HK1229255B - 用贝非拉醇治疗运动障碍的方法 - Google Patents

Description

用贝非拉醇治疗运动障碍的方法

技术领域

本发明涉及一种治疗运动障碍的方法，其包含向需要其的患者施用有效量的贝非拉醇，其中所述施用步骤提供施用后约4小时以上发生的约15ng/mL以下的贝非拉醇的平均患者最大血浆浓度，所述方法使头晕和恶心的副作用最小化。本发明还描述了可以根据该方法使用的缓释药物组合物。

背景技术

运动障碍是神经系统的病症，其影响产生和控制身体运动的有意能力、运动速度、流畅性、质量和容易性。它们通常表现为异常、不自主运动(异动症)或姿势(运动不能)，例如舞蹈症(不自主、快速、不规则、急性的运动)，投掷症(类似于舞蹈症但更剧烈、爆发的不自主运动)，肌张力障碍(不自主的持续肌肉痉挛，通常产生扭曲、重复运动或异常姿势和位置)，肌阵挛(产生快速、短暂的运动的颤搐或间歇性肌肉痉挛)，手足徐动症(重复性不自主、缓慢、蜿蜒、扭动的运动，手上尤其严重)，静坐不能(无力坐静止或保持不动)，共济失调(缺乏协调，经常产生急性运动)，协同性自动运动(syncinesia)(同时发生自主和不自主运动)，抽搐(中断正常活动的不自主肌肉收缩)，运动迟缓(运动缓慢或不能)或震颤(涉及到运动和从运动产生的不自主节律性肌肉收缩和松弛)。

这种疾病可以由于遗传或获得性疾病发生，和/或它们可以由医学治疗产生。它们经常与基底神经节功能障碍和多巴胺神经传递的调节受损有关。

例如，帕金森病是由黑质中神经细胞的变性引起的，其特征在于明显的运动损伤，包括运动迟缓、僵硬和/或震颤。患者的生活质量逐渐降低，特别是由于步态和平衡的干扰。跌倒和受伤是平衡问题的常见后果，并且对帕金森病患者的健康状况和独立性构成威胁。帕金森病的对症治疗主要在于向患者施用多巴胺替代剂，其减轻运动症状并大大改善患者的生活质量。仍然是治疗帕金森病的黄金标准的左旋多巴(3,4-羟苯基丙氨酸)用作多巴胺前药，其在脑中被生物代谢为多巴胺。多巴胺反过来激活多巴胺受体。直接作用于多巴胺受体的激动剂例如溴隐亭、麦角乙脲(lisuride)、普拉克索、罗匹尼罗和培高利特也主要用于帕金森病的早期阶段，但在中度至严重的帕金森病中没有左旋多巴有效。然而，在长期多巴胺激动剂或左旋多巴多巴胺替代疗法之后，这些试剂变得不太有效，患者从响应周期交替地切换到非响应周期，以及出现副作用，例如其他不自主运动，称为多巴胺替代治疗诱导的异动症。在疾病的整个过程中，帕金森病患者可以在并发异动症的“发作”期("on"periods)和“间歇”期("off"periods)之间循环，他们是严重帕金森病人，尽管事实上多巴胺替代仍然是有效的抗帕金森病治疗(虽然在越来越窄的剂量)，但是他们经历了严重的残疾。

与运动障碍相关的病理学的另一个实例是亨廷顿氏病，一种罕见的遗传性疾病，其引起慢性进行性舞蹈病和运动协调问题。在亨廷顿氏病的早期阶段，运动减慢、舞蹈症和偶尔失去平衡是显着的症状。随着疾病的发展，平衡和行走问题变得更加严重和失去能力。

可以引用其他实例，例如杜尔雷斯氏综合征(Tourette's syndrome)(以多发运动和发生抽搐为特征的遗传性疾病)，肌张力障碍(与运动缓慢、平衡性差和移动困难相关的障碍)和迟发性异动症(可由使用许多不同的药理学试剂导致并与面部抽搐和颚、嘴唇和舌的运动相关的障碍，所述药理学试剂例如靶向多巴胺系统的抗精神病药物)。

在过去几年中已经研究了用于运动障碍的治疗的许多方法，少数被批准的疗法具有较差的功效或耐受性问题。特别地，血清素5-羟色胺(5-HT)1A受体的激动剂已显示改善和/或预防运动障碍的某些方面，例如与精神抑制药治疗相关的锥体外系副作用，帕金森病中由长期左旋多巴治疗引起的异动症(Shimizu等人，2013Aging and disease 4(1):1-13)或亨廷顿氏病中的不自主运动(Roppongi等人2007Prog Neuropsychopharmacol BiolPsychiatry 31(1):308-310)。

贝非拉醇(befiradol)，[(3-氯-4-氟-苯基)-[4-氟-4-{[(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-甲基}哌啶-1-基]甲酮]，是一种选择性的和高效的血清素5-HT1A受体激动剂(Colpaert等人2002Neuropharmacology 43:945-958)，由皮埃尔法布雷实验室发现(US 6,020,345，US 7,208,603)。贝非拉醇的结构式如下所示：

贝非拉醇旨在有利于治疗左旋多巴诱导的异动症和其他运动障碍。然而，其用于治疗罹患运动障碍的患者的用途可能非常有限，因为其潜在的副作用包括头晕和恶心。事实上，这些类型的副作用在这些患者群体中是最无能力的，因为他们已经经历了由运动障碍本身(根本的病理学)和/或由他们所经历的治疗(例如左旋多巴或多巴胺激动剂的施用)导致的平衡、恶心和呕吐的问题。

