-7环烷基”，单独或组合地，是指含有3至7个碳原子，特别是3至6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特别的“C_3-7环烷基”是环丙基、环戊基和环己基。

术语“C_1-6烷氧基”单独或组合地表示基团C_1-6烷基-O-，其中“C_1-6烷基”如以上所定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基等。特别的“C_1-6烷氧基”是甲氧基和乙氧基并且更特别地是甲氧基。

术语“三氟甲基”单独或组合地表示基团-CF₃。

术语“三氟甲氧基”单独或组合地表示基团-O-CF₃。

术语“氰基”单独或组合地是指基团-CN。

术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。卤素特别地是氟、氯或溴。

术语“本发明化合物”是指式(I)化合物及其立体异构体、溶剂化物或盐(例如可药用盐)。

术语“取代基”表示在母体分子上代替氢原子的原子或原子组。

本发明化合物可以以它们的可药用盐的形式存在。术语“可药用盐”是指常规酸加成盐或碱加成盐，其保留式(I)化合物的生物学有效性和性能并且由合适的无毒有机或无机酸或者有机或无机碱形成。酸加成盐包括例如衍生自无机酸的那些和衍生自有机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐包括衍生自铵、钾、钠和季铵的氢氧化物例如四甲基氢氧化铵的那些。药物化合物成盐的化学修饰是药物化学家熟知的技术，以获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。其例如描述于Bastin R.J.等人，Organic Process Research&Development(有机工艺研发)2000，4，427-435。特别是式(I)化合物的钠盐。

含有一个或几个手性中心的通式(I)化合物可以作为外消旋体、非对映异构体混合物或旋光活性单个异构体存在。外消旋体可以根据已知方法分离成对映异构体。特别地，可以通过结晶分离的非对映异构体盐由外消旋混合物与旋光活性酸例如D-或L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸反应而形成。

HBsAg的抑制剂

本发明涉及(i)式(I)化合物或其可药用盐：

其中

R²是C_1-6烷基；

当X是CH₂或NH时，a是单键；或者

当X是CH或N时，a是双键。

本发明的另一个实施方案是(ii)式(I)化合物或其可药用盐，其中

R¹是苯基；或被以下基团取代一次或两次的苯基：甲基、氟、氯、溴、三氟甲基或氰基；

R²是甲基；

R³是苯基；或被以下基团取代一次或两次的苯基：甲基、氟、氯、三氟甲基、氰基、甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基或-C(O)-NR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵之一是氢、甲基或异丙基，并且另一个是异丙基、戊基(pantanyl)或环己基；

当X是CH₂或NH时，a是单键；或者

当X是CH或N时，a是双键。

本发明的另一个实施方案是(iii)式(I)化合物，其中R¹是被以下基团取代一次或两次的苯基：卤素或三氟甲基。

本发明的另一个实施方案是(iv)式(I)化合物，其中R¹是被以下基团取代一次或两次的苯基：氟、氯或三氟甲基。

本发明的另一个实施方案是(v)式(I)化合物，其中R³是苯基或被以下基团取代一次或两次的苯基：卤素或三氟甲基。

本发明的另一个实施方案是(vi)式(I)化合物，其中R³是苯基或被以下基团取代一次或两次的苯基：氟、氯或三氟甲基。

本发明的另一个实施方案是(vii)式(I)化合物，其中X是CH₂或CH。

本发明的另一个实施方案是(viii)式(I)化合物或其可药用盐，其中

R¹是被以下基团取代一次或两次的苯基：卤素或三氟甲基；

R²是C_1-6烷基；

R³是苯基，或被以下基团取代一次或两次的苯基：卤素或三氟甲基；

当X是CH₂时，a是单键；或者

当X是CH时，a是双键。

本发明的另一个实施方案是(ix)式(I)化合物或其可药用盐，其中

R¹是被以下基团取代一次或两次的苯基：氟、氯或三氟甲基；

R²是甲基；

R³是苯基或被以下基团取代一次或两次的苯基：氟、氯或三氟甲基；

当X是CH₂时，a是单键；或者

当X是CH时，a是双键。

本发明具体的式(I)化合物如下：

N-(4-氯苯基)-2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺；

2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-乙酰胺；

2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-乙酰胺；

N-(4-氯-3-氟-苯基)-2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺；

2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-乙酰胺；

2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(4-氟苯基)-N-甲基-乙酰胺；

2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-(对甲苯基)乙酰胺；

2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(3,4-二氯苯基)-N-甲基-乙酰胺；

2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；

2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(4-氰基苯基)-N-甲基-乙酰胺；

4-[[2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰基]-甲基-氨基]苯甲酸甲酯；

4-[[2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰基]-甲基-氨基]-N,N-二异丙基-苯甲酰胺；

2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-乙酰胺；

4-[[2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰基]-甲基-氨基]-N-甲基-N-戊基-苯甲酰胺；

4-[[2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰基]-甲基-氨基]-N-环己基-苯甲酰胺；

2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；

2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(3-氟苯基)-N-甲基-乙酰胺；

N-(3-氯苯基)-2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺；

2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；

2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-乙酰胺；

2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-(间甲苯基)乙酰胺；

2-[3-(4-氯-3-氟-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(4-氟苯基)-N-甲基-乙酰胺；

2-[3-(4-氯-3-氟-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(3-氟苯基)-N-甲基-乙酰胺；

2-[3-(4-氯-3-氟-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(3-氯苯基)-N-甲基-乙酰胺；

2-[3-(4-氯-3-氟-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；

2-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(4-氯苯基)-N-甲基-乙酰胺；

2-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(3-氯苯基)-N-甲基-乙酰胺；

2-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(3-氟苯基)-N-甲基-乙酰胺；

2-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；

2-[3-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；

2-[3-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；

2-[3-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-乙酰胺；

N-(4-氯苯基)-2-[3-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺；

2-[3-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(3-氟苯基)-N-甲基-乙酰胺；

2-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；

2-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；

2-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-乙酰胺；

2-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-乙酰胺；

N-(3-氯苯基)-N-甲基-2-[6-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰胺；

N-甲基-2-[6-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；

N-甲基-2-[6-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；

N-(3-氟苯基)-N-甲基-2-[6-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰胺；

N-(4-氟苯基)-N-甲基-2-[6-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰胺；

N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-[6-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰胺；

2-[3-(3,4-二氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；

N-(4-氯苯基)-2-[3-(3,4-二氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺；

2-[3-(4-氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-苯基-乙酰胺；

N-(4-氯苯基)-2-[3-(4-氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺；

2-[3-(4-溴苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-苯基-乙酰胺；

2-[3-(4-溴苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(4-氯苯基)-N-甲基-乙酰胺；

2-[3-(4-溴苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；

2-[3-(3,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；

2-[3-(3,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；

N-(4-氯苯基)-2-[3-(2,4-二氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺；

N-(4-氯苯基)-2-[3-(4-氰基苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺；

N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-[6-氧代-3-(对甲苯基)-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰胺；

N-(4-氯苯基)-2-[3-(3-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺；

2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；

2-[3-(4-氯-3-氟-苯基)-6-氧代-哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；

2-[3-(4-氯-2-氟-苯基)-6-氧代-哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；

2-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-6-氧代-哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；

N-(4-氯苯基)-2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺；

2-[6-(4-氯苯基)-3-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；

N-(4-氯苯基)-2-[6-(4-氯苯基)-3-氧代-1,2,4-三嗪-2-基]-N-甲基-乙酰胺；

或其可药用盐。

更具体而言，本发明涉及以下式(I)化合物：

或其可药用盐。

应当理解，本发明的式(I)化合物可以在官能团上衍生，以提供能够在体内转化为母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式(I)的母体化合物的生理学上可接受的和代谢不稳定的衍生物也涵盖于本发明的范围内。

合成

本发明化合物可以通过任何常规方法制备。用于合成这些化合物的合适方法以及它们的原料在以下方案和实施例中提供。除非另有指明，否则所有取代基，特别是R¹至R³、X和a如上所定义。此外，并且除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩略语和符号具有有机化学领域的普通技术人员熟知的含义。

本发明化合物可以通过任何常规方法制备。用于合成这些化合物的合适方法以及它们的原料在以下方案和实施例中提供。除非另有指明，否则所有取代基如上所定义。此外，并且除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩略语和符号具有有机化学领域的普通技术人员熟知的含义。

方案1

式Ia化合物可以按照方案1制备。苯甲酰基丙酸衍生物IV与肼基乙酸乙酯盐酸盐在溶剂例如乙醇或2-丙醇中的环缩合反应得到二氢哒嗪酮中间体III。相继水解III得到酸II。该反应可以在强碱例如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾的存在下在四氢呋喃/水或甲醇/水的混合溶剂中进行。通过与适合的胺在有机溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中与脱水试剂例如HATU、PyBrOP或T₃P在三烷基胺例如三乙胺的存在下反应可以将II转化为酰胺衍生物Ia。

方案2

式Ib化合物可以按照方案2制备。使用碱例如碳酸钾、碳酸铯或氢化钠在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺或乙腈中将3-氯-1H-哒嗪-6-酮用2-溴乙酸乙酯烷基化，得到2-(3-氯-6-氧代-哒嗪-1-基)乙酸乙酯。2-(3-氯-6-氧代-哒嗪-1-基)乙酸乙酯水解，得到2-(3-氯-6-氧代-哒嗪-1-基)乙酸。该反应可以在强碱例如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾的存在下在四氢呋喃/水或甲醇/水的混合溶剂中进行。通过与适合的胺V在有机溶剂例如二氯甲烷中将2-(3-氯-6-氧代-哒嗪-1-基)乙酸与脱水试剂例如HATU或T₃P在三烷基胺例如三乙胺的存在下反应，转化为酰胺衍生物VI。VI与芳基硼酸VII经钯催化的Suzuki交叉偶联反应，得到化合物Ib。适当地，该反应通过使用过渡态金属催化剂例如钯如Pd(PPh₃)₄催化。

方案3

或者，Ia可以通过使用氧化剂例如MnO₂、CuCl₂、DDQ或氧化硒氧化为哒嗪酮Ib。

方案4

式Ic化合物可以按照方案4制备。使用碱例如碳酸钾、碳酸铯或氢化钠在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺或乙腈中将2,4-噻唑烷二酮用R¹COCH₂Br(IX)烷基化，得到VIII。

VIII与肼基乙酸乙酯盐酸盐在溶剂例如乙醇或2-丙醇中反应，得到化合物X。X水解得到化合物XI。该反应是在混合溶剂甲醇/水或四氢呋喃/水中使用强碱例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾进行。XI可以通过用适合的胺V在有机溶剂例如二氯甲烷中与脱水试剂例如HATU、PyBrOP或T₃P在三烷基胺例如三乙胺的存在下反应转化为酰胺衍生物Ic。

