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HK1229345B - Proteins comprising amino-terminal proximal shiga toxin a subunit effector regions and cell-targeting immunoglobulin-type binding regions capable of specifically binding her2/neu/erbb2 - Google Patents

Proteins comprising amino-terminal proximal shiga toxin a subunit effector regions and cell-targeting immunoglobulin-type binding regions capable of specifically binding her2/neu/erbb2 Download PDF

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Publication number
HK1229345B
HK1229345B HK17102811.4A HK17102811A HK1229345B HK 1229345 B HK1229345 B HK 1229345B HK 17102811 A HK17102811 A HK 17102811A HK 1229345 B HK1229345 B HK 1229345B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
protein
cell
seq
shiga toxin
cells
Prior art date
Application number
HK17102811.4A
Other languages
German (de)
English (en)
Chinese (zh)
Other versions
HK1229345A1 (en
Inventor
Eric POMA
Erin WILLERT
Original Assignee
Molecular Templates, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Molecular Templates, Inc. filed Critical Molecular Templates, Inc.
Publication of HK1229345A1 publication Critical patent/HK1229345A1/en
Publication of HK1229345B publication Critical patent/HK1229345B/en

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Claims (24)

  1. Protéine cytotoxique comprenant :
    a) une région de liaison de type immunoglobuline comprenant un ou plusieurs polypeptides et capable de se lier spécifiquement à au moins une biomolécule cible extracellulaire, ladite région de liaison de type immunoglobuline étant dérivée d'un anticorps, ladite biomolécule cible extracellulaire étant HER2/neu/ErbB2 ; et
    b) une région effectrice de shiga-toxine comprenant un polypeptide qui est capable de produire la cytotoxicité d'une sous-unité A de shiga-toxine, et comprend :
    une séquence d'acides aminés qui est au moins 90 % identique à la séquence d'acides aminés énoncée dans l'une quelconque de la SÉQ. ID n° 1, de la SÉQ. ID n° 2, ou de la SÉQ. ID n° 3 ; ou
    une séquence d'acides aminés sélectionnée parmi :
    (i) les acides aminés 75 à 251 de la SÉQ. ID n° 1, de la SÉQ. ID n° 2, ou de la SÉQ. ID n° 3 ;
    (ii) les acides aminés 1 à 241 de la SÉQ. ID n° 1, de la SÉQ. ID n° 2, ou de la SÉQ. ID n° 3 ;
    (iii) les acides aminés 1 à 251 de la SÉQ. ID n° 1, de la SÉQ. ID n° 2, ou de la SÉQ. ID n° 3 ; et
    (iv) les acides aminés 1 à 261 de la SÉQ. ID n° 1, de la SÉQ. ID n° 2, ou de la SÉQ. ID n° 3 ;
    la protéine étant capable de causer la mort d'une cellule physiquement couplée à ladite biomolécule HER2/neu/ErbB2 ; et
    dans laquelle la région de liaison et la région effectrice de shiga-toxine sont orientées à l'intérieur de la protéine de telle sorte que la région de liaison soit située à une position qui est plus proximale à la terminaison carboxy de la région effectrice de shiga-toxine qu'à la terminaison amino de la région effectrice de shiga-toxine.
  2. Protéine cytotoxique selon la revendication 1, la protéine présentant un effet cytotoxique qui est au moins 3 fois supérieur pour une première population de cellules dont les membres sont physiquement couplés à ladite biomolécule HER2/neu/ErbB2, comparativement à une deuxième population de cellules dont les membres ne sont pas physiquement couplés à ladite biomolécule HER2/neu/ErbB2.
  3. Protéine cytotoxique selon la revendication 2, dans laquelle ladite première population de cellules est physiquement couplée à ladite biomolécule HER2/neu/ErbB2 au moyen d'interactions intermoléculaires covalentes et/ou non covalentes qui couplent ladite biomolécule HER2/neu/ErbB2, ou une partie de celle-ci, à l'extérieur d'une cellule ; ou dans laquelle ladite biomolécule HER2/neu/ErbB2 est une protéine membranaire intégrale ou une protéine membranaire périphérique exprimée par la première population de cellules.
  4. Protéine cytotoxique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle la région effectrice de shiga-toxine comprend :
    (i) les acides aminés 75 à 251 de la SÉQ. ID n° 1, de la SÉQ. ID n° 2, ou de la SÉQ. ID n° 3 ;
    (ii) les acides aminés 1 à 241 de la SÉQ. ID n° 1, de la SÉQ. ID n° 2, ou de la SÉQ. ID n° 3 ;
    (iii) les acides aminés 1 à 251 de la SÉQ. ID n° 1, de la SÉQ. ID n° 2, ou de la SÉQ. ID n° 3 ;
    (iv) les acides aminés 1 à 261 de la SÉQ. ID n° 1, de la SÉQ. ID n° 2, ou de la SÉQ. ID n° 3.
  5. Protéine cytotoxique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle la région effectrice de shiga-toxine comprend une mutation par rapport à une sous-unité A naturelle d'un membre de la famille des shiga-toxines qui modifie l'activité enzymatique de la région effectrice de shiga-toxine, la mutation étant sélectionnée parmi au moins une délétion, insertion, ou substitution de résidu acide aminé ; la sous-unité A naturelle d'un membre de la famille des shiga-toxines comprenant ou consistant en la séquence d'acides aminés correspondant à l'une quelconque des SÉQ. ID nos 1 à 3.
  6. Protéine cytotoxique selon la revendication 5, dans laquelle la mutation réduit la cytotoxicité de la région effectrice de shiga-toxine.
  7. Protéine cytotoxique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle la région de liaison de type immunoglobuline comprend un fragment variable monocaténaire (scFv).