因此，非常需要找到一种使用贝非拉醇来治疗运动障碍的方法，其将使副作用如头晕和恶心最小化。

发明内容

本发明涉及一种在需要其的患者中治疗运动障碍的方法，其包含向所述患者施用有效量的贝非拉醇或其药学上可接受的衍生物，其中所述施用步骤提供施用后约4小时以上发生的约15ng/mL以下的贝非拉醇的平均患者最大血浆浓度，所述方法惊人地使副作用如恶心和头晕最小化。

在一些实施方案中，根据本发明的有效量是，或等价于，治疗的每天0.25至3mg之间的贝非拉醇碱(befiradol base)，优选口服施用。

在一些实施方案中，根据本发明的运动障碍由施用一种或数种多巴胺激动剂和/或增强剂，优选包含左旋多巴诱导。

在一些优选的实施方案中，根据本发明的运动障碍是由施用一种或数种多巴胺激动剂和/或增强剂，优选包含左旋多巴诱导的异动症。

在一些优选的实施方案中，根据本发明的患者受到帕金森病的影响。

在一些实施方案中，在根据本发明的方法中施用，优选口服施用至少一种贝非拉醇或其药学上可接受的衍生物的缓释药物组合物。

本发明还涉及一种贝非拉醇或其药学上可接受的衍生物的缓释药物组合物，其包含控制贝非拉醇释放的药学上可接受的赋形剂，所述组合物向患者递送有效量的贝非拉醇，其中贝非拉醇的平均患者最大血浆浓度在约15ng/mL以下并且发生在施用后约4小时以上。

在一些优选的实施方案中，根据本发明的缓释药物组合物包含至少一种控制贝非拉醇释放的药学上可接受的赋形剂，优选聚合物，更优选乙基纤维素。

在一些实施方案中，根据本发明的缓释药物组合物包含相对于组合物的总重量按重量计约1％至约20％，优选约4％至约20％的乙基纤维素。

在一些实施方案中，根据本发明的缓释药物组合物包含相对于组合物的总重量按干重计约5％至约20％，优选约7％至约20％的Surelease E-7-19040TM。

附图说明

图1显示在4种不同制剂中单次口服施用1mg的贝非拉醇后观察到的相对于时间的贝非拉醇的平均血浆浓度。详述于实施例3中。

具体实施方式

本文提供一种新的治疗运动障碍的方法，其包含向患者施用有效量的贝非拉醇，并且其惊人地使头晕和恶心的副作用最小化。

本发明人发现控制贝非拉醇在患者血浆中的释放，以使得贝非拉醇的平均患者最大血浆浓度被维持在约15ng/mL以下并且发生在施用后约4小时以上，能够有效使贝非拉醇的副作用，如恶心和头晕最小化，所述副作用对于罹患运动障碍的患者是特别令人苦恼的。下面提供达到这种控释的多种方法。

定义

在本发明的文本中，属于“贝非拉醇”或“贝非拉醇碱”指[(3-氯-4-氟-苯基)-[4-氟-4-{[(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-甲基}哌啶-1-基]甲酮]。

如本文使用的，术语“药学上可接受的”指在药物组合物的制备中是有用的，通常是安全、无毒的，并且既不是生物学上不需要的也不是其他方面不需要的，和对于兽医和人类药物用途是可接受的。

术语贝非拉醇的“药学上可接受的衍生物”包括贝非拉醇的任何同位素形式、盐、溶剂化物、酯、前药或其它前体，其可被生物代谢为如本文所定义的，药学上可接受的贝非拉醇或晶体形式，并且其具有贝非拉醇期望的药理活性。贝非拉醇的药学上可接受的盐包括贝非拉醇的常规的无毒盐，例如由药学上可接受的有机或无机酸或由药学上可接受的有机或无机碱形成的盐。作为示例，可以提及衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸的盐，以及衍生自有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硬脂酸和乳酸的盐。作为示例，可以提及衍生自无机碱如苏打、钾碱或氢氧化钙的盐和衍生自有机碱如赖氨酸或精氨酸的盐。这些盐可以根据本领域技术人员熟知的常规化学方法从贝非拉醇合成。在一些实施方案中，所述贝非拉醇的药学上可接受的衍生物是贝非拉醇富马酸盐。

除非另有说明，本文使用术语“处理(treating)”或“治疗(treatment)”指减轻、缓解、延迟、减少、逆转、改善或预防疾病、障碍或病症的至少一种症状。其也可以指捕获、延迟疾病、障碍或病症的发作和/或减少疾病、障碍或病症发展或恶化的风险。

在本发明的文本中，术语“约”应被理解为指在由本领域技术人员所确定的特定值的可接受的误差范围内，其部分取决于该值是如何测量的或确定的，即测量系统的检测限。例如，“约”可以指在本领域的每次实践中1以内或1以上的标准偏差。可选地，“约”可以指给定值的高达25％的范围，优选高达20％，更优选高达10％，更优选高达5％，和甚至更优选高达1％的范围。

在本发明的文本中，术语“多巴胺”指[4-(2-氨基乙基)苯-1,2-二醇]。术语左旋多巴指[3,4-二羟基苯丙氨酸]。

详细说明

本发明涉及一种在需要其的患者中治疗运动障碍的方法，其包含向所述患者施用有效量的贝非拉醇或其药学上可接受的衍生物，其中所述施用步骤提供施用后约4小时以上发生的约15ng/mL以下的贝非拉醇的平均患者最大血浆浓度，所述方法使头晕和恶心的副作用最小化。