方案5

式Id化合物可以按照方案5制备。VIII与水合肼反应得到化合物XII。该反应可以在回流下在溶剂例如乙醇或2-丙醇中进行。使用3-硝基苯磺酸钠盐将XII氧化，得到化合物XIII。通过使用碱例如碳酸钾、碳酸铯或氢化钠在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺或乙腈中将XIII用IX烷基化，得到Id。

本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，包括以下步骤之一：

(a)式(A)化合物

与在脱水试剂和三烷基胺的存在下反应，其中X是CH₂或NH；

(b)式(B)化合物

与R¹B(OH)₂在过渡态金属催化剂的存在下反应，其中Y是卤素；

(c)式(C)化合物

与氧化试剂反应；或

(d)式(D)化合物

与在碱的存在下在惰性溶剂中反应；

其中除非另外指明，否则R¹至R³如上文所定义。

在步骤(a)中，脱水试剂可以是例如HATU、PyBrOP或T₃P。三烷基胺可以是例如三乙胺。

在步骤(b)中，过渡态金属催化剂可以是例如钯催化剂，特别是Pd(PPh₃)₄。

在步骤(c)中，氧化剂可以是例如MnO₂、CuCl₂、DDQ或氧化硒。

在步骤(d)中，碱可以是例如碳酸钾、碳酸铯或氢化钠。惰性溶剂可以是例如二甲基甲酰胺或乙腈。

当式(I)化合物按照上述方法制备时也是本发明的一个目的。

药物组合物和施用

本发明还涉及用作治疗活性物质的式(I)化合物。

另一个实施方案提供了含有本发明化合物和治疗上惰性的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明化合物来制备这些组合物和药物的方法。在一个实例中，式(I)化合物可以通过在环境温度、在适当pH下并且以所需的纯度与生理学可接受的载体，即在所采用的剂量和浓度下对接受者是无毒的载体，配制成盖仑制剂施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但优选约3至约8的任意范围。在一个实例中，式(I)化合物在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一个实施方案中，式(I)化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。

组合物以符合良好医学实践的方式进行配制、定剂量和施用。在此上下文中考虑的因素包括被治疗的具体障碍、被治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床病症、障碍的原因、活性剂的递送部位、施用方法、施用时间安排和执业医师已知的其它因素。要施用的化合物的“有效量”将受这些考虑控制，并且是对于抑制HBsAg所需的最低量。例如，这样的量可以低于对正常细胞或作为整体的哺乳动物而言是有毒的量。

在一个实例中，每个剂量非肠道施用的本发明化合物的药物有效量将在约0.01至100mg/kg，可选择的是约0.01至100mg/kg患者体重/天的范围内，其中所使用的化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型如片剂和胶囊剂，优选地含有约0.1至约1000mg的本发明化合物。

本发明化合物可以通过任何合适方式施用，所述方式包括口服、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道、透皮、非肠道、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外以及鼻内，并且在期望用于局部治疗时，病灶内施用。非肠道输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。

本发明化合物可以以任何方便的施用形式施用，所述施用形式例如片剂、散剂、胶囊剂、溶液剂、分散体、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。这些组合物可以含有药物制剂中常见的组分，例如稀释剂、载体、pH修饰剂、甜味剂、填充剂和其它活性剂。

典型制剂通过混合本发明化合物和载体或赋形剂制备。合适的载体和赋形剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如Ansel，Howard C.，等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(Ansel药物剂型和药物递送系统).Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.，等人，Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy(雷明顿：药物科学实践).Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册).Chicago，Pharmaceutical Press，2005。制剂也可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、避光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它已知的添加剂以提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的精致外观或者在药物产品(即药物)的制备中给予帮助。

合适的口服剂型的一个实例是片剂，其含有约0.1至1000mg的本发明化合物以及约0至2000mg无水乳糖、约0至2000mg交联羧甲基纤维素钠、约0至2000mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约0至2000mg硬脂酸镁。首先将粉末状成分混合在一起，然后与PVP的溶液混合。可以将所得组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并且使用常规设备压制成片剂形式。气雾剂制剂的一个实例可以通过将例如0.1至1000mg的本发明化合物溶解在合适缓冲溶液例如磷酸盐缓冲液中，在需要时添加张力剂例如盐如氯化钠而制备。所述溶液可以过滤，例如使用0.2微米滤器过滤，以除去杂质和污染物。

因此，一个实施方案包括包含式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐的药物组合物。在另一个实施方案中包括药物组合物，其包含式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐以及可药用载体或赋形剂。

以下实施例A和B示例本发明的典型组合物，但是仅用作其代表。

实施例A

式(I)化合物可以以本身已知的方式用作制备以下组成的片剂的活性成分：

实施例B

式(I)化合物可以以本身已知的方式用作制备以下组成的胶囊剂的活性成分：

适应证和治疗方法

本发明化合物可以抑制HBsAg生成或分泌并且抑制HBV基因表达。因此，本发明化合物可用于治疗或预防HBV感染。

本发明涉及式(I)化合物用于抑制HBsAg生成或分泌的用途。

本发明涉及式(I)化合物用于抑制HBV基因表达的用途。

本发明涉及式(I)化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。

式(I)化合物在制备可用于治疗或预防与HBV感染相关的疾病的药物中的用途是本发明的一个目的。

本发明特别涉及式(I)化合物在制备用于治疗或预防HBV感染的药物中的用途。

另一个实施方案包括用于治疗或预防HBV感染的方法，所述方法包括施用有效量的式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、前药、结合物或可药用盐。

组合治疗

本发明化合物可以与其它抗HBV活性剂组合，所述的抗HBV活性剂例如干扰素α-2b、干扰素α-2a和干扰素alphacon-1(聚乙二醇化的和未聚乙二醇化的)、利巴韦林、拉米夫定(3TC)、恩替卡韦、替诺福韦、替比夫定(telbivudine)(LdT)、阿德福韦或其它新出现的抗HBV活性剂例如HBV RNA复制抑制剂、HBsAg分泌抑制剂、HBV衣壳抑制剂、反义寡聚体、siRNA、HBV治疗疫苗、HBV预防疫苗、HBV抗体疗法(单克隆或多克隆)以及用于治疗或预防HBV的TLR 2、3、7、8和9激动剂。

实施例

本发明通过参考以下实施例将更充分地理解。然而，它们不应被解释为限制本发明的范围。

本文中使用的缩略语如下：

μL：微升

μm：微米

μM：微摩尔/升

AcOK: 乙酸钾

AcOH：乙酸

Ar：氩气

BSA：牛血清白蛋白

BnBr：溴甲基苯

CDI：二(咪唑-1-基)甲酮

DCM：二氯甲烷

DIPEA： N,N-二异丙基乙基胺

DME： 1,2-二甲氧基乙烷

DMF：二甲基甲酰胺

DMSO-d6：氘化二甲亚砜

EtOAc：乙酸乙酯

g：克

hrs：小时

HATU： 2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲

基脲六氟磷酸盐

IC50：半数最大抑制浓度

LC/MS：液相色谱/质谱

m-CPBA：间氯过氧苯甲酸

MeOH：甲醇

METHANOL-d₄：全氘代甲醇

M：摩尔浓度

mg：毫克

MHz：兆赫兹

min：分钟

mins：分钟

mL：毫升

mm：毫摩尔/升

mm：毫米

mmol：毫摩尔

MS(ESI)：质谱(电喷雾电离)

nM：纳摩尔/升

nm：纳米

NMR：核磁共振

N₂：氮气

rt：室温

PCC：氯铬酸吡啶

Pd/C：在活性炭上的钯

Pd(PPh₃)₄：四(三苯基膦)钯

Pd(PPh₃)₂Cl₂：双(三苯基膦)氯化钯(II)

Pd(dppf)Cl₂： [1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)

PE或Pet：石油醚

prep-HPLC：制备型高效液相色谱

PyBrOP：苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基磷六

氟磷酸盐

Ruphos： [2’,6’-二(1-甲基乙氧基)[1,1’-联苯]-2-基]二

环己基-膦

SFC：超临界流体色谱

T₃P： 1-丙基膦酸环酐

TEA：三乙胺

TFA：三氟乙酸

THF：四氢呋喃

TLC：薄层色谱

δ：化学位移

Xantphos： 9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)呫吨

一般试验条件

中间体和最终化合物通过快速色谱使用以下仪器之一进行纯化：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge组件；ii)ISCO组合快速色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL粒度：40-60μM；ii)CAS登记号：硅胶：63231-67-4，粒度：47-60微米硅胶；iii)来自青岛海洋化工有限公司(Qingdao Haiyang Chemical Co.，Ltd)的ZCX，孔：200-300或300-400。

中间体和最终化合物通过使用X Bridge^TM Perp C₁₈(5μm，OBD^TM30×100mm)柱或SunFire^TM Perp C₁₈(5μm，OBD^TM 30×100mm)柱，在反向柱上的制备型HPLC纯化。

LC/MS光谱使用Acquity Ultra Performance LC-3100质量检测器或AcquityUltra Performance LC-SQ检测器获得。标准LC/MS条件如下(运行时间3分钟)：

酸性条件：A：在H₂O中的0.1％甲酸；B：在乙腈中的0.1％甲酸；

碱性条件：A：在H₂O中的0.05％NH₃·H₂O；B：乙腈；

中性条件：A：H₂O；B：乙腈。

质谱(MS)：通常仅报告指示母核质量的离子，并且除非另有说明，否则所述的质量离子是正质量离子(M+H)⁺。

微波辅助反应在Biotage Initiator Sixty或CEM Discover中进行。

NMR谱使用Bruker Avance 400MHz获得。

所有涉及空气敏感试剂的反应在氩气气氛下进行。除非另有说明，否则试剂以从商业供应商收到那样使用，未进一步纯化。

制备实施例

中间体的合成

中间体1：N-甲基-4-(三氟甲基)苯胺

向4-三氟甲基苯胺(196mg，1.2mmol)、乙酸铜(550mg，3.0mmol)和吡啶(0.34mL，4.2mmol)在二烷(6mL)中的混合物中加入甲基硼酸(181mg，3.0mmol，Aldrich，目录号：165335)。将该混合物在回流搅拌下加热6小时。将所得混合物过滤。将滤液真空浓缩，并且通过柱色谱纯化，得到N-甲基-4-(三氟甲基)-苯胺(150mg，70％)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：176。

中间体2：3-氟-N-甲基-4-(三氟甲基)苯胺

向3-氟-4-(三氟甲基)苯胺(3.0g，16.7mmol)、乙酸铜(7.6g，42mmol)和吡啶(4.7mL，65mmol)在二烷(30mL)中的混合物中加入甲基硼酸(2.5g，42mmol，Aldrich，目录号：165335)。将该混合物在回流下在搅拌中加热6小时。将所得混合物过滤，并且将滤液真空浓缩，并且通过柱色谱纯化，得到3-氟-N-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(900mg，28％)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：194。

