HK1235681B

HK1235681B - Tri-specific binding molecules that specifically bind to multiple cancer antigens and methods of use thereof

Info

Publication number: HK1235681B
Application number: HK17109469.4A
Authority: HK
Inventors: Ezio Bonvini; Paul A. Moore; Jonathan C. LI; Leslie S. Johnson; Kalpana SHAH
Original assignee: Macrogenics, Inc.
Priority date: 2014-05-29
Filing date: 2015-05-29
Publication date: 2021-06-11

Claims

Trispezifisches Bindungsmolekül, das in der Lage ist, immunspezifisch an drei verschiedene Epitope zu binden, umfassend:
(I) vier verschiedene Polypeptidketten, die kovalent miteinander komplexiert sind;

(II) eine antigenbindende Domäne I, die in der Lage ist, immunspezifisch an ein Epitop I zu binden, das an einem ersten Antigen vorhanden ist, und eine antigenbindende Domäne II, die in der Lage ist, immunspezifisch an ein Epitop II zu binden, das an einem zweiten Antigen vorhanden ist;

(III) eine antigenbindende Domäne III, die in der Lage ist, immunspezifisch an ein Epitop III zu binden, das an einem dritten Antigen vorhanden ist; und

(IV) eine Fc-Domäne, wobei:
(A) eines von Epitop I, Epitop II oder Epitop III ein Epitop von einem Effektorzellantigens ist, ein zweites von Epitop I, Epitop II oder Epitop III ist ein Epitop von einem ersten Krebsantigen ist, und ein drittes von Epitop I, Epitop II oder Epitop III ein Epitop von einem zweiten Krebsantigen ist;

(B) eine erste Polypeptidkette in der Richtung von N-Terminus zu C-Terminus Folgendes umfasst: (VL_I-Domäne)-(Linker 1)-(VH_II-Domäne)-(Linker 2)-(Heterodimer-fördernde Domäne)-(Linker 3)-(CH2-CH3-Domäne); oder (CH2-CH3-Domäne)-(Linker 4)-(VL_I-Domäne)-(Linker 1)-(VH_II-Domäne) (Linker 2)-(Heterodimer-fördernde Domäne); oder (Cystein-enthaltende Domäne)-(CH2-CH3-Domäne)-(Linker 4)-(VL_I-Domäne)-(Linker 1)-(VH_II-Domäne)-(Linker 2)-(Heterodimer-fördernde Domäne);

(C) eine zweite Polypeptidkette in der Richtung von N-Terminus zu C-Terminus Folgendes umfasst: (VLn-Domäne)-(Linker 1)-(VH_I-Domäne)-(Linker 2)-(Heterodimer-fördernde Domäne);

(D) eine dritte Polypeptidkette in der Richtung von N-Terminus zu C-Terminus Folgendes umfasst: (Domäne VH_III)-(Cystein-enthaltende Domäne)-(CH2-CH3-Domäne);

(E) eine vierte Polypeptidkette in der Richtung von N-Terminus zu C-Terminus Folgendes umfasst: (Domäne VL_III)-(Cystein-enthaltende Domäne);

(F) die VL_I-Domäne eine variable Leichtkettendomäne eines Immunglobulins ist, das in der Lage ist, an Epitop I zu binden, die VH_I-Domäne eine variable Schwerkettendomäne eines Immunglobulins ist, das in der Lage ist, an Epitop I zu binden, die VL_II-Domäne eine variable Leichtkettendomäne eines Immunglobulins ist, das in der Lage ist, an Epitop II zu binden, die VHn-Domäne eine variable Schwerkettendomäne eines Immunglobulins ist, das in der Lage ist, an Epitop II zu binden, die VL_III-Domäne eine variable Leichtkettendomäne eines Immunglobulins ist, das in der Lage ist, an Epitop III zu binden, und die VH_III-Domäne ist eine variable Schwerkettendomäne eines Immunglobulins ist, das in der Lage ist, an Epitop III zu binden; und