因此，本发明还涉及贝非拉醇或其药学上可接受的衍生物，其用于在需要其的患者中治疗运动障碍的用途，其特征在于，其包含向所述患者施用有效量的贝非拉醇或其药学上可接受的衍生物，提供施用后约4小时以上发生的约15ng/mL以下的贝非拉醇或其药学上可接受的衍生物的平均患者最大血浆浓度，使头晕和恶心的副作用最小化。

本发明还涉及贝非拉醇或其药学上可接受的衍生物在制备用于在需要其的患者中治疗运动障碍的药物中的用途，其特征在于，其包含向所述患者施用有效量的贝非拉醇或其药学上可接受的衍生物，提供施用后约4小时以上发生的约15ng/mL以下的贝非拉醇或其药学上可接受的衍生物的平均患者最大血浆浓度，使头晕和恶心的副作用最小化。

因此，所述施用步骤旨在产生特别低的患者最大血浆浓度，并且在获得患者最大血浆浓度时通过延迟时间产生特别慢的血浆增加速率，从而使头晕和恶心的副作用最小化。这尤其通过患者血浆浓度相对于施用贝非拉醇后的时间的浅梯度显示，如通过实施例3和图1详述的临床研究的结果以非限制性方式所阐明的。

在一些实施方案中，所述施用步骤提供约5ng/mL至约15ng/mL的贝非拉醇的平均患者最大血浆浓度。

在一些实施方案中，所述施用步骤提供约12ng/mL以下的贝非拉醇的平均患者最大血浆浓度。

在一些实施方案中，所述施用步骤提供约5ng/mL至约12ng/mL的贝非拉醇的平均患者最大血浆浓度。

在一些实施方案中，所述贝非拉醇的患者最大血浆浓度发生在施用后约4小时至约12小时。

在一些实施方案中，所述贝非拉醇的患者最大血浆浓度发生在施用后约5小时以上。

在一些实施方案中，所述贝非拉醇的患者最大血浆浓度发生在施用后约5小时至约12小时。

可以从施用后患者血浆样品中定量的贝非拉醇的浓度估计贝非拉醇的最大血浆浓度和其发生的时间。

可以用本领域技术人员确定的任何方便的经验证的分析方法来实现血浆样品中贝非拉醇的定量。作为示例，可以提及经验证的LC-MS/MS(液相色谱-串联质谱法)生物分析方法，优选包含通过使用乙酸乙酯的固相提取来制备样品，干燥，溶解在乙腈和乙酸铵的混合物中，在该液体流动相中进行色谱分离并通过串联质谱法进行检测。其他生物分析方法可以基于如HPLC(高效液相色谱法)、GC(气相色谱法)、UPLC(超高效液相色谱法)、超临界流体色谱法、质谱、核磁共振、电泳、配体结合试验(双偏振干涉法，ELISA-酶联免疫吸附测定法，MIA-磁免疫测定，RIA-放射免疫检定法)、LC-MS(液相色谱-质谱)、GC-MS(气相色谱-质谱)、LC-DAD(液相色谱-二极管阵列检测)、CE-MS(毛细管电泳-质谱)的技术。

一般参考文献为Venn,Principles and Practice of Bioanalysis(第二版，CRC出版社，2008)。

在一些实施方案中，所述施用步骤提供约30hr.ng/mL至约3000hr.ng/mL，优选约100hr.ng/mL至约1000hr.ng/mL，优选约300hr.ng/mL至约700hr.ng/mL，更优选约400至约500hr.ng/mL的贝非拉醇随时间推移的血浆浓度(AUC_inf或贝非拉醇血浆浓度-时间曲线下的总面积)。

在一些实施方案中，所述施用步骤提供施用后约4小时以上(优选约5小时以上)发生的约15ng/mL以下(优选约12ng/mL以下)的贝非拉醇的平均患者最大血浆浓度，以及约30hr.ng/mL至约3000hr.ng/mL(优选约100hr.ng/mL至约1000hr.ng/mL，优选约300hr.ng/mL至约700hr.ng/mL，优选约400至约500hr.ng/mL)的贝非拉醇随时间推移的血浆浓度。

患者

在本发明的文本中，术语“患者”优选指哺乳动物，更优选人类。

在一些实施方案中，根据本发明的患者受到运动障碍的影响或者易受运动障碍的影响或者可能受到运动障碍的影响。

在一些优选的实施方案中，根据本发明的患者受到帕金森病的影响。

在一些实施方案中，根据本发明的患者经历一种或数种以下疾病：平衡紊乱、协调缺陷、头晕、呕吐、恶心。

运动障碍

如本文所使用的，术语“运动障碍(movement disorder)”指影响患者运动的任何起源的任何病症。例如，运动障碍可以指影响产生和/或控制身体运动或姿势的有意能力的神经系统的病症。作为示例，可以提及异动症(dyskinesia)、运动不能(akinesia)、运动迟缓(bradykinesia)、迟发性异动症(tardive dyskinesia)、多巴胺替代治疗诱导的异动症、左旋多巴诱导的异动症、共济失调(ataxia)、静坐不能(akathisia)、肌张力障碍(dystonia)、原发性震颤(essential tremor)、肌阵挛(myoclonus)、舞蹈症(chorea)、投掷症(ballismus)、手足徐动症(athetosis)、抽搐(tics)。