中间体3：4-氯-3-氟-N-甲基-苯胺

标题化合物按照与中间体1类似的方法制备，使用4-氯-3-氟-苯胺和甲基硼酸(Aldrich，目录号：165335)代替4-三氟甲基苯胺和甲基硼酸。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：160。

中间体4：3-甲氧基-N-甲基-苯胺

标题化合物按照与中间体1类似的方法制备，使用3-甲氧基苯胺和甲基硼酸(Aldrich，目录号：165335)代替4-三氟甲基苯胺和甲基硼酸。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：138。

中间体5：N-甲基-3-(三氟甲基)苯胺

标题化合物按照与中间体1类似的方法制备，使用3-三氟甲基苯胺和甲基硼酸(Aldrich，目录号：165335)代替4-三氟甲基苯胺和甲基硼酸。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：176。

中间体6：4-氟-N-甲基-3-(三氟甲基)苯胺

标题化合物按照与中间体1类似的方法制备，使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺和甲基硼酸(Aldrich，目录号：165335)代替4-三氟甲基苯胺和甲基硼酸。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：194。

中间体7：4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-氧代-丁酸

向镁带(1.5g，61.7mmol)和碘(800mg，3.15mmol)在无水THF(10mL)中的混合物中加入4-溴-1-氯-2-氟苯(627mg，2.7mmol)。将该混合物加热至60℃，直至反应开始。然后缓慢加入4-溴-1-氯-2-氟-苯(5.64g，27mmol)。加完后，将该混悬液冷却至室温，并且搅拌30分钟，得到格氏试剂。

向琥珀酸酐(3.15g，31.5mmol)在无水THF(30mL)中的溶液中滴加新鲜制备的格氏试剂。加完时，将所得混悬液在室温搅拌30分钟。然后，将反应用冷水猝灭，然后用浓盐酸酸化至pH＝2。分离醚层，并且用5％氢氧化钠水溶液(50mL)萃取三次。将合并的水层用醚(100mL)洗涤。将水层用浓盐酸酸化至pH＝1，并且用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。然后将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且真空蒸发，得到标题化合物，为棕色油状物(4.87g，70％)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：231。

中间体8：4-(2,4-二氯苯基)-4-氧代-丁酸

将1,3-二氯苯(3.0g，20.4mmol)、琥珀酸酐(2.45g，24.5mmol，Aldrich，目录号：239690)和氯化铝(5.97g，44.9mmol)在1,2-二氯甲烷(20mL)中的混合物在搅拌中于80℃加热1小时。将该混合物倒入盐酸水溶液(6M，100mL)中。将所得混合物搅拌15分钟，随后用乙酸乙酯萃取。然后将有机相经硫酸钠干燥，并且真空浓缩，得到4-(2,4-二氯苯基)-4-氧代-丁酸(4.8g，96％)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：247。

中间体9：4-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-丁酸

标题化合物按照与中间体8类似的方法制备，使用1,3-二氟苯(3.0g，26.3mmol)和琥珀酸酐(2.9g，29mmol)代替1,3-二氯苯(3.0g，20.4mmol)和琥珀酸酐(2.45g，24.5mmol)。得到标题化合物，为油状物(4.5g)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：215。

中间体10：4-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-氧代-丁酸

向镁带(525mg，22.0mmol)和碘(500mg，2.2mmol)在无水THF(100mL)中的混合物中加入几滴1-溴-4-氯-2-甲基-苯。将该混合物加热至60℃，直至反应开始，随后缓慢加入1-溴-4-氯-2-甲基-苯(3.0g，15mmol)。加完后，将该混悬液冷却至室温，并且在室温搅拌30分钟，得到格氏试剂。

向琥珀酸酐(2.2g，22.0mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液中滴加新鲜制备的格氏试剂。加完后，将所得混悬液在室温搅拌30分钟，然后用冷水猝灭，并且用浓盐酸酸化至pH＝2。将醚层用5％氢氧化钠水溶液(50mL)萃取三次。将合并的水相用醚(100mL)洗涤。将水层用浓盐酸酸化至pH＝1，并且用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且真空蒸发，得到4-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-氧代-丁酸，为粗的油状物(3.3g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤反应。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：227。

中间体11：4-(3,4-二氟苯基)-4-氧代-丁酸

向镁带(570mg，24mmol)、碘(400mg，1.6mmol)在无水THF(100mL)中的混合物中加入几滴4-溴-1,2-二氟-苯。将该混合物加热至60℃，直至反应开始。然后向该混合物中缓慢加入4-溴-1,2-二氟-苯(3.0g，15.5mmol)。加完后，将该混悬液从60℃冷却至室温，并且在室温搅拌30分钟，得到格氏试剂。

向琥珀酸酐(1.55g，15.5mmol)在无水THF(30mL)中的溶液中滴加新鲜制备的格氏试剂。加完后，将所得混悬液在室温搅拌30分钟。将反应用冷水猝灭，然后用盐酸(1M)酸化至pH＝2。然后将醚层用5％氢氧化钠水溶液(50mL)萃取三次。将合并的水相用醚(100mL)洗涤。将水层用浓盐酸酸化至pH＝1，并且用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。将有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并且真空蒸发，得到4-(3,4-二氟苯基)-4-氧代-丁酸，为油状物(2.3g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤反应。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：215。

中间体12：4-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-氧代-丁酸

向镁带(570mg，24mmol)和碘(400mg，1.57mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中加入几滴4-溴-1-氟-2-甲基苯。将该混合物加热至60℃，直至反应开始。然后缓慢加入4-溴-1-氟-2-甲基苯(3.0g，15.9mmol)。加完后，将该混悬液冷却至室温，并且在室温搅拌30分钟，得到格氏试剂。

向琥珀酸酐(1.55g，15.5mmol)在无水THF(30mL)中的溶液中滴加新鲜制备的格氏试剂。加完后，将所得混悬液在室温搅拌30分钟。然后将反应用冷水猝灭，并且将所得混合物用浓盐酸酸化至pH＝2。将醚层用5％氢氧化钠水溶液(50mL)萃取三次。将合并的水相用醚(100mL)洗涤，然后用浓盐酸酸化至pH＝1，并且用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。将有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且真空蒸发，得到4-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-氧代-丁酸4，为油状物(2.6g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤反应。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：211。

中间体13：4-氧代-4-[4-(三氟甲基)苯基]丁酸

向镁带(360mg，15mmol)和碘(250mg，1mmol)在无水THF(30mL)中的混合物中加入几滴4-溴-1-三氟甲基苯，然后将该混合物加热至60℃，直至反应开始，缓慢加入4-溴-1-三氟甲基苯(2.25g，10mmol)。加完后，将该混悬液冷却至室温，并且在此温度再搅拌30分钟，得到格氏试剂。

向琥珀酸酐(1.2g，12mmol)在无水THF(30mL)中的溶液中滴加新鲜制备的格氏试剂。加完时，将所得混悬液在室温搅拌30分钟。然后，将反应用冷水猝灭，并且将所得混合物用浓盐酸酸化至pH＝2。将醚层用5％氢氧化钠水溶液(50mL)萃取三次。将合并的水相用醚(100mL)洗涤，然后用浓盐酸酸化至pH＝1，并且用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且真空蒸发，得到4-氧代-4-[4-(三氟甲基)苯基]丁酸(1.1g)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：247。

中间体14：4-(3,4-二氯苯基)-4-氧代-丁酸

在室温向1,2-二氯苯(22.0g，150mmol)和四氢呋喃-2,5-二酮(2.5g，25mmol，Aldrich，目录号：239690)的混合物中加入氯化铝(1.0g，75mmol)。将该混合物在搅拌下于60℃加热5小时。将该混合物小心倒入冰中。加入石油醚，并且将所得混合物搅拌1小时，随后过滤。将固体溶于乙酸乙酯中，并且用盐酸水溶液(1M)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，并且真空浓缩，得到标题化合物(25.0g)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：247。

中间体15：4-(3-氯苯基)-4-氧代-丁酸

向琥珀酸酐(3.0g，30mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液中滴加在四氢呋喃中的3-氯苯基溴化镁(0.5M，Aldrich，目录号：563722)。加完后，将所得混悬液在搅拌中于45℃加热2小时。然后，将反应用冷水猝灭，随后用浓盐酸酸化至pH＝2。分离醚层，并且用5％氢氧化钠水溶液(50mL)萃取三次。将合并的水相用醚(100mL)洗涤，然后用浓盐酸酸化至pH＝1，并且用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且真空蒸发，得到标题化合物，为棕色油状物(4.0g，63％)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：213。

制备实施例

实施例1-1：N-(4-氯苯基)-2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺

步骤1：制备2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯

向4-(4-二氯苯基)-4-氧代-丁酸(4.25g，20.0mmol，Aldrich，目录号：439924-100G)和肼基乙酸乙酯盐酸盐(3.1g，20.0mmol，Aldrich，目录号：128279)在乙醇(28mL)中的混合物中加入三乙胺(2.8mL，20.0mmol)。将该混合物在回流下在搅拌中加热6小时。将所得混合物真空浓缩，并且向残留物中加入水(50mL)。将所得混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，并且将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，并且过滤。将滤液真空浓缩，并且将残留物通过柱色谱纯化，得到2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯(4.5g，76％)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：295。

步骤2：制备2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸

向2-[3-(4-二氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯(2.95g，10mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(920mg，20mmol)和水(50mL)。将所得混合物在搅拌下于60℃加热10分钟。然后将所得混合物真空浓缩以除去有机溶剂。将所得水性残留物用盐酸水溶液(1M)酸化至pH＝2，并且用乙酸乙酯萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，得到2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(2.0g，76％)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：267。

步骤3：制备N-(4-氯苯基)-2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺

在0℃向2-[3-(4-二氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(94mg，0.35mmol)、4-氯-N-甲基苯胺(49mg，0.35mmol，Aldrich，目录号：210358)和三乙胺(106mg，1.1mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入1-丙基膦酸环酐(50wt.％在乙酸乙酯中的溶液，445mg，0.7mmol，Alfa Aesar：目录号：L11911)。将该混合物在室温搅拌1小时，随后用水猝灭。将该混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机相经无水硫酸钠干燥，然后过滤，并且真空浓缩。将残留物通过制备型HPLC纯化，得到N-(4-氯苯基)-2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺(70mg，51％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.65(m,2H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.28-7.36(m,5H),4.36(br.s.,2H),3.29(s,3H),2.98(t,J＝8.2Hz,2H),2.64(t,J＝8.2Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：390。

实施例1-2：2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(100mg，0.38mmol)和4-氟-3-(三氟甲基)-N-甲基苯胺(130mg，0.59mmol)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-乙酰胺，为无色固体(70mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.62-7.66(m,4H),7.36-7.40(m,3H),4.35(s,2H),3.32(s,3H),3.0(t,J＝8.0Hz,2H),2.32(t,J＝8.0Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：442。