(G) sich die VL_I-Domäne und die VH_I-Domäne assoziieren, um die Antigenbindendes Domäne I zu bilden, sich die VL_II-Domäne und die VH_II-Domäne assoziieren, um die antigenbindende Domäne II zu bilden, sich die VL_III-Domäne und die VH_III-Domäne assoziieren, um die antigenbindende Domäne III zu bilden, und sich die CH2-CH3-Domäne der ersten Polypeptidkette und die CH2-CH3-Domäne der dritten Polypeptidkette assoziieren, um die Fc-Domäne zu bilden.
Trispezifisches Bindungsmolekül nach Anspruch 1, wobei die Cystein-enthaltende Domäne der dritten Polypeptidkette ausgewählt ist aus einer CH1-Domäne und/oder einer Gelenk-Domäne und die Cystein-enthaltende Domäne der vierten Polypeptidkette eine CL-Domäne ist.
Trispezifisches Bindungsmolekül nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei (i) die erste Polypeptidkette und die zweite Polypeptidkette kovalent aneinander gebunden sind; (ii) die erste Polypeptidkette und die dritte Polypeptidkette kovalent aneinander gebunden sind; und (iii) die dritte Polypeptidkette und die vierte Polypeptidkette kovalent aneinander gebunden sind.
Trispezifisches Bindungsmolekül, das in der Lage ist, immunspezifisch an drei verschiedene Epitope zu binden, umfassend:
(I) drei verschiedene Polypeptidketten, die kovalent miteinander komplexiert sind;

(II)eine antigenbindende Domäne I, die in der Lage ist, immunspezifisch an ein Epitop I zu binden, das an einem ersten Antigen vorhanden ist, und eine antigenbindende Domäne II, die in der Lage ist, immunspezifisch an ein Epitop II zu binden, das an einem zweiten Antigen vorhanden ist;

(III) eine antigenbindende Domäne III, die in der Lage ist, immunspezifisch an ein Epitop III zu binden, das an einem dritten Antigen vorhanden ist; und

(IV) eine Fc-Domäne; wobei:
(A) eines von Epitop I, Epitop II oder Epitop III ein Epitop von einem Effektorzellantigens ist, ein zweites von Epitop I, Epitop II oder Epitop III ist ein Epitop von einem ersten Krebsantigen ist, und ein drittes von Epitop I, Epitop II oder Epitop III ein Epitop von einem zweiten Krebsantigen ist;

(B) eine erste Polypeptidkette in der Richtung von N-Terminus zu C-Terminus Folgendes umfasst: (VL_I-Domäne)-(Linker 1)-(VH_II-Domäne)-(Linker 2)-(Heterodimer-fördernde Domäne)-(Linker 3)-(CH2-CH3-Domäne); oder (CH2-CH3-Domäne)-(Linker 4)-(VL_I-Domäne)-(Linker 1)-(VH_II-Domäne) (Linker 2)-(Heterodimer-fördernde Domäne); oder (Cystein-enthaltende Domäne)-(CH2-CH3-Domäne)-(Linker 4)-(VL_I-Domäne)-(Linker 1)-(VH_II-Domäne)-(Linker 2)-(Heterodimer-fördernde Domäne);

(C) eine zweite Polypeptidkette in der Richtung von N-Terminus zu C-Terminus Folgendes umfasst: (VLn-Domäne)-(Linker 1)-(VH_I-Domäne)-(Linker 2)-(Heterodimer-fördernde Domäne);

(D) eine dritte Polypeptidkette in der Richtung von N-Terminus zu C-Terminus Folgendes umfasst: (VL_III-Domäne)-(Flexibler Linker)-(VH_III-Domäne)-(Cystein-enthaltende Domäne)-(CH2-CH3-Domäne); oder (Cystein-enthaltende Domäne 1)-(VL_III-Domäne)-(Flexibler Linker)-(VH_III-Domäne)-(Cystein-enthaltende Domäne 2)-(Cystein-enthaltende Domäne) (CH2-CH3-Domäne);

(E) die VL_I-Domäne eine variable Leichtkettendomäne eines Immunglobulins ist, das in der Lage ist, an Epitop I zu binden, die VH_I-Domäne eine variable Schwerkettendomäne eines Immunglobulins ist, das in der Lage ist, an Epitop I zu binden, die VL_II-Domäne eine variable Leichtkettendomäne eines Immunglobulins ist, das in der Lage ist, an Epitop II zu binden, die VH_II-Domäne eine variable Schwerkettendomäne eines Immunglobulins ist, das in der Lage ist, an Epitop II zu binden, die VL_III-Domäne eine variable Leichtkettendomäne eines Immunglobulins ist, das in der Lage ist, an Epitop III zu binden, und die VH_III-Domäne ist eine variable Schwerkettendomäne eines Immunglobulins ist, das in der Lage ist, an Epitop III zu binden; und

