HK1228197B - Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof - Google Patents

Claims (17)

1. 7-(3-(4-(4-Fluor-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin-7-yloxy)propyl)-2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan in kristalliner Form A oder kristalliner Form B, wobei Form A eine Form von 7-(3-(4-(4-Fluor-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin-7-yloxy)propyl)-2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan mit einem Röntgenpulverbeugungsdiagramm (XRPD-Diagramm) mit Peaks bei 6,11 ± 0,3, 9,63 ± 0,3, 16,41 ± 0,3, 18,60 ± 0,3, 20, 36 ± 0,3 und 23,01 ± 0,3 Grad Zwei-Theta oder 1,445 ± 0,03, 0,917 ± 0,03, 0,540 ± 0,03, 0,477 ± 0,03, 0,436 ± 0,03 und 0,386 ± 0,03 nm (14,45 ± 0,3, 9,17 ± 0,3, 5,40 ± 0,3, 4,77 ± 0,3, 4,36 ± 0,3 und 3,86 ± 0,3 Å) im d-Abstand ist, wobei Form B eine Form von 7-(3-(4-(4-Fluor-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin-7-yloxy)propyl)-2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan mit einem Röntgenpulverbeugungsdiagramm (XRPD-Diagramm) mit Peaks bei 7,70 ± 0,3, 13,53 ± 0,3, 17,27 ± 0,3, 18,44 ± 0,3, 19,73 ± 0,3, 23,10 ± 0,3 und 26,07 ± 0,3 Grad Zwei-Theta oder 1,147 ± 0,03, 0,654 ± 0,03, 0,513 ± 0,03, 0,481 ± 0,03, 0,450 ± 0,03, 0,385 ± 0,03 und 0,341 ± 0,03 nm (11,47 ± 0,3, 6,54 ± 0,3, 5,13 ± 0,3, 4,81 ± 0,3, 4,50 ± 0,3, 3,85 ± 0,3 und 3,41 ± 0,3 Å) im d-Abstand ist, und wobei das XRPD-Diagramm unter Verwendung von Cu/Kα-Strahlung mit einer Wellenlänge von 0,154059 nm (1,54059 Å) erhalten wird.
2. Verfahren zur Herstellung der kristallinen Form A nach Anspruch 1, wobei das Verfahren ein Nassmahlen einer Aufschlämmung, die eine amorphe Form von 7-(3-(4-(4-Fluor-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin-7-yloxy)propyl)-2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan und ein nichtionisches Tensid umfasst, um Nanopartikel der kristallinen Form A der Verbindung zu erhalten, umfasst.
3. Verfahren zur Herstellung der kristallinen Form B nach Anspruch 1, wobei das Verfahren Folgendes umfasst:

   a) Auskristallisieren von 7-(3-(4-(4-Fluor-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin-7-yloxy)propyl)-2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan aus einem Lösungsmittelgemisch, das Wasser und Aceton umfasst; und

   b) Isolieren der kristallinen Form B der Verbindung aus dem Lösungsmittelgemisch.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Lösungsmittelgemisch aus einem 4:1-Aceton:Wasser-Gemisch besteht.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, wobei das Verfahren weiterhin ein Erhitzen des Lösungsmittelgemischs, um das 7-(3-(4-(4-Fluor-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin-7-yloxy)propyl)-2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan zu lösen, umfasst.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3-5, wobei die Methode weiterhin ein Abkühlen des Lösungsmittelgemischs, um eine Kristallbildung zu ermöglichen, umfasst.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die die kristalline Form nach Anspruch 1 umfasst, wobei die Zusammensetzung weiterhin einen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff umfasst.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend: mehrere beschichtete Partikel, wobei jedes beschichtete Partikel Folgendes umfasst:

   ein Kernpartikel, das eine kristalline Form nach Anspruch 1 umfasst, wobei die kristalline Form mindestens 80 Gew.-% des Kernpartikels ausmacht; und

   eine Beschichtung, die ein oder mehrere oberflächenverändernde Mittel umfasst und die das Kernpartikel umgibt.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das eine oder die mehreren oberflächenverändernden Mittel ein Triblockcopolymer umfassen, das eine Hydrophiler-Block-Hydrophober-Block-Hydrophiler-Block-Konfiguration umfasst, wobei der hydrophobe Block eine Molmasse von mindestens 2 kDa aufweist und die hydrophilen Blöcke mindestens 15 Gew.-% des Triblock-Copolymers ausmachen.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7-9, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Verabreichung, Injektion, Abgabe an das Auge, oralen Verabreichung oder Inhalation geeignet ist.
11. Kristalline Form nach Anspruch 1 oder pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7-9 zur Verwendung beim Behandeln einer Erkrankung.
12. Kristalline Form oder pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Erkrankung eine proliferative Erkrankung oder eine Augenerkrankung ist.
13. Kristalline Form oder pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Erkrankung eine Augenerkrankung ist.
14. Kristalline Form oder pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Erkrankung Krebs ist.
15. Kristalline Form oder pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Augenerkrankung Retinopathie, altersbedingte Makuladegeneration, korneale Neovaskularisation, diabetisches Makulaödem oder retinaler Venenverschluss ist.
16. Kristalline Form oder pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Augenerkrankung korneale Neovaskularisation ist.
17. Kristalline Form oder pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Augenerkrankung altersbedingte Makuladegeneration ist.