实施例1-3：2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(80mg，0.3mmol)和3-氟-N-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(87mg，0.45mmol)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-乙酰胺，为固体(24mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.66(m,2H),7.39(d,J＝12.0Hz,2H),7.27-7.29(m,2H),4.50(br.s.,2H),3.37(s,3H),3.0(t,J＝8.2Hz,2H),2.67(t,J＝8.2Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：442。

实施例1-4：N-(4-氯-3-氟-苯基)-2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(90mg，0.34mmol)和4-氯-3-氟-N-甲基苯胺(80mg，0.50mmol)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到N-(4-氯-3-氟苯基)-2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺，为黄色固体(40mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66(m,2H),7.51(t,J＝8.2Hz,1H),7.38(m,2H),7.21(m,1H),7.14(m,1H),4.42(s,2H),3.31(s,3H),3.00(t,J＝8.0Hz,2H),2.66(t,J＝8.0Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：408。

实施例1-5：2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(50mg)和3-甲氧基-N-甲基苯胺(36mg，Aldrich，目录号：630934)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-乙酰胺，为无色固体(40mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.33-7.37(m,3H),6.91(dd,J＝2.0,8.0Hz,2H),6.86(t,J＝2.0Hz,1H),4.41(s,2H),3.83(s,3H),3.29(s,3H),2.96(t,J＝8.0Hz,2H),2.62(t,J＝8.0Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：386。

实施例1-6：2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(4-氟苯基)-N-甲基-乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(100mg)和4-氟-N-甲基苯胺(46mg，Aldrich，目录号：223069)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(4-氟苯基)-N-甲基-乙酰胺，为无色固体(87mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.30-7.36(m,4H),7.14(t,J＝8.0Hz,2H),4.32(s,2H),3.27(s,3H),2.96(t,J＝8.0Hz,2H),2.63(t,J＝8.0Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：374。

实施例1-7：2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-(对甲苯基)乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(100mg)和4-甲基-N-甲基苯胺(45mg，Aldrich，目录号：494208-25)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-(对甲苯基)乙酰胺，为无色固体(61mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.19-7.24(m,4H),3.27(s,3H),4.35(s,2H),2.96(t,J＝8.0Hz,2H),2.62(t,J＝8.0Hz,2H),2.38(s,3H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：370。

实施例1-8：2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(3,4-二氯苯基)-N-甲基-乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(100mg)和3,4-二氯-N-甲基苯胺(65mg，Aldrich，目录号：569267)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(3,4-二氯苯基)-N-甲基-乙酰胺，为无色固体(83mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,2H),7.22(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),3.28(s,3H),4.38(s,2H),2.97(t,J＝8.0Hz,2H),2.63(t,J＝8.0Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：424。

实施例1-9：2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(94mg)和4-三氟甲基-N-甲基苯胺(62mg，Aldrich，目录号：665843)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，为固体(47mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),4.40(s,2H),3.33(s,3H),2.96(t,J＝8.0Hz,2H),2.63(t,J＝8.0Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：424。

实施例1-10：2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(4-氰基苯基)-N-甲基-乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(80mg)和4-氰基-N-甲基苯胺(40mg，Aldrich，目录号：665843-5G)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(4-氰基苯基)-N-甲基-乙酰胺，为无色固体(62mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),4.44(s,2H),3.34(s,3H),2.97(t,J＝8.2Hz,2H),2.63(t,J＝8.1Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：381。

实施例1-11：4-[[2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰基]-甲基-氨基]苯甲酸甲酯

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(100mg)和4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(Alfa Aesar,目录号：A13460)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到4-[[2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰基]-甲基-氨基]苯甲酸甲酯，为无色固体(10mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.02(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(d,J＝8.5Hz,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz.2H),4.46(s,2H),3.86(s,3H),3.28(s,3H),2.95(t,J＝8.4Hz,2H),2.51(t,J＝8.4Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：414。

实施例1-12：4-[[2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰基]-甲基-氨基]-N,N-二异丙基-苯甲酰胺

步骤1：制备4-[[2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰基]-甲基-氨基]苯甲酸

将4-[[2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰基]-甲基-氨基]苯甲酸甲酯(1.1g，2.4mmol)(实施例1-11)和氢氧化锂一水合物(350mg，7.2mmol)在四氢呋喃/水(10mL，V/V＝1/1)中的混合物在搅拌下在60℃加热10分钟。将所得混合物真空浓缩以除去有机溶剂，并且将水性残留物用盐酸水溶液(1M)酸化至pH＝2，并且用乙酸乙酯萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，得到4-[[2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰基]-甲基-氨基]苯甲酸(1.0g，99％)。

步骤2：制备4-[[2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰基]-甲基-氨基]-N,N-二异丙基-苯甲酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用在HATU的存在下的4-[[2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰基]-甲基-氨基]苯甲酸(80mg)和N,N-二异丙基胺(40μL)代替在1-丙基膦酸环酐的存在下的2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到4-[[2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰基]-甲基-氨基]-N,N-二异丙基-苯甲酰胺，为无色固体(30mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66(m,2H),7.36-7.44(m,6H),4.42(s,2H),3.5-3.94(m,2H),3.33(s,3H),2.99(d,J＝8.1Hz,2H),2.64(t,J＝16.1Hz,2H),1.23-1.81(m,12H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：482。

实施例1-13：2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(80mg)和2,4-二氟-N-甲基-苯胺(50mg，Alfa Aesar,目录号：A15778)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-乙酰胺，为无色固体(20mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.37-7.42(m,3H),7.02(m,2H),4.23-4.48(m,2H),3.28(s,3H),2.98(m,2H),2.65(m,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：392。

实施例1-14：4-[[2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰基]-甲基-氨基]-N-甲基-N-戊基-苯甲酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用在HATU的存在下的4-[[2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰基]-甲基-氨基]苯甲酸(50mg，实施例12，步骤1)和N-甲基戊-1-胺(20μL)代替在1-丙基膦酸环酐的存在下的2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到4-[[2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰基]-甲基-氨基]-N-甲基-N-戊基-苯甲酰胺，为无色固体(40mg)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66(d,J＝4.0Hz,2H),7.51(m,2H),7.37-7.41(m,4H),4.41(s,2H),3.72(s,1H),3.34(m,4H),3.11(s,2H),2.99(t,J＝8.0Hz,2H),2.65(t,J＝8.0Hz,2H),2.05(m,2H),1.68-1.81(m,3H),1.45-1.48(m,2H),0.86-1.68(m,7H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：483。

实施例1-15：4-[[2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰基]-甲基-氨基]-N-环己基-苯甲酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用在HATU的存在下的4-[[2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰基]-甲基-氨基]苯甲酸(50mg，实施例12，步骤1)和环己基胺(70μL)代替在1-丙基膦酸环酐的存在下的2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到4-[[2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰基]-甲基-氨基]-N-环己基-苯甲酰胺，为无色固体(40mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.86(d,J＝8.1Hz,2H),7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.37-7.43(m,4H),5.93(d,J＝4.0Hz,1H),4.41(s,2H),3.98(m,1H),3.33(s,3H),2.98(d,J＝8.1Hz,2H),2.64(t,J＝8.2Hz,2H),2.05(m,2H),1.68-1.81(m,3H),1.45-1.48(m,2H),1.26-1.29(m,3H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：481。

实施例1-16：2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(80mg)和4-三氟甲氧基-N-甲基苯胺(80mg，Fluorochem limited，目录号：i20_006837)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺，为无色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66(m,2H),7.35(m,6H),4.37(s,2H),3.32(s,3H),2.99(t,J＝8.0Hz,2H),2.65(t,J＝8.0Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：440。

实施例1-17：2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(3-氟苯基)-N-甲基-乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(50mg)和3-氟-N-甲基苯胺(24mg，Aldrich，目录号：630969)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(3-氟苯基)-N-甲基-乙酰胺，为无色固体(50mg)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.42-7.47(m,1H),7.37(d,J＝8Hz,2H),7.16-7.18(m,1H),7.08-7.13(m,2H),4.41(s,2H),3.32(s,3H),2.99(t,J＝8.0Hz,2H),2.65(t,J＝8.0Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：374。

实施例1-18：N-(3-氯苯基)-2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(50mg)和3-氯-N-甲基苯胺(27mg，Aldrich，目录号：532215)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到N-(3-氯苯基)-2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺，为无色固体(52mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66(d,J＝7.4Hz,2H),7.36-7.44(m,5H),7.27(dt,J＝4.0；8.0Hz,1H),4.41(s,2H),3.31(s,3H),2.96(t,J＝8.1Hz,2H),2.62(t,J＝8.0Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：390。

实施例1-19：2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(100mg)和3-三氟甲基-N-甲基苯胺(110mg，Fluorochem limited，目录号，i20_045905)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，为无色固体(95mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.57-7.67(m,6H),7.36-7.40(m,2H),4.39(s,2H),3.35(s,3H),2.98(t,J＝8.0Hz,2H),2.65(t,J＝8.0Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：424。

实施例1-20：2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(50mg)和4-甲氧基-N-甲基苯胺(26mg，Aldrich，目录号：180033)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。

得到2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-乙酰胺，为无色固体(67mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.33(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),4.33(s,2H),3.82(s,3H),3.25(s,3H),2.95(t,J＝8.5Hz,2H),2.62(t,J＝8.5Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：386。

实施例1-21：2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-(间甲苯基)乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(50mg)和3-甲基-N-甲基苯胺(23mg，Aldrich，目录号：593729)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-(间甲苯基)乙酰胺，为无色固体(9mg)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.31-7.36(m,3H),7.11-7.19(m,3H),4.37(s,2H),3.28(s,3H),2.95(t,J＝8.2Hz,2H),2.62(t,J＝8.2Hz,2H),2.39(s,3H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：370。

实施例1-22：2-[3-(4-氯-3-氟-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(4-氟苯基)-N-甲基-乙酰胺

步骤1：制备2-[3-(4-氯-3-氟-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯

向4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-氧代-丁酸(730mg，3.17mmol)和肼基乙酸乙酯盐酸盐(500mg，3.2mmol)在乙醇(28mL)中的混合物中加入三乙胺(0.45mL，3.2mmol)。将该混合物在回流下在搅拌中加热6小时。将所得混合物真空浓缩。向该残留物中加入水(20mL)。将所得混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，并且将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将残留物通过柱色谱纯化，得到2-[3-(4-氯-3-氟-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯(550mg，55.0％)。

步骤2：制备2-[3-(4-氯-3-氟-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸

将2-[3-(4-氯-3-氟-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯(550mg，1.76mmol)和氢氧化锂一水合物(220mg，4.8mmol)在四氢呋喃/水(50mL，V/V＝1/1)中的混合物在搅拌下于60℃加热10分钟。将该混合物真空浓缩以除去有机溶剂，并且将水性残留物用盐酸(1M)酸化至pH＝2，随后用乙酸乙酯萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，得到2-[3-(4-氯-3-氟-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(360mg，76％)。