(F) sich die VL_I-Domäne und die VH_I-Domäne assoziieren, um die Antigenbindendes Domäne I zu bilden, sich die VL_II-Domäne und die VH_II-Domäne assoziieren, um die antigenbindende Domäne II zu bilden, sich die VL_III-Domäne und die VH_III-Domäne assoziieren, um die antigenbindende Domäne III zu bilden, und sich die CH2-CH3-Domäne der ersten Polypeptidkette und die CH2-CH3-Domäne der dritten Polypeptidkette assoziieren, um die Fc-Domäne zu bilden.
Trispezifisches Bindungsmolekül nach Anspruch 4, wobei die Cystein-enthaltende Domäne 1 der dritten Polypeptidkette eine CL-Domäne ist und die Cystein-enthaltende Domäne 2 der dritten Polypeptidkette ausgewählt ist aus einer CH1-Domäne und/oder einer Gelenk-Domäne.
Trispezifisches Bindungsmolekül nach einem der Ansprüche 1-5, wobei:
(A) der Linker 2 einen Cystein-Rest umfasst, oder die Heterodimer-fördernde Domäne einen Cystein-Rest umfasst, oder der Linker 2 einen Cystein-Rest umfasst und die Heterodimer-fördernde Domäne einen Cystein-Rest umfasst; und/oder

(B) die CH2-CH3-Domäne der ersten Polypeptidkette und der dritten Polypeptidkette unabhängig Folgendes umfasst:
(1) eine Substitution, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: F243L, R292P, Y300L, V305I und P396L; oder

(2) zwei Substitutionen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(1)F243L und P396L;

(2)F243L und R292P; und

(3)R292P und V305I; oder

(3) drei Substitutionen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(1) F243L, R292P und Y300L;

(2) F243L, R292P und V305I;

(3)F243L, R292P und P396L; und

(4)R292P, V305I und P396L; oder

(4) vier Substitutionen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(1) F243L, R292P, Y300L und P396L; und

(2) F243L, R292P, V305I und P396L; oder

(5) fünf Substitutionen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(i) F243L, R292P, Y300L, V305I und P396L; und

(ii) L235V, F243L, R292P, Y300L und P396L; und/oder

(C) wobei die Heterodimer-fördernde Domäne an der ersten Polypeptidkette eine E-Spulen-Domäne ist und die Heterodimer-fördernde Domäne an der zweiten Polypeptidkette eine K-Spulen-Domäne ist; oder wobei die Heterodimer-fördernde Domäne an der ersten Polypeptidkette eine K-Spulen-Domäne ist und die Heterodimer-fördernde Domäne an der zweiten Polypeptidkette eine E-Spulen-Domäne ist; und/oder

(D) die CH2-CH3-Domäne der ersten Polypeptidkette eine knopftragende CH2-CH3-Domäne ist und die CH2-CH3-Domäne der dritten Polypeptidkette eine lochtragende CH2-CH3-Domäne ist; oder die CH2-CH3-Domäne der dritten Polypeptidkette eine knopftragende CH2-CH3-Domäne ist und die CH2-CH3-Domäne der ersten Polypeptidkette eine lochtragende CH2-CH3-Domäne ist.
Trispezifisches Bindungsmolekül nach einem der Ansprüche 1-6, wobei:
der Linker 1 die Sequenz von SEQ ID NO: 33 umfasst;

der Linker 2 die Sequenz von SEQ ID NO: 34 oder 47 umfasst;

die Heterodimer-fördernde Domäne die Sequenz von SEQ ID NO: 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 oder 42 umfasst;

der Linker 3 die Sequenz von SEQ ID NO: 46, 47, 48, 49, 50, 51, 152, oder GCG oder GGG umfasst;

der Linker 4 die Sequenz von SEQ ID NO: 50 oder 152 umfasst;

die CH2-CH3-Domäne die Sequenz von SEQ ID NO: 52 oder 53 umfasst;

die CH1-Gelenk-Domäne die Sequenz von SEQ ID NO: 207, 208 oder 209 umfasst;

die Cystein-enthaltende Domäne die Sequenz von SEQ ID NO: 34, 36, 38, 48, 210 oder 211 umfasst; oder

eine Kombination des Vorstehenden.
Trispezifisches Bindungsmolekül nach einem der Ansprüche 1-7, wobei:
(A) das Epitop I, Epitop II und Epitop III jeweils ein Epitop des ersten Krebsantigens, ein Epitop des zweiten Krebsantigens und ein Epitop des Effektorzellantigens sind;