在一些实施方案中，根据本发明的运动障碍与改变或受损的突触多巴胺水平相关。

在一些实施方案中，根据本发明的运动障碍与基底神经节的功能障碍相关。

在一些优选的实施方案中，根据本发明的运动障碍选自异动症、舞蹈症、投掷症、肌张力障碍、手足徐动症、抽搐、肌阵挛。

在一些优选的实施方案中，根据本发明的运动障碍是异动症。

在本发明的文本中，运动障碍还可以指与疾病(例如帕金森病、亨廷顿氏病、杜尔雷斯氏综合征、雷特氏综合征、威尔逊氏病、马查多约瑟夫病、不宁腿综合征)相关的运动障碍。

在一些优选的实施方案中，根据本发明的运动障碍选自与亨廷顿氏病、杜尔雷斯氏综合征或帕金森病相关的运动障碍。

在一些优选的实施方案中，根据本发明的运动障碍与帕金森病相关。

在本发明的文本中，运动障碍还可以指由施用一种或多种药物诱导的运动障碍，所述药物如，例如，神经松弛剂、抗精神病药(例如迟发性异动症)、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂(例如左旋多巴)。

如本文所使用的，术语“多巴胺激动剂”指能够与一种或数种多巴胺受体结合并将其激活的物质。作为示例，可以提及溴隐亭、麦角乙脲、普拉克索、罗匹尼罗、培高利特、卡麦角林(capergolide)、阿朴吗啡、吡贝地尔、他利克索(talipexole)和喹吡罗(quinpirole)。如本文所使用的，术语“多巴胺增强剂”是指能够增强多巴胺的释放或作用但是对多巴胺受体本身没有特异性激动剂活性的物质。作为示例，可以提及多巴胺前体，多巴胺前药(例如左旋多巴)，防止多巴胺水平降低的药物，例如单胺氧化酶抑制剂(例如雷沙吉兰或司来吉兰)或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(例如恩他卡朋或托卡朋)。

在一些实施方案中，根据本发明的运动障碍由施用一种或数种多巴胺激动剂和/或增强剂，优选包含左旋多巴诱导。

在一些实施方案中，根据本发明的运动障碍由施用左旋多巴诱导。

在一些实施方案中，根据本发明的运动障碍是由神经松弛剂和/或抗精神病药诱导的迟发性异动症，或由多巴胺激动剂和/或增强剂，优选包含左旋多巴诱导的异动症。

在一些优选的实施方案中，根据本发明的运动障碍是由施用一种或数种多巴胺激动剂和/或增强剂，优选包含左旋多巴诱导的异动症。

在一些优选的实施方案中，根据本发明的运动障碍是由施用一种或数种多巴胺激动剂和/或增强剂，优选包含左旋多巴诱导的异动症，并且根据本发明的患者受到帕金森病的影响。

剂量

如本文所使用的，术语“有效量”指当施用给患者时在获得需要的治疗效果中是有效的化合物的量(amount)或量(quantity)。将理解精确的治疗剂量将取决于患者的年龄、情况、体重等，施用的途径和方法，待治疗病状、疾病或障碍的性质和其它因素。

如本文所使用的，表述“等价于[…]的贝非拉醇碱”指，贝非拉醇的衍生物对应于贝非拉醇的量，如果以本文所定义的贝非拉醇碱形式施用。作为示例，0.65mg贝非拉醇富马酸盐等价于0.5mg贝非拉醇碱。

在一些实施方案中，根据本发明的有效量是，或等价于，每天0.001至1000mg贝非拉醇碱，优选每天0.01至100mg贝非拉醇碱，优选每天0.1至10mg贝非拉醇碱，优选每天0.25至5mg贝非拉醇碱，优选每天0.25至3mg贝非拉醇碱，优选每天0.5至2mg贝非拉醇碱，优选每天0.5至1.5mg贝非拉醇碱，更优选每天1mg贝非拉醇碱。

在一些实施方案中，根据本发明的有效量是，或等价于，每天1至4mg贝非拉醇碱，优选每天1.5至3mg贝非拉醇碱，更优选每天2至2.5mg贝非拉醇碱，或任何这些特定值之一，优选每天约1、1.5、2、2.5、3、3.5或4mg贝非拉醇碱。

可能有必要使用如本领域技术人员确定的这些范围之外的剂量。

根据本发明的有效量可以通过各种途径施用于患者，例如口服、经皮、外周或肠道外(例如通过静脉内、皮下、腹膜内或肌肉内注射)，其中包括颊内、鼻内、眼内、肺、舌下和直肠途径。将理解优选的途径将取决于待治疗的受试者的一般情况和年龄以及待治疗的病症的性质。在一些优选的实施方案中，根据本发明的有效量以适当的制剂口服施用。

在一些优选的实施方案中，根据本发明的运动障碍是由施用一种或数种多巴胺激动剂和/或增强剂，优选包含左旋多巴诱导的异动症；根据本发明的患者受到帕金森病的影响；并且根据本发明的有效量是，或等价于，每天0.25mg至5mg贝非拉醇碱，优选每天0.25至3mg贝非拉醇碱，优选每天0.5至2mg贝非拉醇碱，优选每天0.5至1.5mg贝非拉醇碱，更优选每天1mg贝非拉醇碱。

在一些优选的实施方案中，根据本发明的运动障碍是由施用一种或数种多巴胺激动剂和/或增强剂，优选包含左旋多巴诱导的异动症；根据本发明的患者受到帕金森病的影响；并且根据本发明的有效量是，或等价于，每天1至4mg贝非拉醇碱，优选每天1.5至3mg贝非拉醇碱，更优选每天2至2.5mg贝非拉醇碱，或任何这些特定值之一，优选每天约1、1.5、2、2.5、3、3.5或4mg贝非拉醇碱。