步骤3：制备2-[3-(4-氯-3-氟-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(4-氟苯基)-N-甲基-乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-氯-3-氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(50mg)和4-氟-N-甲基苯胺(25μL)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(4-氯-3-氟-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(4-氟苯基)-N-甲基-乙酰胺，为无色固体(12mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.76(d,J＝4.0Hz,1H),7.67(m,1H),7.58(m,1H),7.51(s,2H),7.33(m,2H),4.24(s,2H),3.17(s,3H),2.97(t,J＝8.0Hz,3H),2.52(m,1H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：392。

实施例1-23：2-[3-(4-氯-3-氟-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(3-氟苯基)-N-甲基-乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-氯-3-氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(50mg)和3-氟-N-甲基苯胺(25μL)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(4-氯-3-氟-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(3-氟苯基)-N-甲基-乙酰胺，为无色固体(3mg)。¹H NMR(400MHz,MeOD):δ7.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.52-7.60(m,3H),7.21-7.30(m,3H),4.43(s,2H),3.35(s,3H),3.05(t,J＝8.0Hz,2H),2.64(t,J＝8.0Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：392。

实施例1-24：2-[3-(4-氯-3-氟-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(3-氯苯基)-N-甲基-乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-氯-3-氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(50mg)和3-氯-N-甲基苯胺(25μL)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(4-氯-3-氟-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(3-氯苯基)-N-甲基-乙酰胺，为无色固体(2mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.70(d,J＝8.3Hz,2H),7.37-7.61(m,5H),4.30(s,2H),3.19(s,3H),2.97(t,J＝8.0Hz,2H),2.52(t,J＝8.0Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：408。

实施例1-25：2-[3-(4-氯-3-氟-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-氯-3-氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(50mg)和4-三氟甲基-N-甲基苯胺(31mg)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(4-氯-3-氟-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，为无色固体(46mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.75(m,2H),7.56(d,J＝1.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(m,2H),4.41(s,2H),7.43(m,2H),3.36(s,3H),2.98(t,J＝8.0Hz,2H),2.67(t,J＝8.0Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：442。

实施例1-26：2-[3-(4-氯-2-甲基苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(4-氯苯基)-N-甲基-乙酰胺

步骤1：制备2-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯

向4-(4-氯-2-甲基苯基)-4-氧代-丁酸(3.3g，14.5mmol，中间体10)和肼基乙酸乙酯盐酸盐(2.25g，14.5mmol)在乙醇(20mL)中的混合物中加入三乙胺(2.1mL，14.5mmol)。将该混合物在回流下在搅拌中加热6小时。将所得混合物真空浓缩。向该残留物中加入水(50mL)。将所得混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将残留物通过柱色谱纯化，得到2-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯(1.5g，33.5％)。

步骤2：制备2-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸

将2-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯(1.5g，4.8mmol)和氢氧化锂一水合物(600mg，15.0mmol)在四氢呋喃/水(15mL，V/V＝2/1)中的混合物在搅拌下于60℃加热1小时。将该混合物真空浓缩以除去有机溶剂，并且将水性残留物用盐酸(1M)酸化至pH＝2，然后将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，得到2-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(1.15g，85％)。

步骤3：制备2-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(4-氯苯基)-N-甲基-乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-氯-2-甲基苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(100mg)和4-氯-N-甲基苯胺(50μL)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(4-氯苯基)-N-甲基-乙酰胺，为无色固体(14mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.44-7.54(m,4H),7.31-7.38(m,3H),4.24(s,2H),3.18(s,3H),2.84(t,J＝8.2Hz,2H),2.53(t,J＝8.2Hz,2H),2.36(s,3H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：404。

实施例1-27：2-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(3-氯苯基)-N-甲基-乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用在HATU的存在下的2-[3-(4-氯-2-甲基苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(100mg)和3-氯-N-甲基苯胺(50μL)代替在1-丙基膦酸环酐的存在下的2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(4-氯-2-甲基苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(3-氯苯基)-N-甲基-乙酰胺，为无色固体(14mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.51(s,1H),7.31-7.49(m,6H),4.31(s,2H),3.21(s,3H),2.83(t,J＝8.2Hz,2H),2.52(t,J＝8.2Hz,2H),2.36(s,3H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：404。

实施例1-28：2-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(3-氟苯基)-N-甲基-乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-氯-2-甲基苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(100mg)和3-氟-N-甲基苯胺(50μL)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(3-氟苯基)-N-甲基-乙酰胺，为无色固体(10mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.50(m,1H),7.17-7.43(m,6H),4.33(s,2H),3.21(s,3H),2.83(t,J＝8.0Hz,2H),2.52(t,J＝8.0Hz,2H),2.36(s,3H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：388。

实施例1-29：2-[3-(4-氯-2-甲基苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-氯-2-甲基苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(100mg)和3-三氟甲基-N-甲基苯胺(110mg)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，为无色固体(30mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.54-7.65(m,4H),7.20-7.28(m,3H),4.34(s,2H),3.34(s,3H),2.88(t,J＝8.0Hz,2H),2.65(t,J＝8.0Hz,2H),2.41(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：438。

实施例1-30：2-[3-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

步骤1：制备2-[3-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯

向4-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-丁酸(2.8g，13.1mmol，中间体9)和肼基乙酸乙酯盐酸盐(2.03g，13.1mmol)在乙醇(20mL)中的混合物中加入三乙胺(1.86mL，13.1mmol)。将该混合物在回流下在搅拌中加热6小时。将所得混合物真空浓缩。向该残留物中加入水(50mL)。将所得混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将残留物通过柱色谱纯化，得到2-[3-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯(2.2g，55％)。

步骤2：制备2-[3-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸

将2-[3-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯(2.03g，6.8mmol)和氢氧化锂一水合物(1.44mg，34mmol)在四氢呋喃/水(50mL，V/V＝1/1)中的混合物在搅拌下于60℃加热1小时。将该混合物真空浓缩以除去有机溶剂，并且将水性残留物用盐酸(1M)酸化至pH＝2。然后将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，得到2-[3-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(1.0g，99％)。

步骤3：制备2-[3-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(100mg)和4-三氟甲基-N-甲基苯胺(110mg)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，为无色固体(78mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(m,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),6.86-6.93(m,2H),4.41(s,2H),3.35(s,3H),3.01(t,J＝8.0Hz,2H),2.63(t,J＝8.0Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：426。

实施例1-31：2-[3-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(100mg)和3-三氟甲基-N-甲基苯胺(110mg)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，为无色固体(50mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.56-7.65(m,5H),6.83-6.95(m,2H),4.37(s,2H),3.35(s,3H),3.01(t,J＝8.1Hz,2H),2.63(t,J＝8.2Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：426。

实施例1-32：2-[3-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(100mg)和4-氟-3-三氟甲基-N-甲基苯胺(130mg)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-乙酰胺，为无色固体(30mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.57-7.65(m,3H),7.33(m,1H),6.84-6.95(m,2H),4.33(s,2H),3.32(s,3H),3.02(t,J＝8.1Hz,2H),2.64(t,J＝8.1Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：444。

实施例1-33：N-(4-氯苯基)-2-[3-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(100mg)和4-氯-N-甲基苯胺(35μL)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到N-(4-氯苯基)-2-[3-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺，为无色固体(53mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.61-7.67(m,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.26(d,J＝8.2Hz,2H),6.80-6.92(m,2H),4.36(s,2H),3.30(s,3H),3.01(t,J＝8.2Hz,2H),2.63(t,J＝8.2Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：393。

实施例1-34：2-[3-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(3-氟苯基)-N-甲基-乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(100mg)和3-氟-N-甲基苯胺(46mg)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(3-氟苯基)-N-甲基-乙酰胺，为无色固体(81mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66(m,1H),7.43(m,1H),7.10(m,3H),6.80-6.92(m,2H),4.39(s,2H),3.27(s,3H),2.97(t,J＝8.1Hz,2H),2.60(t,J＝8.1Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：376。

实施例1-35：2-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

步骤1：制备2-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯

向4-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-氧代-丁酸(3.3g，15.7mmol，中间体12)和肼基乙酸乙酯盐酸盐(2.43g，15.7mmol)在乙醇(20mL)中的混合物中加入三乙胺(2.24mL，15.7mmol)。将该混合物在回流下在搅拌中加热6小时。将所得混合物真空浓缩，并且向该残留物中加入水(50mL)。将该混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将残留物通过柱色谱纯化，得到2-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯(1.5g，33％)。

步骤2：制备2-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸

将2-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯(1.5g，5.1mmol)和氢氧化锂一水合物(600mg，15mmol)在四氢呋喃/水(50mL，V/V＝1/1)中的混合物在搅拌下于60℃加热1小时。将该混合物真空浓缩以除去有机溶剂，然后将水性残留物用盐酸(1M)酸化至pH＝2，并且用乙酸乙酯萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，得到2-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(1.15g，80％)。

步骤3：制备2-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-氟3-甲基苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(80mg)和3-三氟甲基-N-甲基苯胺(70mg)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，为无色固体(30mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.57-7.65(m,5H),7.48-7.52(m,1H),7.03(t,J＝8.9Hz,1H),4.39(s,2H),3.36(s,3H),2.98(t,J＝8.0Hz,2H),2.63(t,J＝8.0Hz,2H),2.31(s,3H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：422。

实施例1-36：2-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-氟-3-甲基-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(80mg)和4-三氟甲基-N-甲基苯胺(70mg)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(35mg)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.48-7.59(m,4H),7.03(t,J＝8.0Hz,1H),4.42(s,2H),3.36(s,3H),2.98(t,J＝8.0Hz,2H),2.63(t,J＝8.0Hz,2H),2.32(s,3H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：422。

实施例1-37：2-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-氟-3-甲基苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(80mg)和4-氟-3-三氟甲基-N-甲基苯胺(100mg)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-乙酰胺(32mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.58(m,3H),7.48-7.57(m,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.03(t,J＝8.0Hz,1H),4.35(s,2H),3.32(s,3H),2.99(t,J＝8.0Hz,2H),2.64(t,J＝8.0Hz,2H),2.30(s,3H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：440。

实施例1-38：2-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(80mg)和3-氟-4-(三氟甲基)苯基-N-甲基苯胺(100mg)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-乙酰胺，为无色固体(80mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(m,1H),7.3(m,2H),7.04(t,J＝8.0Hz,1H),4.50(s,2H),3.38(s,3H),3.00(t,J＝8.0Hz,2H),2.67(t,J＝8.0Hz,2H),2.32(s,3H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：440。

实施例1-39：N-(3-氯苯基)-N-甲基-2-[6-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰胺

步骤1：制备2-[6-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯

向4-氧代-4-[4-(三氟甲基)苯基]丁酸(1.1g，4.5mmol)和肼基乙酸乙酯盐酸盐(693mg，4.5mmol)在乙醇(20mL)中的混合物中加入三乙胺(0.64mL，4.5mmol)。将该混合物在回流下在搅拌中加热6小时。将所得混合物真空浓缩，并且向该残留物中加入水(50mL)。将该混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，并且过滤。然后将滤液真空浓缩，并且将该残留物通过柱色谱纯化，得到2-[6-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯(275mg，18.5％)。