(B) das Epitop I, Epitop II und Epitop III jeweils ein Epitop des ersten Krebsantigens, ein Epitop des Effektorzellantigens und ein Epitop des zweiten Krebsantigens sind;

(C) das Epitop I, Epitop II und Epitop III jeweils ein Epitop des zweiten Krebsantigens, ein Epitop des ersten Krebsantigens und ein Epitop des Effektorzellantigens sind;

(D) das Epitop I, Epitop II und Epitop III jeweils ein Epitop des zweiten Krebsantigens, ein Epitop des Effektorzellantigens und ein Epitop des ersten Krebsantigens sind;

(E) das Epitop I, Epitop II und Epitop III jeweils ein Epitop des Effektorzellantigens, ein Epitop des ersten Krebsantigens und ein Epitop des zweiten Krebsantigens sind; oder

(F) das Epitop I, Epitop II und Epitop III jeweils ein Epitop des Effektorzellantigens, ein Epitop des zweiten Krebsantigens und ein Epitop des ersten Krebsantigens sind.
Trispezifisches Bindungsmolekül nach einem der Ansprüche 1-8, wobei:
(A) das Effektorzellantigen CD2, CD3, CD16, CD19, CD20, CD22, CD32B, CD64, B-Zell-Rezeptor (BCR), T-Zell-Rezeptor (TCR) oder NKG2D-Rezeptor ist;

(B) das Epitop eines Effektorzellantigens ein CD2-Epitop ist, das von Antikörper Lo-CD2a erkannt wird;

(C) das Epitop eines Effektorzellantigens ein CD3-Epitop ist, das von Antikörper OKT3, M291, YTH12.5, Anti-CD3 mAb 1 oder Anti-CD3 mAb 2 erkannt wird;

(D) das Epitop eines Effektorzellantigens ein CD16-Epitop ist, das von Antikörper 3G8 oder A9 erkannt wird;

(E) das Epitop eines Effektorzellantigens ist ein CD19-Epitop, das von Antikörper MD1342, MED1-551, Blinatumomab oder HD37 erkannt wird;

(F) das Epitop eines Effektorzellantigens ein CD20-Epitopist, das von Antikörper Rituximab, Ibritumomab, Ofatumumab und Tositumomab erkannt wird;

(G) das Epitop eines Effektorzellantigens ein CD22-Epitop ist, das von Antikörper Epratuzumab erkannt wird;

(H) das Epitop eines Effektorzellantigens ein CD32B-Epitop ist, das von Antikörper CD32B mAb 1 erkannt wird;

(I) das Epitop eines Effektorzellantigens ein CD64-Epitop ist, das von Antikörper CD64 mAb 1 erkannt wird;

(J) das Epitop eines Effektorzellantigens ein BCR/CD79-Epitop ist, das von Antikörper CD79 mAb 1 erkannt wird;

(K) das Epitop eines Effektorzellantigens ein TCR-Epitop ist, das von Antikörper BMA 031 erkannt wird;

(L) das Epitop eines Effektorzellantigens ein NKG2D-Rezeptor-Epitop ist, das von Antikörper KYK-2.0 erkannt wird;

(M) eines von Epitop I, Epitop II oder Epitop III ein Epitop eines Effektorzellantigens ist und die antigenbindende Domäne, die in der Lage ist, immunspezifisch an das Epitop zu binden, die sechs CDRs von SEQ ID NO: 102 und 103; 104 und 108; 104 und 112; 114 und 115; 116 und 117; 118 und 119; 120 und 121; 122 und 123; 124 und 125; 126 und 127; 128 und 129; 130 und 131; 132 und 133; 134 und 135; oder 136 und 137 umfasst; oder eine oder mehrere von SEQ ID NO: 102 und 103; 104 und 108; 104 und 112; 114 und 115; 116 und 117; 118 und 119; 120 und 121; 122 und 123; 124 und 125; 126 und 127; 128 und 129; 130 und 131; 132 und 133; 134 und 135; oder 136 und 137 umfasst; oder eine oder mehrere von SEQ ID NO 102-104, 108, 112, 114 und 115-137 umfasst; und/oder

