HK1228033B - Methods and processes for non-invasive assessment of genetic variations - Google Patents

Claims (15)

1. Méthode pour déterminer la présence ou l'absence d'une aneuploïdie chromosomique dans un échantillon, comprenant :

   (a) la filtration, en fonction d'une distribution de densités lues, de portions d'un génome de référence, ce qui fournit ainsi un profil de densités lues pour un échantillon de test comprenant des densités lues de portions filtrées, dans laquelle :

   (i) les densités lues comprennent des mesures quantitatives de comptes de lectures de séquences cartographiées sur les portions du génome de référence, lesquelles lectures de séquences sont des lectures d'acide nucléique acellulaire en circulation provenant d'un échantillon de test issu d'une femelle gestante, et

   (ii) la distribution de densités lues est une distribution de densités lues moyennes, moyennes arithmétiques, ou médianes, et est déterminée pour les densités lues de portions pour de multiples échantillons ;

   (b) l'ajustement du profil de densités lues pour l'échantillon de test en 1) soustrayant une valeur médiane entraînée des densités lues d'échantillon de test et 2) éliminant les composantes des densités lues d'échantillon de test qui sont corrélées à une ou plusieurs composantes principales provenant du profil, lesquelles composantes principales (i) sont obtenues à partir d'un ensemble d'entraînement d'échantillons euploïdes connus par une analyse de composantes principales, et (ii) représentent un ou plusieurs biais dans un profil de densités lues, ce qui fournit ainsi un profil de densités lues ajustées comprenant des densités lues ajustées, dans lequel une pluralité de biais sont éliminés du profil de densités lues ajustées;

   (c) la comparaison du profil de densités lues ajustées à un profil de référence comprenant des densités lues obtenues à partir d'un ou plusieurs échantillons de référence, ce qui fournit ainsi une comparaison ; et

   (d) la détermination de la présence ou de l'absence d'une aneuploïdie chromosomique pour l'échantillon de test en fonction de la comparaison, dans laquelle une ou plusieurs ou la totalité des méthodes de traitement est effectuée par un processeur, un microprocesseur, un ordinateur, conjointement avec une mémoire et/ou par un dispositif commandé par microprocesseur.
2. Méthode selon la revendication 1, dans laquelle le profil de densités lues est ajusté en (b) par 2 à 10 composantes principales.
3. Méthode selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle la comparaison en (c) comprend la détermination d'un niveau de signification, dans laquelle le niveau de signification indique une différence statistiquement significative entre le profil de densités lues ajustées et le profil de référence, et la présence d'une aneuploïdie chromosomique est déterminée.
4. Méthode selon la revendication 3, dans laquelle la détermination du niveau de signification comprend la détermination d'une valeur p.
5. Méthode selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle le profil de référence en (c) comprend :

   (i) des densités lues déterminées pour un ou plusieurs échantillons euploïdes connus ;

   (ii) des densités lues de portions filtrées ; et/ou

   (iii) des densités lues ajustées en fonction du ou des composants principaux.
6. Méthode selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle :

   (i) les densités lues de portions pour les échantillons multiples en (a)(ii) sont des densités lues médianes ;

   (ii) les densités lues de portions filtrées pour l'échantillon de test sont des densités lues médianes ; et/ou

   (iii) les densités lues pour le profil de référence en (c) sont des densités lues médianes.
7. Méthode selon la revendication 6, dans laquelle les densités lues pour le profil de densités lues pour l'échantillon de test, les densités lues de portions pour les échantillons multiples en (a)(ii), et les densités lues pour le profil de référence en (c) sont déterminées conformément à un procédé comprenant l'utilisation d'une estimation de densité de noyau.
8. Méthode selon la revendication 6 ou 7, dans laquelle le profil de densités lues pour l'échantillon de test est déterminé en fonction des densités lues médianes pour l'échantillon de test ; et le profil de référence en (c) est déterminé en fonction des densités lues médianes pour le ou les échantillons de référence.
9. Méthode selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle des portions d'un génome de référence sont filtrées en (a) en fonction d'une mesure d'incertitude pour la distribution de densités lues.
10. Méthode selon la revendication 9, dans laquelle la mesure d'incertitude est un MAD.
11. Méthode selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans laquelle le profil de densités lues pour l'échantillon de test et le profil de référence en (c) comprend des notes z de densités lues.
12. Méthode selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, dans laquelle le profil de densités lues pour l'échantillon de test est représentatif du dosage des chromosomes pour l'échantillon de test, et la méthode comprend la comparaison du dosage des chromosomes pour le profil de densités lues pour l'échantillon de test au dosage des chromosomes pour le profil de référence en (c), ce qui génère ainsi une comparaison des dosages des chromosomes, dans laquelle la détermination de la présence ou de l'absence d'une aneuploïdie chromosomique pour l'échantillon de test est fonction de la comparaison des dosages chromosomiques.
13. Méthode selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans laquelle la détermination de la présence ou de l'absence d'une aneuploïdie chromosomique pour l'échantillon de test comprend l'identification de la présence ou de l'absence d'une copie d'un chromosome, de deux copies d'un chromosome, de trois copies d'un chromosome, de quatre copies d'un chromosome, de cinq copies d'un chromosome, d'une délétion d'un ou plusieurs segments d'un chromosome, ou d'une insertion d'un ou plusieurs segments de chromosome.
14. Méthode selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, comprenant, avant (a), l'obtention des lectures de séquences.
15. Méthode selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, comprenant, avant (b), l'ajustement du profil de densités lues pour l'échantillon de test par une normalisation GC LOESS.