  8. Protéine cytotoxique selon la revendication 7, dans laquelle la région de liaison de type immunoglobuline comprend les acides aminés 269-512 de la SÉQ. ID n° 8.
  9. Protéine cytotoxique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle la région de liaison de type immunoglobuline comprend un fragment d'anticorps à un seul domaine (sdAb).
  10. Protéine cytotoxique selon la revendication 9, dans laquelle le fragment d'anticorps à un seul domaine est un fragment VHH.
  11. Protéine cytotoxique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, sous la forme d'un homomultimère ou d'un hétéromultimère.
  12. Protéine cytotoxique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, sous la forme d'un sel ou d'un solvate pharmaceutiquement acceptable.
  13. Composition pharmaceutique comprenant une protéine cytotoxique selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 et au moins un excipient ou un support pharmaceutiquement acceptable.
  14. Composition pharmaceutique selon la revendication 13, dans laquelle le support pharmaceutiquement acceptable comprend un solvant ou un milieu de dispersion physiologiquement acceptable ; et/ou dans laquelle le support pharmaceutiquement acceptable comprend de l'eau, un alcool, un polyol, et des mélanges appropriés de ceux-ci ; une huile végétale ; ou un ester organique injectable.
  15. Composition pharmaceutique selon la revendication 13 ou 14, comprenant en outre un adjuvant ; un enrobage ; un agent antimicrobien, antibactérien ou antifongique ; un agent isotonique ; un polyalcool ; un agent retardant l'absorption ; un stabilisant ; un tampon ; un tensioactif ; et/ou un antioxydant pharmaceutiquement acceptable.
  16. Composition pharmaceutique selon la revendication 15, dans laquelle :
    l'adjuvant est un conservateur, un agent mouillant, un émulsifiant, ou un dispersant ;
    le revêtement est de la lécithine ;
    l'agent antibactérien ou antifongique est un parabène, le chlorobutanol, le phénol, ou l'acide sorbique ;
    l'agent isotonique est un sucre ou le chlorure de sodium ;
    le polyalcool est le mannitol ou le sorbitol ; et/ou
    l'antioxydant pharmaceutiquement acceptable est un antioxydant hydrosoluble, un antioxydant soluble dans l'huile, ou un agent chélatant qui se lie aux métaux.
  17. Composition pharmaceutique selon la revendication 16, dans laquelle :
    l'antioxydant hydrosoluble est l'acide ascorbique, l'hydrochlorure de cystéine, le bisulfate de sodium, le métabisulfite de sodium, ou le sulfite de sodium ;
    l'antioxydant soluble dans l'huile est le palmitate d'ascorbyle, l'hydroxyanisole butylé, l'hydroxytoluène butylé, la lécithine, le gallate de propyle, ou l'alpha-tocophérol ; et/ou
    l'agent chélatant qui se lie aux métaux est l'acide citrique, l'acide éthylènediaminetétraacétique, le sorbitol, l'acide tartrique, ou l'acide phosphorique.
  18. Polynucléotide codant une protéine cytotoxique selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 ou un complément de celle-ci.
  19. Vecteur d'expression comprenant un polynucléotide selon la revendication 18.
  20. Cellule hôte comprenant un polynucléotide selon la revendication 18 ou un vecteur d'expression selon la revendication 19.
  21. Procédé in vitro de destruction d'une cellule exprimant HER2/neu/ErbB2, le procédé comprenant l'étape de mise en contact de la cellule avec une protéine cytotoxique selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 ou une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 13 à 17.
  22. Protéine cytotoxique selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 ou composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 13 à 17, destinée à une utilisation dans le traitement ou la prévention d'une maladie, d'une affection ou d'une pathologie chez un patient qui en a besoin, la maladie, l'affection ou la pathologie étant caractérisée par des cellules qui expriment HER2/neu/ErbB2.
  23. Protéine cytotoxique selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 ou composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 13 à 17, destinée à une utilisation selon la revendication 22, dans laquelle la maladie, l'affection ou la pathologie est un cancer ou une tumeur caractérisé(e) par des cellules qui expriment HER2/neu/ErbB2.
  24. Protéine cytotoxique selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 ou composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 13 à 17, destinée à une utilisation selon la revendication 23, dans laquelle le cancer est sélectionné dans le groupe constitué d'un cancer du sein, d'un cancer gastro-intestinal, d'un cancer des cellules germinales, d'un cancer glandulaire, d'un cancer de la tête et du cou, d'un cancer du rein/des voies urinaires, d'un cancer du foie, d'un cancer du poumon/de la plèvre, d'un cancer de la prostate, d'un sarcome, d'un cancer de la peau, et d'un cancer de l'utérus.
HK17102811.4A 2014-03-11 2015-03-10 Proteins comprising amino-terminal proximal shiga toxin a subunit effector regions and cell-targeting immunoglobulin-type binding regions capable of specifically binding her2/neu/erbb2 HK1229345B (en)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
US61/951,121 2014-03-11

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HK1229345A1 HK1229345A1 (en) 2017-11-17
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