(N) eines von Epitop I, Epitop II oder Epitop III ein Epitop eines Krebsantigens ist und die antigenbindende Domäne, die in der Lage ist, immunspezifisch an das Epitop zu binden, die sechs CDRs von SEQ ID NO: 3 und 8; 13 und 18; 23 und 31; 25 und 31; 27 und 31; 29 und 31; 54 und 58; 62 und 66; 70 und 74; 78 und 82; 86 und 90; 94 und 98; 153 und 158; 163 und 167; 172 und 177; 181 und 186; 191 und 192; 193 und 194; 195 und 196; 197 und 198; 199 und 200; 201 und 202; 203 und 204; 205 und 206; 302 und 303; 304 und 305; 306 und 307; 308 und 309; 310 und 311; 312 und 313; 314 und 315; oder 321 und 322 umfasst; oder eine oder mehrere von SEQ ID NO: 3, 8, 13, 18, 23, 25, 27, 29, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90, 94, 98, 153, 158, 163, 167, 172, 177, 181, 186, 191-206, 302-315, 321 und 322 umfasst.
Trispezifisches Bindungsmolekül nach einem der Ansprüche 1-9, wobei das erste Krebsantigen und das zweite Krebsantigen unabhängig ausgewählt sind aus: Kolonkarzinom-Antigen 19.9; einem Magenkrebs-Mucin; Antigen 4.2; Glykoprotein A33 (gpA33); ADAM-9; Magenkrebs-Antigen AH6; ALCAM; malignem humanen Lymphozyten-Antigen APO-1; Krebs-Antigen B1; B7-H3; beta-Catenin; Blutgruppe ALe^b/Le^y; Burkitt-Lymphom-Antigen-38.13, Kolon-Adenokarzinom-Antigen C14; Ovarialkarzinom-Antigen CA125; Carboxypeptidase M; CD5; CD19; CD20; CD22; CD23; CD25; CD27; CD28; CD30; CD33; CD36; CD45; CD46; CD52; CD79a/CD79b; CD103; CD317; CDK4; karzinoembryonischem Antigen (CEA); CEACAM5; CEACAM6; CO17-1A; CO-43 (Blutgruppe Leb); CO-514 (Blutgruppe Le8); CTA-1; CTLA4; Cytokeratin 8; Antigen D1.1; Antigen D₁56-22; DR5; E₁-Serie (Blutgruppe B); EGFR (Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor); Ephrin-Rezeptor A2 (EphA2); ErbB1; ErbB3; ErbB4; GAGE-1; GAGE-2; GD2/GD3/GM2; Lungen-Adenokarzinom-Antigen F3; Antigen FC10.2; G49; Gangliosid GD2; Gangliosid GD3; Gangliosid GM2; Gangliosid GM3; G_D2; G_D3; GICA 19-9; G_M2; gp100; Human-Leukämie-T-Zell-Antigen Gp37; Melanom-Antigen gp75; gpA33; HER2-Antigen (p185^HER2); Human-Milchfettglobuli-Antigen (HMFG); Human-PapillomavirusE6/Human-Papillomavirus-E7; hochmolekularem Melanom-Antigen (HMW-MAA); 1 Antigen (Differenzierungsantigen) 1(Ma); Integrin Alpha-V-Beta-6 Integrinß6 (ITGB6); Interleukin-13; Rezeptor α2 (IL13Rα2); JAM-3; KID3; KID31; KS 1/4 Pan-Karzinom-Antigen; humanem Lungenkarzinom-Antigen L6 und L20; LEA; LUCA-2; M1:22:25:8; M18; M39; MAGE-1; MAGE-3; MART; MUC-1; MUM-1; Myl; N-Acetylglucosaminyltransferase; Neoglykoprotein; NS-10; OFA-1; OFA-2; Oncostatin M; p15; Melanom-assoziiertem Antigen p97; polymorphem epithelialem Mucin (PEM); polymorphem epithelialem Muzin-Antigen (PEMA); PIPA; prostataspezifischem Antigen (PSA); prostataspezifischem Membranantigen (PSMA); saurem Prostataphosphat; R₂₄; ROR1; Sphingolipide; SSEA-1; SSEA-3; SSEA-4; sTn; T-Zell-Rezeptor abgeleitetes Peptid; T₅A₇; TAG-72; TL5 (Blutgruppe A); TNF-α-Rezeptor; TNF-β-Rezeptor; TNF-γ-Rezeptor; TRA-1-85 (Blutgruppe H); Transferrin-Rezeptor; tumorspezifischem Transplantationsantigen (TSTA), onkofötalem Antigen-alpha-Fetoprotein (AFP); VEGF, VEGFR; VEP8; VEP9; VIM-D5; und Y-Hapten, Le^y; und 5T4.
Nukleinsäurezusammensetzung, umfassend Polynukleotide, die für Polypeptidketten des trispezifischen Bindungsmoleküls nach einem der Ansprüche 1-10 kodieren.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend das trispezifische Bindungsmolekül nach einem der Ansprüche 1-10 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Hilfsstoff oder Verdünner.