可以一天一次或一天数次，优选一天一次或等价剂量一天两次实现根据本发明的施用。

组合物

在一些实施方案中，根据本发明的方法包含向患者施用至少一种贝非拉醇或其药学上可接受的衍生物的缓释药物组合物。

如本文所使用的，术语“药物组合物”是指包含贝非拉醇或其药学上可接受的衍生物和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物。

当在本文中使用时，表述“药学上可接受的赋形剂”包含药物组合物中除活性化合物以外的任何物质，例如任何稀释剂、添加剂、佐剂或赋形剂。作为示例，可以提及防腐剂、填充剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、抗细菌剂或抗真菌剂、固体载体、调味剂、增溶剂、润滑剂、助流剂、粘合剂、抗粘剂、吸附剂、包封(encapsulating)/包衣材料或其他允许活性化合物控释的试剂。

在本发明的文本中，术语“缓释(sustained release)”、“控释(controlledrelease)”或“调节释放(modified release)”是指在施用后不是立即释放，例如经过超过从常规立即释放组合物释放贝非拉醇的持续时间的延长的时间段释放贝非拉醇(和任选另外的活性成分)的组合物。

根据本发明的组合物可以包含任何有效量的贝非拉醇和/或其一种或多种药学上可接受的衍生物。

在一些实施方案中，根据本发明的组合物包含以贝非拉醇碱的等价量表示的，0.001至1000mg的贝非拉醇和/或一种或多种药学上可接受的衍生物，优选0.01至100mg，优选0.1至10mg，优选0.25至3mg，优选0.5至2mg，优选0.5至1.5mg，更优选0.5mg，更优选1mg。

根据本发明的组合物可以通过多种途径施用于患者，例如口服、经皮、外周或肠道外(例如通过静脉内、皮下、腹膜内或肌肉内注射)，其中包括颊内、鼻内、眼内、肺、舌下和直肠途径。将理解优选的途径将取决于待治疗的受试者的一般情况和年龄以及待治疗的病症的性质。在一些优选的实施方案中，根据本发明的组合物以适当的制剂口服施用。

根据本发明的组合物可以采取固体、半固体、冻干粉末或液体剂型的形式如，例如片剂、硬和软胶囊、丸剂、锭剂、粉末剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂、栓剂、霜剂、软膏剂、洗剂、凝胶剂、气溶胶、贴剂、植入剂等，优选以适合于简单施用精确剂量的一种或多种单位剂型。在一些实施方案中，根据本发明的组合物采取负载胶囊的形式，优选羟丙基纤维素或明胶胶囊。

制备这些剂型的方法对于本领域技术人员是已知的或显而易见的，例如，参见Remington,The science and Practice of Pharmacy(第21版，Mack PublishingCompany，2006)。

根据本发明的组合物，根据预期的施用模式和具体制剂，可以包含相对于组合物的总重量的任何合适重量百分比的贝非拉醇和/或其一种或多种药学上可接受的衍生物。

在一些实施方案中，根据本发明的剂型包含相对于组合物的总重量按重量计约0.001％至约95％的贝非拉醇和/或其一种或多种药学上可接受的衍生物，优选约0.05％至约50％，优选约0.5％至约25％，优选约1％至约10％，优选约1％至约5％，优选约1％至约2.5％，其余基本上由药学上可接受的赋形剂组成。任选地，根据本发明的组合物还可以包含其他药用试剂。

在一些实施方案中，根据本发明的组合物包含惰性基质、稀释剂或填充剂。在一些实施方案中，根据本发明的组合物包含含有糖，更优选糖球的惰性基质。其它合适的惰性基质、稀释剂或填充剂包括例如异麦芽酮糖醇(isomalt)、二水合磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、微晶纤维素、环糊精、高岭土、氯化钠、干淀粉、水解淀粉、预胶化淀粉、二氧化硅、氧化钛、硅酸镁铝或其混合物。

根据本发明的组合物可以包含任何合适尺寸的糖球。在一些实施方案中，所述组合物包含尺寸为约100至约1000μm，优选约200至约900μm，优选约300至约800μm，优选约400至约600μm，更优选约500至约600μm的糖球。

根据本发明的组合物可以包含任何合适量的惰性基质或填充剂(例如糖球)。在一些实施方案中，根据本发明的组合物包含相对于组合物的总重量按重量计约15％至约95％的惰性基质或填充剂，优选约50％至约95％，优选约75％至约90％。例如，稳定剂型可包含相对于组合物的总重量按重量计约75％至约90％的尺寸为约500至约600μm的糖球。

在一些实施方案中，根据本发明的组合物还包含粘合剂，优选羟丙基纤维素。其它合适的粘合剂包括，例如聚乙烯吡咯烷酮(例如聚维酮K30)、淀粉、聚乙烯醇、预胶化淀粉、明胶、蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖、山梨醇、聚乙二醇、蜡、天然和合成树胶如阿拉伯树胶、黄芪胶、海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、微格姆(veegum)和合成聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸、或其混合物。

根据本发明的组合物可以包含任何合适量的粘合剂(例如，羟丙基纤维素)。在一些实施方案中，根据本发明的组合物包含相对于组合物的总重量按重量计约0.1％至约15％的粘合剂，优选约1％至约10％，优选约3％至约6％。

在一些实施方案中，根据本发明的组合物还包含抗粘剂或润滑剂，优选滑石。其它合适的抗粘剂或润滑剂包括，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、滑石、矿物油、硬脂酰富马酸钠或其混合物。

根据本发明的组合物可以包含任何合适量的润滑剂或抗粘剂(例如滑石)。在一些实施方案中，根据本发明的组合物包含相对于组合物的总重量按重量计约0.1％至约15％的润滑剂或抗粘剂，优选约0.1％至约5％，优选约0.1％至约1％。