步骤2：制备2-[6-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸

将2-[6-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯(275mg，0.84mmol)和氢氧化锂一水合物(105mg，2.5mmol)在四氢呋喃/水(9mL，V/V＝2/1)中的混合物在搅拌下在60℃加热1小时。将该混合物真空浓缩以除去有机溶剂，然后将水性残留物用盐酸(1M)酸化至pH＝2，并且用乙酸乙酯萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，得到2-[6-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(230mg，80％)。

步骤3：制备N-(3-氯苯基)-N-甲基-2-[6-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-(三氟甲基)苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(50mg)和3-氯-N-甲基苯胺(30μL)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到N-(3-氯苯基)-N-甲基-2-[6-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰胺，为无色固体(28mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(m,3H),7.27(m,1H),4.42(s,2H),3.3(s,3H),3.04(t,J＝8.0Hz,2H),2.68(t,J＝8.0Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：424。

实施例1-40：N-甲基-2-[6-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用在PyBrOP的存在下的2-[3-(4-(三氟甲基)苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(50mg)和4-三氟甲基-N-甲基苯胺(40mg)代替在1-丙基膦酸环酐的存在下的2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到N-甲基-2-[6-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(5mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),4.44(s,2H),3.36(s,3H),3.04(t,J＝8.0Hz,2H),2.69(t,J＝8.0Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：458。

实施例1-41：N-甲基-2-[6-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用在PyBrOP的存在下的2-[3-(4-(三氟甲基)苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(50mg)和3-(三氟甲基-N-甲基苯胺代替在1-丙基膦酸环酐的存在下的2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到N-甲基-2-[6-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(6mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.58-7.68(m,5H),7.28(s,1H),4.40(s,2H),3.36(s,3H),3.04(t,J＝8.0Hz,2H),2.68(t,J＝8.0Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：458。

实施例1-42：N-(3-氟苯基)-N-甲基-2-[6-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用在PyBrOP的存在下的2-[3-(4-三氟甲基苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(50mg)和3-氟-N-甲基苯胺(25μL)代替在1-丙基膦酸环酐的存在下的2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到N-(3-氟苯基)-N-甲基-2-[6-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰胺，为无色固体(7mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(m,1H),7.09-7.12(m,3H),4.43(s,2H),3.33(s,3H),3.04(t,J＝8.0Hz,2H),2.69(t,J＝8.0Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：408。

实施例1-43：N-(4-氟苯基)-N-甲基-2-[6-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用在PyBrOP的存在下的2-[3-(4-(三氟甲基)苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(60mg)和4-氟苯基-N-甲基苯胺(25μL)代替在1-丙基膦酸环酐的存在下的2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到N-(4-氟苯基)-N-甲基-2-[6-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰胺(17mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.94(d,J＝8.0Hz,2H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(m,2H),7.33(m,2H),4.25(s,2H),3.17(s,3H),3.02(t,J＝8.0Hz,2H),2.51(t,J＝8.0Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：408。

实施例1-44：N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-[6-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用在HATU的存在下的2-[3-(4-(三氟甲基)苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(70mg)和4-氯-N-甲基苯胺(45μL)代替在1-丙基膦酸环酐的存在下的2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-[6-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰胺(5mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.94(d,J＝8.0Hz,2H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(m,2H),7.48(m,2H),4.30(s,2H),3.19(s,3H),3.02(t,J＝8.0Hz,2H),2.51(t,J＝8.0Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：424。

实施例1-45：2-[3-(3,4-二氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

步骤1：制备2-[3-(3,4-二氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯

向4-(3,4-二氯苯基)-4-氧代-丁酸(4.94g，20.0mmol)和肼基乙酸乙酯盐酸盐(3.1g，20.0mmol)在乙醇(20mL)中的混合物中加入三乙胺(2.8mL，20mmol)。将该混合物在回流下在搅拌中加热6小时。真空除去溶剂，并且向该残留物中加入水。将该混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将残留物通过柱色谱纯化，得到2-[3-(3,4-二氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯(2.69g，41％)。

步骤2：制备2-[3-(3,4-二氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸

将2-[3-(3,4-二氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯(2.69g，8.2mmol)和氢氧化锂一水合物(1.7g，41.0mmol)在甲醇/水(20mL，V/V＝1/1)中的混合物在室温搅拌2小时。将该混合物真空浓缩以除去有机溶剂，然后将水性残留物用盐酸(1M)酸化至pH＝2。将所得混合物用乙酸乙酯萃取，随后将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，得到2-[3-(3,4-二氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(2.2g，88％)。

步骤3：制备2-[3-(3,4-二氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(3,4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(50mg)和4-三氟甲基-N-甲基苯胺(29mg)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(3,4-二氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(69mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.81(d,J＝2.1Hz,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,2H),7.48-7.51(m,3H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),4.39(s,2H),3.33(s,3H),2.94(t,J＝8.0Hz,2H),2.63(t,J＝8.0Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：458。

实施例1-46：N-(4-氯苯基)-2-[3-(3,4-二氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(3,4-二氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(100mg)和4-氯-N-甲基苯胺(47mg)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到N-(4-氯苯基)-2-[3-(3,4-二氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺，为无色固体(91mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.43-7.46(m,3H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),4.34(s,2H),3.28(s,3H),2.95(t,J＝8.0Hz,2H),2.64(t,J＝8.0Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：424。

实施例1-47：2-[3-(4-氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-苯基-乙酰胺

步骤1：制备2-[3-(4-氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯

向4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸(1.96g，10mmol，CAS RN 366-77-8)和肼基乙酸乙酯盐酸盐(1.55g，10mmol)在乙醇(25mL)中的混合物中加入三乙胺(1.01g，10mmol)。将该混合物在回流下在搅拌中加热3.5小时。将所得混合物冷却至室温，通过真空过滤收集固体，得到2-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯(2.0g，72％)。

步骤2：制备2-[3-(4-氟-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸

将2-[3-(4-二氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯(2.0g，7.2mmol)和氢氧化锂一水合物(840mg，20mmol)在四氢呋喃/水(50mL，V/V＝1/1)中的混合物在搅拌下于60℃加热1小时。将所得混合物真空浓缩以除去有机溶剂，然后将水性残留物用盐酸(1M)酸化至pH＝2，并且用乙酸乙酯萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，得到2-[3-(4-氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(1.25g，70％)。

步骤3：制备2-[3-(4-氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-苯基-乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(100mg)和N-甲基苯胺(107mg)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(4-氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-苯基-乙酰胺，为无色固体(35mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.77-7.81(m,2H),7.37-7.54(m,4H),7.25-7.31(m,3H),4.24(s,2H),3.20(s,3H),2.96(t,J＝8.4Hz,2H),2.52(t,J＝8.4Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：340。

实施例1-48：N-(4-氯苯基)-2-[3-(4-氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(100mg)和4-氯-N-甲基苯胺(140mg)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到N-(4-氯苯基)-2-[3-(4-氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺，为无色固体(25mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.76-7.83(m,2H),7.41-7.58(m,4H),7.25-7.31(m,2H),4.28(s,2H),3.19(s,3H),2.96(t,J＝8.4Hz,2H),2.53(t,J＝8.4Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：374。

实施例1-49：2-[3-(4-溴苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-苯基-乙酰胺

步骤1：制备2-[3-(4-溴苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯

向4-(4-溴苯基)-4-氧代-丁酸(2.58g，10mmol，CAS RN 6340-79-0)和肼基乙酸乙酯盐酸盐(1.55g，10mmol)在乙醇(25mL)中的混合物中加入三乙胺(1.01g，10mmol)。将该混合物在回流下在搅拌中加热3.5小时。将所得混合物冷却至室温。通过真空过滤收集固体，得到2-[3-(4-溴苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯(2.55g，74％)。

步骤2：制备2-[3-(4-溴苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸

将2-[3-(4-溴苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯(1.3g，3.8mmol)和氢氧化锂一水合物(860mg，20mmol)在四氢呋喃/水(50mL，V/V＝1/1)中的混合物在搅拌下于60℃加热1小时。将该混合物真空浓缩以除去有机溶剂，然后将水性残留物用盐酸(1M)酸化至pH＝2，并且用乙酸乙酯萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到2-[3-(4-溴苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(1.0g，83％)。

步骤3：制备2-[3-(4-溴苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-苯基-乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用在HATU的存在下的2-[3-(4-溴苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(120mg)和N-甲基苯胺(107mg)代替在1-丙基膦酸环酐的存在下的2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(4-溴苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-苯基-乙酰胺(25mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.62-7.72(m,4H),7.34-7.55(m,5H),4.24(s,2H),3.20(s,3H),2.96(t,J＝8.4Hz,2H),2.55(t,J＝8.4Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：400。

实施例1-50：2-[3-(4-溴苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(4-氯苯基)-N-甲基-乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用在HATU的存在下的2-[3-(4-溴苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(120mg)和4-氯-N-甲基苯胺(140mg)代替在1-丙基膦酸环酐的存在下的2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(4-溴苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(4-氯苯基)-N-甲基乙酰胺，为无色固体(55mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.62-7.82(m,4H),7.40-7.54(m,4H),4.28(s,2H),3.19(s,3H),2.96(t,J＝8.4Hz,2H),2.55(t,J＝8.4Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：434。

实施例1-51：2-[3-(4-溴苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(4-溴苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(50mg)和3-三氟甲基-N-甲基苯胺(28mg)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(4-溴苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，为无色固体(69mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.75(d,J＝8Hz,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.49-7.54(m,4H),4.39(s,2H),3.33(s,3H),2.98(t,J＝8.0Hz,2H),2.64(t,J＝8.0Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：468。

实施例1-52：2-[3-(3,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

步骤1：制备2-[3-(3,4-二氟-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯

向4-(3,4-二氟苯基)-4-氧代-丁酸(3.0g，14.0mmol)和肼基乙酸乙酯盐酸盐(2.16g，14.0mmol)在乙醇(20mL)中的混合物中加入三乙胺(2.0mL，14.0mmol)。将该混合物在回流下在搅拌中加热6小时。将所得混合物真空浓缩，并且向该残留物中加入水(50mL)。将该混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，并且将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，并且过滤。然后将滤液真空浓缩，并且将该残留物通过柱色谱纯化，得到2-[3-(3,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯(450mg，11％)。

步骤2：制备2-[3-(3,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸

将2-[3-(3,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯(450mg，1.52mmol)和氢氧化锂一水合物(252mg，6.0mmol)在四氢呋喃/水(9mL，V/V＝2/1)中的混合物在搅拌下于60℃加热1小时。将该混合物真空浓缩以除去有机溶剂，然后将水性残留物用盐酸(1M)酸化至pH＝2，并且用乙酸乙酯萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，得到2-[3-(3,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(300mg，74％)。

