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HK1222861B - Thieno[2,3-c]pyrans as cftr modulators - Google Patents

Thieno[2,3-c]pyrans as cftr modulators Download PDF

Info

Publication number
HK1222861B
HK1222861B HK16111157.8A HK16111157A HK1222861B HK 1222861 B HK1222861 B HK 1222861B HK 16111157 A HK16111157 A HK 16111157A HK 1222861 B HK1222861 B HK 1222861B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
pyran
thieno
tetramethyl
carboxamide
carbamoyl
Prior art date
Application number
HK16111157.8A
Other languages
German (de)
English (en)
Chinese (zh)
Other versions
HK1222861A1 (en
Inventor
Steven Emiel Van Der Plas
Sébastien Laurent Xavier MARTINA
Sébastien Jean-Jacques Cédric DROPSIT-MONTOVERT
Martin James Inglis Andrews
Hans KELGTERMANS
Original Assignee
Galapagos Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB201317935A external-priority patent/GB201317935D0/en
Application filed by Galapagos Nv filed Critical Galapagos Nv
Priority claimed from PCT/EP2014/066806 external-priority patent/WO2015018823A1/fr
Publication of HK1222861A1 publication Critical patent/HK1222861A1/en
Publication of HK1222861B publication Critical patent/HK1222861B/en

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Claims (17)