根据本发明，贝非拉醇的控释可以由本领域技术人员确定的任何药学上可接受的手段来实现。

根据本发明的可用于控制贝非拉醇释放的系统对于本领域技术人员是已知的或显而易见的；例如参见Remington,The science and Practice of Pharmacy(第21版，MackPublishing Company，2006)。

作为示例，可以提及以下系统：

-扩散系统：由药物的释放速率表征，其取决于其通过惰性膜屏障(通常为不溶性聚合物)的扩散。

-溶出系统：药物的释放受系统溶解速率的限制。缓释组合物通过降低其溶解速率来制备。实现这种降低的方法包括制备适当的盐或衍生物，用缓慢溶解的材料包衣药物，或将其并入具有缓慢溶解载体的片剂中。

-渗透系统：渗透压用于产生药物的恒定释放，使用对水有渗透性但对药物无渗透性的半渗透膜。

-离子交换系统：它们通常使用由水不溶性交联聚合物组成的树脂。这些聚合物在聚合物链上的重复位置含有成盐官能团。药物与树脂结合并通过与离子交换基团接触的适当带电的离子交换而释放。游离药物从树脂中扩散出来。药物-树脂复合物通过在色谱柱中重复将树脂暴露于药物，或通过在溶液中长时间接触来制备。

-膨胀和扩增系统：基于与水接触时快速膨胀的水凝胶，这导致胃中尺寸的大量增加和延长的传送时间。

-漂浮系统：如果剂型具有比胃液更低的密度，其将漂浮在胃内容物的顶部，允许增加释放药物的时间跨度。

-生物粘附或粘膜粘附系统：基于生物粘附或粘膜粘附聚合物，如聚丙烯酸和壳聚糖，以实现粘附在粘膜上的剂型。

-骨架系统：包含在直接压片的药物、阻滞材料和添加剂的共混物中，以形成其中药物嵌入在阻滞的骨架核心中的片剂。

制备用于本发明组合物的控释系统的方法包括但不限于结晶、冷凝、共结晶、沉淀、共沉淀、乳化、分散、高压匀浆、包封、喷雾干燥、凝聚、相分离、溶剂蒸发以制备微球、挤出和超临界流体方法。

一般参考Wise,Handbook of Pharmaceutical Controlled Release(MarcelDekker Publishing Company,2000)。

在一些实施方案中，根据本发明的组合物包含至少一种控制贝非拉醇释放的药学上可接受的赋形剂。所述赋形剂可以是任何控制剂、聚合剂或包衣剂(例如乙基纤维素)。合适的释放控制剂包括，例如纤维素和纤维素衍生物、蜡、卡波姆、聚亚烷基多元醇、聚卡波非、甲基丙烯酸衍生物、明胶、树胶、聚环氧乙烷、和聚乙烯吡咯烷酮、或其混合物。

在一些实施方案中，所述赋形剂是可生物降解或不可生物降解的聚合物，优选自乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hydroxypropylmethyl cellulose acetatesuccinate)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、乙酸纤维素、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素偏苯三酸酯和羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和共聚物(优选由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯形成)，和其它以商品名Eudragit^TM(Evonik)商购的甲基丙烯酸树脂，包括Eudragit^TM L30D-55和L100-55、Eudragit^TM和Eudragit ^TM NE、RL和RS；乙烯基聚合物和共聚物，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚氯乙烯、乙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、乙酸乙烯酯巴豆酸共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；酶促可降解聚合物例如偶氮聚合物、果胶、壳聚糖、直链淀粉、巴西棕榈蜡、琼脂、角豆胶、紫胶树胶(shellac gum)、阿拉伯树胶、黄芪胶、瓜尔胶、海藻酸盐、黄原胶、角叉菜胶(carregeenan)、甘露糖和半乳糖的多糖、改性淀粉和瓜尔胶；聚乙烯；玉米蛋白和虫胶(shellac)，或其混合物。

在一些优选的实施方案中，所述聚合物是乙基纤维素。

根据本发明的组合物可以包含控制贝非拉醇释放的任何合适量的所述赋形剂(例如乙基纤维素)。在一些优选的实施方案中，根据本发明的组合物包含相对于组合物的总重量按重量计约1％至约30％的所述赋形剂，优选约1％至约25％，优选约1％至约20％，优选约2％至约20％，优选约4％至约20％，优选约4％至约15％，更优选约8％至约15％。

在一些实施方案中，根据本发明的组合物在一些优选的实施方案中还包含增塑剂，例如甘油三酯、油酸或其混合物。

其它合适的增塑剂包括，例如柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、丙二醇、三醋精、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、蓖麻油、乙酰化单甘油酯、或其混合物。根据本发明的组合物可以包含任何合适量的增塑剂(例如油酸和甘油三酯的混合物)。在一些实施方案中，根据本发明的组合物包含相对于组合物的总重量按重量计约0.1％至15％的增塑剂，优选约0.1％至约5％，优选约1％至约5％。

还包含增塑剂的乙基纤维素的水性分散体以商品名Surelease^TM(Colorcon)商购获得。Surelease E-7-19040^TM的配方包括纯化水、乙基纤维素20mPa.s、28％氢氧化铵、中链甘油三酯和油酸。