步骤3：制备2-[3-(3,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(3,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(50mg)和3-三氟甲基-N-甲基苯胺(55mg)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(3,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，为无色固体(16mg)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.58-7.61(m,5H),7.42(m,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),4.38(s,2H),3.36(s,3H),2.97(t,J＝8.0Hz,2H),2.66(t,J＝8.0Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：426。

实施例1-53：2-[3-(3,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(3,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(50mg)和4-三氟甲基-N-甲基苯胺(55mg)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到2-[3-(3,4-二氟苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，为无色固体(16mg)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.57-7.65(m,1H),7.5(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(m,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),4.41(s,2H),3.36(s,3H),2.66(t,J＝8.0Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：426。

实施例1-54：N-(4-氯苯基)-2-[3-(2,4-二氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺

步骤1：制备2-[3-(2,4-二氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯

向4-(2,4-二氯苯基)-4-氧代-丁酸(1.0g，4.05mmol)和肼基乙酸乙酯盐酸盐(0.63g，4.05mmol)在乙醇(20mL)中的混合物中加入三乙胺(0.57mL，4.05mmol)。将该混合物在回流下在搅拌中加热6小时。将所得混合物真空浓缩，并且向该残留物中加入水(20mL)。将该混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩，将残留物通过柱色谱纯化，得到2-[3-(2,4-二氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯(800mg，61％)。

步骤2：制备2-[3-(2,4-二氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸

将2-[3-(2,4-二氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯(600mg，1.8mmol)和氢氧化锂一水合物(382mg，9mmol)在四氢呋喃/水(50mL，V/V＝1/1)中的混合物在搅拌下于60℃加热1小时。将该混合物真空浓缩以除去有机溶剂，然后将水性残留物用盐酸(1M)酸化至pH＝2。将所得混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，得到2-[3-(2,4-二氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(500mg，92％)。

步骤3：制备N-(4-氯苯基)-2-[3-(2,4-二氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(2,4-二氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(104mg)和4-氯-N-甲基苯胺(49mg)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到N-(4-氯苯基)-2-[3-(2,4-二氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺，为无色固体(36mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.38-7.42(m,4H),7.24-7.28(m,3H),4.31(s,2H),3.27(s,3H),2.95(t,J＝8.0Hz,2H),2.63(t,J＝8.0Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：424。

实施例1-55：N-(4-氯苯基)-2-[3-(4-氰基苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺

向2-[3-(4-溴苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-(4-氯苯基)-N-甲基乙酰胺(75mg，实施例1-50)和Zn(CN)₂(25mg)在二甲基甲酰胺的混合物中加入Pd(PPh₃)₄(20mg)。将所得混合物在90℃加热过夜。反应完成后，将该混合物倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机溶剂经硫酸钠干燥，并且真空浓缩。得到N-(4-氯苯基)-2-[3-(4-氰基苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺(14mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.91(s,4H),7.48-7.53(m,4H),4.3(s,2H),3.19(s,3H),3.01(t,J＝8.0Hz,2H),2.55(t,J＝8.0Hz,2H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：381。

实施例1-56：N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-[6-氧代-3-(对甲苯基)-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰胺

步骤1：制备2-[3-(4-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯

向4-氧代-4-(对甲苯基)丁酸(3.84g，20.0mmol，CAS RN：4619-20-9)和肼基乙酸乙酯盐酸盐(3.1g，20.0mmol)在乙醇(20mL)中的混合物中加入三乙胺(2.8mL，20.0mmol)。将该混合物在回流下在搅拌中加热6小时。将所得混合物冷却至室温。将该沉淀过滤，得到2-[3-(4-甲基苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯(1.5g，28％)。

步骤2：制备2-[6-氧代-3-(对甲苯基)-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸

将2-[3-(4-甲基苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯(1.37g，5mmol)和氢氧化锂一水合物(860mg，20mmol)在四氢呋喃/水(50mL，V/V＝1/1)中的混合物在搅拌下于60℃加热1小时。将该混合物真空浓缩以除去有机溶剂，然后将水性残留物用盐酸(1M)酸化至pH＝2，并且用乙酸乙酯萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，得到2-[6-氧代-3-(对甲苯基)-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(1.0g，93％)。

步骤3：制备N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-[6-氧代-3-(对甲苯基)-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[6-氧代-3-(对甲苯基)-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(100mg)和4-氯-N-甲基苯胺(22mg)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-[6-氧代-3-(对甲苯基)-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酰胺，为无色固体(92mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),4.35(s,2H),3.28(s,3H),2.96(t,J＝8.0Hz,2H),2.60(t,J＝8.0Hz,2H),2.37(s,3H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：370。

实施例1-57：N-(4-氯苯基)-2-[3-(3-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺

步骤1：制备2-[3-(3-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯

向4-(3-氯苯基)-4-氧代-丁酸(3.0g，14.0mmol)和肼基乙酸乙酯盐酸盐(2.17g，14.0mmol)在乙醇(25mL)中的混合物中加入三乙胺(2.0mL，14.0mmol)。将该混合物在回流下在搅拌中加热6小时。将所得混合物冷却至室温，并且过滤沉淀，得到2-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯(2.07g，50％)。

步骤2：制备2-[3-(3-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸

将2-[3-(3-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸乙酯(2.07g，7mmol)和氢氧化锂一水合物(600mg，14mmol)在四氢呋喃/水(50mL，V/V＝1/1)中的混合物在搅拌下于60℃加热1小时。将该混合物真空浓缩以除去有机溶剂，然后将水性残留物用盐酸(1M)酸化至pH＝2。将该混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，得到2-[3-(3-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(1.15g，80％)。

步骤3：制备N-(4-氯苯基)-2-[3-(3-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺

标题化合物按照与实施例1-1类似的方法制备，使用2-[3-(3-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸(134.0mg)和4-氯-N-甲基苯胺(142mg)代替2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]乙酸和4-氯-N-甲基苯胺。得到N-(4-氯苯基)-2-[3-(3-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺(40mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.78(m,1H),7.66-7.72(m.1H),7.42-7.58(m,6H),4.29(s,2H),3.19(s,2H),2.98(t,J＝7.8Hz,2H),2.48(t,J＝8.4Hz,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：390。

实施例2-1：2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

步骤1：制备2-(3-氯-6-氧代-哒嗪-1-基)乙酸乙酯

在0℃向3-氯-1H-哒嗪-6-酮(5g，38.3mmol，TCI，目录号：C2377)在二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入碳酸钾(17.9g，130.0mmol)，然后缓慢加入2-溴乙酸乙酯(4.7mL，42.0mmol)。加完后，将反应混合物温至室温，并且在室温搅拌2小时，然后用水(5mL)稀释，并且用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且真空浓缩。将粗物质通过快速柱色谱纯化(用石油醚/乙酸乙酯＝3:1洗脱)，得到2-(3-氯-6-氧代-哒嗪-1-基)乙酸乙酯，为无色固体。

步骤2：制备2-(3-氯-6-氧代-哒嗪-1-基)乙酸

将2-(3-氯-6-氧代-哒嗪-1-基)乙酸乙酯(3.0g，13.8mmol)用氢氧化锂一水合物(500mg，11.9mmol)在四氢呋喃/水(10mL/5mL)中在室温水解6小时。将所得混合物用盐酸水溶液(1M)酸化至pH＝2，并且用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并且真空蒸发，得到2-(3-氯-6-氧代-哒嗪-1-基)乙酸(2.1g)，为固体。

步骤3：制备2-(3-氯-6-氧代-哒嗪-1-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

向2-(3-氯-6-氧代-哒嗪-1-基)乙酸(2.1g，11.1mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入1-丙基膦酸环酐(10.5g，wt.50％在乙酸乙酯中的溶液)，然后加入三乙胺(5mL，36mmol)和甲基-(4-三氟甲基-苯基)胺(2.3g，13.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时，除去溶剂，并且将粗物质通过快速柱色谱纯化(用石油醚/乙酸乙酯洗脱，V/V＝3/1)，得到2-(3-氯-6-氧代-哒嗪-1-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，为白色固体(2.2g)。

步骤4：制备2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

向2-(3-氯-6-氧代-哒嗪-1-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(70mg，0.2mmol)在二烷(3mL)中的溶液中加入(4-氯苯基)硼酸(50mg，0.32mmol，Aldrich，目录号：417548)、RuPhos(20mg，0.043mmol)、Pd₂(dba)₃(30mg，0.05mmol)和磷酸钾(80mg，0.368mmol)。将该混悬液在100℃加热5小时，然后过滤，并且将滤液浓缩。将残留物通过制备型HPLC纯化，得到2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，为白色固体(20mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.69(m,3H),7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(m,2H),7.03(d,J＝9.8Hz,1H),4.77(s,2H),3.39(s,3H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：422。

实施例2-2：2-[3-(4-氯-3-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

标题化合物按照与实施例2-1类似的方法制备，使用2-(3-氯-6-氧代-哒嗪-1-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(70mg)和4-氯-3-氟-苯基硼酸(55mg，Aldrich，目录号：512230)代替2-(3-氯-6-氧代-哒嗪-1-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺和(4-氯苯基)-二甲基硼烷。得到2-[3-(4-氯-3-氟-苯基)-6-氧代-哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，为无色固体(30mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.66(d,J＝9.8Hz,2H),7.60(m,2H),7.48(m,2H),7.05(d,J＝9.8Hz,1H),4.77(s,2H),3.39(s,3H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：440。

实施例2-3：2-[3-(4-氯-2-氟-苯基)-6-氧代-哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

标题化合物按照与实施例2-1类似的方法制备，使用2-(3-氯-6-氧代-哒嗪-1-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(70mg)和4-氯-2-氟苯基硼酸(55mg，AlfaAesar，目录号：H28872)代替2-(3-氯-6-氧代-哒嗪-1-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺和(4-氯苯基)-二甲基硼烷。得到2-[3-(4-氯-2-氟-苯基)-6-氧代-哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，为无色固体(22mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.79(d,J＝16Hz,2H),7.67(m,2H),7.57(d,J＝8Hz,2H),7.23(m,2H),7.0(d,J＝9.8Hz,1H),4.77(s,2H),3.38(s,3H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：440。

实施例2-4：2-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-6-氧代-哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

标题化合物按照与实施例2-1类似的方法制备，使用2-(3-氯-6-氧代-哒嗪-1-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(70mg)和6-氯-2-氟苯基硼酸(50mg，Aldrich，目录号：566071)代替2-(3-氯-6-氧代-哒嗪-1-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺和(4-氯苯基)-二甲基硼烷。得到2-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-6-氧代-哒嗪-1-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，为无色固体(15mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(m,3H),7.12(dd,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝8Hz,1H),4.77(s,2H),3.37(s,3H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：440。