Trispezifisches Bindungsmolekül nach einem der Ansprüche 1-10 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12 zur Verwendung als ein Medikament.
Trispezifisches Bindungsmolekül nach einem der Ansprüche 1-10 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12 zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs.
Trispezifisches Bindungsmolekül nach Anspruch 14 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12 zur Verwendung nach Anspruch 14, wobei:
(A) der Krebs gekennzeichnet ist durch das Vorhandensein einer Krebszelle von: einem Nebennierentumor, einem AIDS-assoziierten Krebs, einem alveolären Weichteilsarkom, einem astrozytären Tumor, Blasenkrebs, Knochenkrebs, einem Hirn- und Rückenmarkkrebs, einem metastasierenden Hirntumor, einem Brustkrebs, einem Karotiskörpertumor, einem Gebärmutterhalskrebs, einem Chondrosarkom, einem Chordom, einem chromophoben Nierenzellkarzinom, einem klarzelligen Karzinom, einem Kolonkarzinom, einem Kolorektalkarzinom, einem kutanen benignen fibrösen Histiozytom, einem desmoplastischen kleinrunden Zelltumor, einem Ependymom, einem Ewing-Tumor, einem extraskelettalen myxoiden Chondrosarkom, einer Fibrogenesis imperfecta ossium, einer fibröse Dysplasie des Knochens, einem Gallenblasen- oder Gallengangkrebs, Magenkrebs, einer gestationsbedingte Trophoblasterkrankung, einem Keimzelltumor, einem Kopf- und Halskrebs, einem Leberzellkarzinom, einem Inselzellkarzinom, einem Kaposi-Sarkom, einem Nierenkrebs, einer Leukämie, einem Lipom/gutartigen lipomatösen Tumor, einem Liposarkom/bösartigen lipomatösen Tumor, einem Leberkrebs, einem Lymphom, einem Lungenkrebs, einem Medulloblastom, einem Melanom, einem Meningiom, einer multiplen endokrinen Neoplasie, einem multiplen Myelom, einem myelodysplastischen Syndrom, einem Neuroblastom, einem neuroendokrinen Tumor, einem Ovarialkarzinom, einem Pankreaskarzinom, einem papillären Schilddrüsenkarzinom, einem Nebenschilddrüsentumor, einem pädiatrischen Krebs, einem Tumor der peripheren Nervenscheide, einem Phäochromozytom, einem Hypophysentumor, einem Prostatakarzinom, einem posteriösen Aderhautmelanom, einer seltenen hämatologischen Störung, einem metastasierender Nierenkrebs, einem Rhabdoidtumor, einem Rhabdomysarkom, einem Sarkom, einem Hautkrebs, einem Weichteilsarkom, einem Plattenepithelkarzinom, einem Magenkrebs, einem Synovialsarkom, einem Hodenkrebs, einem Thymakarzinom, einem Thymom, einem metastasierenden Schilddrüsenkrebs oder einem Gebärmutterkrebs; und/oder

(B) wobei der Krebs ein Kolorektalkarzinom, ein hepatozelluläres Karzinom, ein Gliom, ein Nierenkrebs, ein Brustkrebs, ein multiples Myelom, Blasenkrebs, ein Neuroblastom, ein Sarkom, ein Non-Hodgkin-Lymphom, ein nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, ein Ovarialkarzinom, ein Pankreaskarzinom, ein Rektumkarzinom, eine akute myeloische Leukämie (AML), eine chronische myeloische Leukämie (CML), eine akute B-Lymphoblasten-Leukämie (B-ALL), eine chronische lymphatische Leukämie (CLL), eine Haarzell-Leukämie (HCL), ein blasenbildendes plasmazytoides dendritisches Zellneoplasma (BPDCN), ein Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), eine Mantelzell-Leukämie (MCL), ein kleines lymphatisches Lymphom (SLL), ein Hodgkin-Lymphom, eine systemische Mastozytose oder ein Burkitt-Lymphom ist.