在一些优选的实施方案中，根据本发明的组合物包含乙基纤维素的水性分散体，优选Surelease E-7-19040^TM。

根据本发明的组合物可以包含任何合适量的Surelease E-7-19040^TM。在一些优选的实施方案中，根据本发明的组合物包含相对于组合物的总重量按干重计约1至约30％的Surelease E-7-19040^TM；优选约2％至约25％，优选约5％至约20％，优选约7％至约20％，优选约7％至约15％，约9％至约15％，优选约9.88％或约14.49％。

在一些优选的实施方案中，根据本发明的组合物包含相对于组合物的总重量按重量计约1％至约5％的贝非拉醇和/或其一种或多种药学上可接受的衍生物；按重量计约75％至约90％的惰性基质或添加剂；按重量计约3％至约6％的粘合剂；按重量计约2％至约20％的控制释放的赋形剂，优选约5％至约20％，优选约5％至约15％，优选约9％至约15％；按重量计约1％至约5％的增塑剂；和按重量计约0.1％至约1％的抗粘剂或润滑剂。

本发明的另一目的为一种贝非拉醇或其药学上可接受的衍生物的缓释药物组合物，其包含控制贝非拉醇释放的药学上可接受的赋形剂，所述组合物向患者递送有效量的贝非拉醇，其中贝非拉醇的平均患者最大血浆浓度在约15ng/mL以下，并且发生在施用后约4小时以上。

尽管为了清楚理解的目的通过说明和示例相当详细地描述了前述发明，但是根据本发明的教导，本领域普通技术人员将容易明白，在不背离所附权利要求的精神或范围的情况下对其可以进行的某些改变和修饰是显而易见的。

以下实施例仅仅是对本发明的说明，而不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。

实施例

实施例1和2：贝非拉醇富马酸盐的缓释口服组合物

(1)表示为相当于约25％的Surelease水性分散体的干物质。

(2)以组合物总重量的干重表示。

(3)硬胶囊壳组成(w/w％)：红色氧化铁(0.47％)，二氧化钛(1.0％)，黄色氧化铁(0.45％)，明胶(qsp 100％)。

Surelease(由Colorcon提供)的组成：纯化水，乙基纤维素20mPa.s，氢氧化铵28％，中链甘油三酯，油酸。

实施例3：贝非拉醇临床研究的四种组合物的药代动力学和耐受性

测试的组合物：

1.IR(立即释放)组合物：0.65mg贝非拉醇富马酸盐(等价于0.50mg贝非拉醇)和对于一片剂足够量的赋形剂(无水磷酸一氢钙，微晶纤维素，无水硅胶和硬脂酸镁)

2.MR1(调节释放号码1)组合物

3.MR2(调节释放号码2)组合物(实施例1)

4.MR3(调节释放号码3)组合物(实施例2)

(1)表示为相当于约25％的Surelease水性分散体的干物质。

(2)以组合物总重量的干重表示。

(3)硬胶囊壳组成(w/w％)：红色氧化铁(0.47％)，二氧化钛(1.0％)，黄色氧化铁(0.45％)，明胶(qsp 100％)。

方法：

使用开放标签、单剂量、不完全区组设计(incomplete blocks design)，以随机方式测试18个健康男性受试者中贝非拉醇的4种组合物，进行I期、单中心研究。

受试者在进食条件下施用两种不同的贝非拉醇制剂，并随机分配到以下六个治疗序列之一：(IR；MR1)，(MR2；IR)，(IR；MR3)，(MR1；MR2)，(MR3；MR1)，(MR2；MR3)。

施用是单一的1mg(2×0.5mg胶囊或片剂)的贝非拉醇，在早晨口服施用。

对于所有受试者，每个时期的两次单剂量施用分开14天。

在早晨给药前(时间0)，然后在每个贝非拉醇施用后0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、9h、12h、24h、48h、T72h、T96h、T120h、T144h进行药代动力学分析的血液采样。

使用验证的LC-MS/MS(具有串联质谱的液相色谱)生物分析方法(详见下文)在研究期间收集的血浆样品中定量贝非拉醇。

使用这些血浆浓度用合格程序(5.3版本)进行非房室药代动力学分析。贝非拉醇的药代动力学参数确定如下：

直接从实验数据评估C_max(最大血浆浓度)。

直接从实验数据评估T_max(达到最大血浆浓度的时间)。

根据线性-向上/对数-向下(linear-up/log-down)梯形积分法计算AUC_last(观察到的从零到最后一个可定量点的血浆浓度-时间曲线下的面积)。

AUC inf(血浆浓度-时间曲线下的总面积)被评估为两个面积AUC_last和AUC_ext(从最后一个可定量的点至无穷大的外推面积；以比率Clast/Kel估计，其中Clast是观察到的Tlast处的浓度并且Kel是末端相速率常数)的总和。

T_1/2(实验半衰期)计算为1n2/Kel，使用曲线的终端线性位置的对数浓度相对于时间数据的最小二乘回归分析的负斜率估计Kel(末端相速率常数)。将在最后时间点发生的定量值的下限从分析中排除。

如下计算F_rel(每个MR制剂相对于IR制剂的相对生物利用度，表示为％)：

耐受性分析是描述性的。

LC-MS/MS生物分析方法：

样品处理

使用1mL筒柱(VARIAN)通过固相提取制备血浆样品(500μL)。使用2×3mL乙酸乙酯进行洗脱。将提取物在氮气流下干燥。然后将干燥的残余物溶解在流动相中并注入LC/MS-MS系统中。

色谱法

在Chromolith Fast Gradient RP 18e，50×2mm I.D.柱上，使用由乙腈/15mM乙酸铵(pH 3)(20/80，v/v)制成的流动相进行色谱分离。将样品注入设定在600℃的Turbo VESI界面中。通过串联质谱法和700ms的停留时间实现检测。