实施例2-5：N-(4-氯苯基)-2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺

将N-(4-氯苯基)-2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺(116mg，0.3mmol)(实施例1-1)和CuCl₂(80mg，0.6mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在搅拌下于100℃加热30分钟。然后向该混合物中加入水，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将残留物通过制备型TLC纯化，得到N-(4-氯苯基)-2-[3-(4-氯苯基)-6-氧代-哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺(44mg，38％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.67(d,J＝8Hz,2H),7.64(d,J＝8Hz,1H),7.42(d,J＝8Hz,2H),7.38(d,J＝8Hz,2H),7.35(d,J＝8Hz,2H),6.99(d,J＝8Hz,1H),4.71(s,2H),3.30(s,3H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：388。

实施例3-1：2-[6-(4-氯苯基)-3-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

步骤1：制备3-[2-(4-氯苯基)-2-氧代-乙基]噻唑烷-2,4-二酮

在0℃向噻唑烷-2,4-二酮(2g，90％，15.4mmol)在无水二甲基甲酰胺中的溶液中分小部分加入氢化钠(700mg，60％，在油中，17.5mmol)。加完后，将所得混悬液在0℃搅拌半小时。然后向所得混合物中加入2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(3.6g，15.4mmol)。将所得混悬液在室温搅拌过夜。反应完成后，将所得混合物用水(20mL)稀释。通过真空过滤收集固体，并且用水洗涤。得到3-[2-(4-氯苯基)-2-氧代-乙基]噻唑烷-2,4-二酮(4.1g)。

步骤2：制备2-[6-(4-氯苯基)-3-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2-基]乙酸乙酯

向3-[2-(4-氯苯基)-2-氧代-乙基]噻唑烷-2,4-二酮(1.0g，3.7mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入肼基乙酸乙酯盐酸盐(600mg，3.88mmol)，然后加入三乙胺(1.5mL，10.8mmol)。将反应混合物在回流下加热5小时，随后冷却至室温。真空除去溶剂，并且将粗物质通过快速柱色谱纯化(用石油醚/乙酸乙酯＝3:7洗脱)，得到250mg的2-[6-(4-氯苯基)-3-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2-基]乙酸乙酯。

步骤3：制备2-[6-(4-氯苯基)-3-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2-基]乙酸

将2-[6-(4-氯苯基)-3-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2-基]乙酸乙酯(100mg，0.38mmol)用氢氧化锂一水合物(30mg，0.71mmol)在四氢呋喃/水(10mL/5mL)中在50℃加热水解1小时。然后将反应混合物冷却至室温，用盐酸水溶液(1M)酸化至pH＝2，并且用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。将有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且真空浓缩，得到2-[6-(4-氯苯基)-3-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2-基]乙酸，为无色固体(85mg)。

步骤4：制备2-[6-(4-氯苯基)-3-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2-基]-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

向2-[6-(4-氯苯基)-3-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2-基]乙酸(60mg，0.224mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入1-丙基膦酸环酐(300mg，wt.50％在乙酸乙酯中的溶液，Alfa Aesar：目录号：L11911)，然后加入三乙胺(0.12mL，0.86mmol)和甲基-(4-三氟甲基-苯基)胺(50mg，0.285mmol)。将该混合物在室温搅拌5小时。反应完成后，真空除去溶剂，并且将残留物通过制备型HPLC纯化，得到2-[6-(4-氯苯基)-3-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2-基]-N-甲基-N-[4(三氟甲基)苯基]乙酰胺，为白色固体(20mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):J＝8.07.45(d,J＝8.0 7.29(m,2H),7.35(m,2H),5.23(s,1H),4.46(s,2H),4.31(s,2H),3.38(s,3H)。

实施例3-2：N-(4-氯苯基)-2-[6-(4-氯苯基)-3-氧代-1,2,4-三嗪-2-基]-N-甲基-乙酰胺

步骤1：制备6-(4-氯苯基)-4,5-二氢-2H-1,2,4-三嗪-3-酮

向3-[2-(4-氯苯基)-2-氧代-乙基]噻唑烷-2,4-二酮(1.1g，4.1mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入水合肼(412mg，8.24mmol)。将该混合物在室温搅拌3小时，随后在回流下加热6小时。反应完成后，将该混合物冷却至室温，过滤沉淀，得到6-(4-氯苯基)-4,5-二氢-2H-1,2,4-三嗪-3-酮，为黄色固体(180mg)。

步骤2：制备6-(4-氯苯基)-2H-1,2,4-三嗪-3-酮

向6-(4-氯苯基)-4,5-二氢-2H-1,2,4-三嗪-3-酮(180mg，0.86mmol)在水(10mL)中的混悬液中加入3-硝基苯磺酸钠盐(200mg，0.89mmol)，然后加入50％(W/W)氢氧化钠水溶液。将该混合物在回流下加热3小时。反应完成后，将所得混合物冷却至室温，并且用盐酸(1M)酸化至pH＝2。过滤沉淀，并且干燥，得到6-(4-氯苯基)-2H-1,2,4-三嗪-3-酮，为白色固体(160mg)。

步骤3：制备N-(4-氯苯基)-2-[6-(4-氯苯基)-3-氧代-1,2,4-三嗪-2-基]-N-甲基-乙酰胺

向6-(4-氯苯基)-2H-1,2,4-三嗪-3-酮(50mg，0.24mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中分小部分加入氢化钠(25mg，60％，在油中的分散体系，0.625mmol)。将所得混悬液在室温搅拌1小时，然后向所得混合物中加入2-溴-N-(4-氯苯基)-N-甲基-乙酰胺(95mg，0.36mmol)。并且将所得混合物在室温搅拌1小时。反应后，将反应混合物用氯化铵水溶液稀释，并且用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。将合并的萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且蒸发。将粗物质通过制备型HPLC纯化，得到N-(4-氯苯基)-2-[6-(4-氯苯基)-3-氧代-1,2,4-三嗪-2-基]-N-甲基-乙酰胺，为白色固体(10mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.73(d,J＝7.0Hz,2H),7.46(d,J＝7.0Hz,2H),7.30(m,4H),5.72(s,1H),4.61(m,1H),4.14(m,1H),3.33(s,3H)。MS实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：389。

生物学实施例

实施例4：材料和方法

HBV细胞系

HepG2.2.15细胞(Acs等人，Proc Natl Acad Sci U S A，84，(1987)，4641-4)是组成性表达HBV的细胞系，在DMEM+Glutamax-I培养基(Invitrogen，Carlsbad，CA，USA)中培养，所述培养基补充有10％胎牛血清(Invitrogen)和最终浓度为200mg/L的G418(Invitrogen)并且在5％CO₂、37℃保持。

HBsAg测定

将HepG2.2.15细胞一式两份地以1.5×10⁴个细胞/孔接种到白色96孔板中。所述细胞用化合物在DMSO中的三倍系列稀释液处理。在所有孔中的最终DMSO浓度为1％，并且将DMSO用作无药物对照。

使用HBsAg化学发光免疫测定(CLIA)试剂盒(Autobio Diagnostics Co.，中国郑州(Zhengzhou，China)，目录号：CL0310-2)来半定量地测量分泌的HBV抗原的水平。对于该检测，使用50μL/孔培养液上清液并且使用HBsAg化学发光免疫测定(CLIA)试剂盒(AutobioDiagnostics Co.，中国郑州，目录号：CL0310-2)对HBsAg进行定量，将50μL的上清液转移至CLIA测定板并且将50μL的酶结合试剂添加到每个孔中。将板密封并且在室温温和搅拌1小时。弃去上清液-酶-混合物并且将孔用300μL的PBS洗涤6次。将残余液体通过在吸水薄纸上将CLIA板铺板右侧向下而除去。向每个孔中添加25μL的底物A和B。在10分钟温育之后使用照度计(Mithras LB940Multimode Microplate Reader)测量亮度。生成剂量-响应曲线并且使用E-WorkBook Suite(ID Business Solutions Ltd.，Guildford，UK)外推IC₅₀值。IC₅₀定义为相比于无药物对照，HBsAg分泌减少50％时的化合物浓度(或经过调节的(conditioned)培养基对数稀释)。HBsAg试验结果如表1中所提供。

表1：具体化合物的活性数据

Claims

1.式(I)化合物或其可药用盐，

其中

R²是C_1-6烷基；

当X是CH₂或NH时，a是单键。

2.权利要求1的式(I)化合物，其中

R²是甲基；

R³是苯基；或被以下基团取代一次或两次的苯基：甲基、氟、氯、三氟甲基、氰基、甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基或-C(O)-NR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵之一是氢、甲基或异丙基，并且另一个是异丙基、戊基或环己基；

当X是CH₂或NH时，a是单键；

或其可药用盐。

3.权利要求1的式(I)化合物，其中R¹是被以下基团取代一次或两次的苯基：卤素或三氟甲基。

4.权利要求1的式(I)化合物，其中R¹是被以下基团取代一次或两次的苯基：氟、氯或三氟甲基。

5.权利要求2的式(I)化合物，其中R¹是被以下基团取代一次或两次的苯基：氟、氯或三氟甲基。

6.权利要求1、3和4中任一项的式(I)化合物，其中R³是苯基，或被以下基团取代一次或两次的苯基：卤素或三氟甲基。

7.权利要求1-5中任一项的式(I)化合物，其中R³是苯基，或被以下基团取代一次或两次的苯基：氟、氯或三氟甲基。

8.权利要求1-5中任一项的式(I)化合物，其中X是CH₂。

9.权利要求6的式(I)化合物，其中X是CH₂。

10.权利要求7的式(I)化合物，其中X是CH₂。

11.权利要求1的化合物，其中

R¹是被以下基团取代一次或两次的苯基：卤素或三氟甲基；

R²是C_1-6烷基；

当X是CH₂时，a是单键；

或其可药用盐。

12.权利要求1的化合物，其中

R²是甲基；

R³是苯基，或被以下基团取代一次或两次的苯基：氟、氯或三氟甲基；

当X是CH₂时，a是单键；

或其可药用盐。

13.权利要求1的式(I)化合物，选自以下化合物

N-(4-氯苯基)-2-[3-(3-氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺；和

及其可药用盐。

14.权利要求1的式(I)化合物，选自以下化合物

N-(4-氯苯基)-2-[3-(3,4-二氯苯基)-6-氧代-4,5-二氢哒嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺；和

及其可药用盐。

15.制备权利要求1-14中任一项的式(I)化合物的方法，包括以下步骤之一：

(a)式(A)化合物

与在脱水试剂和三烷基胺的存在下反应，其中X是CH₂或NH；

(b)式(B)化合物

(c)式(C)化合物

与氧化试剂反应；或

(d)式(D)化合物

与在碱的存在下在惰性溶剂中反应；其中R¹至R³如权利要求1-14中任一项所定义，L是卤素。

16.包含权利要求1-14中任一项的化合物和治疗上惰性的载体的药物组合物。

17.权利要求1-14中任一项的化合物在制备用于治疗或预防HBV感染的药物中的用途。

18.权利要求1-14中任一项的化合物在制备用于抑制HBsAg产生或分泌的药物中的用途。