标定范围

对于贝非拉醇，响应与0.1-100ng.mL^-1范围内的浓度成线性关系。方法被证明是特定的、准确的(accurate)和精密的(precise)。通过具有1/X²加权因子的最小二乘线性回归拟合响应与浓度数据。

定量限

贝非拉醇的定量限为0.1ng.mL^-1。

结果：

包括总共18个健康男性受试者并完成研究。他们的平均年龄是30.7岁(从22至42岁)，平均体重为78.02kg，平均身高为180.1cm。

图1中显示了在9名受试者中在进食条件下在1mg每种制剂的单次口服剂量后观察到的贝非拉醇的平均血浆浓度-时间曲线(表示为几何平均值)。

除了T_max(其表示为中值和[范围])，每种制剂的贝非拉醇的主要药代动力学参数表示为几何平均值(几何变异系数％)和[范围]。结果总结在下表中：

当与IR制剂相比时，在贝非拉醇的药代动力学行为中观察到的所有修饰与在MR制剂的包衣中Surelease-clear的百分比的增加有关。所有MR制剂表现出“调节释放”制剂的特征，导致减缓和延长的吸收，具有与C_max的降低相关的T_max的延迟，而不降低其相对生物利用度和不增加其药代动力学参数的个体间差异。

五名(5/18)受试者(2名使用IR制剂，3名使用MR1制剂)经历7个轻度的治疗-紧急不良事件。

每个受试者报告1至4小时的轻度头晕发作，并且这5个受试者中的一个(IR制剂)也报告了头痛和恶心。

这些不良事件与贝非拉醇的药理学特征相一致。

使用MR2和MR3制剂没有发生治疗-紧急不良事件。

结论：

该研究表明，施用分别用9.88％和14.49％的Surelease-clear(MR2和MR3)包衣的贝非拉醇的MR制剂，提供约15ng/mL以下的平均Cmax和约4小时以上的中值Tmax，相比于贝非拉醇的IR和MR1(包衣有4.75％的Surelease-clear)制剂，成功地使头晕和恶心的副作用极大地最小化，所述贝非拉醇的IR和MR1提供约15ng/mL以上的平均Cmax，约4小时以下的中值Tmax，和患者的贝非拉醇的血浆浓度相对于时间的陡峭梯度。

引用的参考文献

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Claims (19)

1.贝非拉醇或其药学上可接受的同位素形式或盐在制备旨在用于在需要其的患者中治疗运动障碍的药物中的用途，

其特征在于，其包含向所述患者施用有效量的贝非拉醇或其药学上可接受的同位素形式或盐，提供施用后4小时以上发生的15ng/mL以下的贝非拉醇或其药学上可接受的同位素形式或盐的平均患者最大血浆浓度，使头晕和恶心的副作用最小化，

其特征在于贝非拉醇或其药学上可接受的同位素形式或盐含在缓释药物组合物中，所述缓释药物组合物进一步包含相对于组合物的总重量按重量计2至20％的乙基纤维素。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述有效量是，或等价于，每天施用0.25至3mg之间的贝非拉醇碱。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述有效量是口服施用。

4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述运动障碍由施用一种或数种多巴胺激动剂和/或增强剂诱导。

5.根据权利要求1所述的用途，其中所述运动障碍选自异动症、运动不能、运动迟缓、共济失调、静坐不能、肌张力障碍、原发性震颤、肌阵挛、舞蹈症、投掷症、手足徐动症和抽搐。

6.根据权利要求5所述的用途，其中所述异动症选自迟发性异动症、多巴胺替代治疗诱导的异动症和左旋多巴诱导的异动症。

7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述运动障碍选自异动症、舞蹈症、投掷症、肌张力障碍、手足徐动症、抽搐和肌阵挛。

8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述运动障碍是由施用一种或数种多巴胺激动剂和/或增强剂，包含左旋多巴诱导的异动症。

9.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述运动障碍选自与亨廷顿氏病、杜尔雷斯综合征、帕金森病或迟发型异动症相关的运动障碍。

10.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述运动障碍是由施用一种或数种多巴胺激动剂和/或增强剂，包含左旋多巴诱导的异动症，并且其中所述患者受到帕金森病的影响。

11.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述缓释药物组合物包含相对于组合物的总重量按重量计4至20％的乙基纤维素。

12.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述缓释药物组合物包含相对于组合物的总重量按重量计8至15％的乙基纤维素。

13.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述缓释药物组合物包含相对于组合物的总重量按干重计5至20％的Surelease E-7-19040^TM。

14.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述缓释药物组合物包含相对于组合物的总重量按干重计7至20％的Surelease E-7-19040^TM。

15.一种贝非拉醇或其药学上可接受的同位素形式或盐的缓释药物组合物，其包含相对于组合物的总重量按重量计2至20％的乙基纤维素，所述组合物向患者递送有效量的贝非拉醇，其中贝非拉醇的平均患者最大血浆浓度为15ng/mL以下，并且发生在施用后4小时以上。

16.根据权利要求15所述的缓释药物组合物，其包含相对于组合物的总重量按重量计4至20％的乙基纤维素。

17.根据权利要求15所述的缓释药物组合物，其包含相对于组合物的总重量按重量计8至15％的乙基纤维素。

18.根据权利要求15所述的缓释药物组合物，其包含相对于组合物的总重量按干重计5至20％的Surelease E-7-19040^TM。

19.根据权利要求15所述的缓释药物组合物，其包含相对于组合物的总重量按干重计7至20％的Surelease E-7-19040^TM。