  1. Composé selon la formule I dans laquelle
    R1 est
    - un cycloalkyle mono- ou spiro-cyclique en C3 à C7, facultativement substitué avec un ou plusieurs groupes R2 indépendamment sélectionnés,
    - un hétérocycloalkyle mono- ou spiro-cyclique de 4 à 7 chaînons comprenant un ou plusieurs hétéroatomes sélectionnés indépendamment parmi O, N, et S, substitué avec un ou plusieurs groupes R2 indépendamment sélectionnés,
    - un aryle monocyclique ou bicyclique en C6 à C10 facultativement substitué avec un ou plusieurs groupes R3 indépendamment sélectionnés,
    - un hétéroaryle monocyclique ou bicyclique fusionné de 5 à 10 chaînons comprenant un ou plusieurs hétéroatomes sélectionnés indépendamment parmi N, O, et S, et facultativement substitué avec un ou plusieurs groupes R3 indépendamment sélectionnés, ou
    - un alkyle en C1 à C6 facultativement substitué avec un ou plusieurs groupes R4 indépendamment sélectionnés,
    chaque R2 est sélectionné parmi
    - un halo,
    - OH,
    - -CN,
    - un -OC(=O)alkyle en C1 à C4,
    - un -C(=O)alcoxy en C1 à C4,
    - un oxo,
    - un alkyle en C1 à C4 (facultativement substitué avec un ou plusieurs R5a indépendamment sélectionnés), et
    - un alcoxy en C1 à C4 (facultativement substitué avec un ou plusieurs R5a indépendamment sélectionnés),
    chaque R3 est sélectionné parmi
    - un halo,
    - OH,
    - -CN,
    - un alkyle en C1 à C4 (facultativement substitué avec un ou plusieurs R5b indépendamment sélectionnés),
    - un alcoxy en C1 à C4 (facultativement substitué avec un ou plusieurs R5b indépendamment sélectionnés),
    - un alcényle en C2 à C4 (facultativement substitué avec un ou plusieurs R5b indépendamment sélectionnés),
    - un cycloalkyle en C3 à C7,
    - un hétérocycloalkyle monocyclique de 4 à 7 chaînons comprenant un ou plusieurs hétéroatomes sélectionnés indépendamment parmi N, O, et S,
    - un hétérocycloalcényle monocyclique de 4 à 7 chaînons comprenant un ou plusieurs hétéroatomes sélectionnés indépendamment parmi N, O, et S,
    - un hétéroaryle monocyclique ou bicyclique fusionné de 5 à 10 chaînons comprenant un ou plusieurs hétéroatomes sélectionnés indépendamment parmi N, O, et S, et
    - un NHSO2-alkyle en C1 à C4 ;
    chaque R4 est sélectionné parmi
    - un halo,
    - OH,
    - un cycloalkyle monocyclique en C3 à C7,
    - -CN, et
    - un alcoxy en C1 à C4 (facultativement substitué avec un ou plusieurs R5c indépendamment sélectionnés),
    chaque R5a, R5b, et R5c est sélectionné indépendamment parmi
    ∘ un halo,
    ∘OH,
    ∘ -OP(=O)2OH,
    ∘-CN,
    ∘ -NR6aR6b, et
    ∘ un alcoxy en C1 à C4 ; et
    chaque R6a, ou R6b est sélectionné indépendamment parmi H, et un alkyle en C1 à C4 ;
    ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ou un solvate, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un solvate de celui-ci.
  2. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, selon la revendication 1, dans lequel R1 est un cycloalkyle mono- ou spiro-cyclique en C3 à C7 substitué avec un ou plusieurs groupes R2 indépendamment sélectionnés.
  3. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, selon la revendication 1, dans lequel R1 est un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclopentyle, ou un cyclohexyle, chacun étant substitué avec un ou plusieurs groupes R2 indépendamment sélectionnés.
  4. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, selon la revendication 1, 2 ou 3, dans lequel R2 est -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2-OH, -C(OH)(CH3)2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2CH2OCH3, ou -CH2CH2N(CH3)2.
  5. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, selon la revendication 1, dans lequel R1 est un phényle, substitué avec un ou plusieurs groupes R3 indépendamment sélectionnés.
  6. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, selon la revendication 1, dans lequel R1 est un furanyle, un thiophényle, un pyrazolyle, un imidazolyle, un thiazolyle, un oxazolyle, un pyridinyle, un pyridazinyle, un pyrimidyle, ou un pyrazinyle.
  7. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, selon la revendication 1, dans lequel R1 est un furanyle, un thiophényle, un pyrazolyle, un imidazolyle, un thiazolyle, un oxazolyle, un pyridinyle, un pyridazinyle, un pyrimidyle, ou un pyrazinyle, chacun étant substitué avec un ou plusieurs groupes R3 indépendamment sélectionnés.
  8. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, selon la revendication 1, 5 ou 7, dans lequel R3 est F, Cl, OH, ou CN.
  9. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, selon la revendication 1, 5 ou 7, dans lequel R3 est -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, ou -OCH(CH3)2, chacun étant facultativement substitué avec un ou plusieurs R5b indépendamment sélectionnés.
  10. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, selon la revendication 9, dans lequel R5b est F, Cl, OH, -OP(=O)2OH, CN, ou -OCH3.
  11. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, selon la revendication 1, dans lequel R1 est -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH3)2-CH3, ou -C(CH3)H-CH(CH3)2, chacun étant substitué avec un ou plusieurs groupes R4 indépendamment sélectionnés.
  12. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, selon la revendication 11, dans lequel R4 est F, Cl, OH, ou CN.
  13. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, selon la revendication 1, dans lequel le composé est sélectionné parmi :
    le 2-(2-fluorobenzamido)-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamide,
    le 2-(2-hydroxybenzamido)-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 2-(1-hydroxycyclopropanecarboxamido)-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno [2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 5,5,7,7-tétraméthyl-2-(2-(trifluorométhyl)benzamido)-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c] pyran-3-carboxamide,
    le 2-(2-hydroxy-2-méthylpropanamido)-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 2-(4-fluoro-2-(trifluorométhyl)benzamido)-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno [2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 2-(2,4-difluorobenzamido)-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 2-(1-(hydroxyméthyl)cyclopropanecarboxamido)-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 2-(3-hydroxy-2,2-diméthylpropanamido)-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno [2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-5-méthyl-1H-pyrazole-3-carboxamide,
    le 1-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl-carbamoyl)cyclopropanecarboxylate de méthyle,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazole-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-5-isopropyl-1H-pyrazole-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide,
    le 5-tert-butyl-N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-5-éthyl-1H-pyrazole-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-3-éthyl-4-méthyl-1H-pyrazole-5-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-2-fluoro-nicotinamide,
    le 2-(4-fluoro-2-hydroxybenzamido)-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c] pyran-3-carboxamide,
    le 2-(2-hydroxypropanamido)-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-6-fluoro-picolinamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-4-chloro-1H-pyrazole-3-carboxamide,
    le 2-(2-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)benzamido)-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 2-(2-(1H-imidazol-2-yl)benzamido)-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c] pyran-3-carboxamide,
    le 5,5,7,7-tétraméthyl-2-(2-(méthylsulfonamido)benzamido)-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-2-oxo-pyrrolidine-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-5-méthyl-4,5,6,7-tétrahydro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-1,4,6,7-tétrahydropyrano[4,3-c]pyrazole-3-carboxamide,
    le 4-bromo-N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-4-chloro-5-méthyl-1H-pyrazole-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-4-méthyl-1H-pyrazole-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-4-chloro-5-éthyl-1H-pyrazole-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-4,6-dihydro-1H-furo[3,4-c]pyrazole-3-carboxamide,
    le 2-(2-hydroxy-3,3-diméthylbutanamido)-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 2-(2-hydroxy-3-méthylbutanamido)-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c] pyran-3-carboxamide,
    le 2-(1-(hydroxyméthyl)cyclobutanecarboxamido)-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    l'acétate de 4-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl-carbamoyl)tétrahydro-2H-pyran-4-yle,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-5-(méthoxyméthyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide,
    le cis-2-[[2-fluorocyclopropanecarbonyl]amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c] pyran-3-carboxamide, énantiomère 1,
    le cis-2-[[2-fluorocyclopropanecarbonyl]amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c] pyran-3-carboxamide, énantiomère 2,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide,
    le 2-[(2-hydroxy-4-méthyl-pentanoyl)amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 2-[(3,3-difluorocyclobutanecarbonyl)amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c] pyran-3-carboxamide,
    le 2-[(2,2-difluorocyclopropanecarbonyl)amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c] pyran-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-4-chloro-5-(méthoxy-méthyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide,
    le 2-[[2-hydroxy-3-méthyl-butanoyl]amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide, énantiomère 1,
    le 2-[[2-hydroxy-3-méthyl-butanoyl]amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide, énantiomère 2,
    le 2-(2-hydroxybutanoylamino)-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le (3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4,7-dihydro-5H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-amide de l'acide 5-éthoxy-1H-pyrazole-3-carboxylique,
    le (3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4,7-dihydro-5H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-amide de l'acide 5-(2-méthoxy-éthoxy)-1H-pyrazole-3-carboxylique,
    le 2-[(3-hydroxy-3-méthyl-butanoyl)amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 5,5,7,7-tétraméthyl-2-[[3,3,3-trifluoro-2-(hydroxyméthyl)propanoyl]amino]-4H-thiéno [2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 2-(3-hydroxybutanoylamino)-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 2-[[1-(1-hydroxyéthyl)cyclopropanecarbonyl]amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno [2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 2-[(2-cyclopropyl-2-hydroxy-acétyl)amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le (3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4,7-dihydro-5H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-amide de l'acide 5-(1-hydroxy-éthyl)-1H-pyrazole-3-carboxylique,
    l'ester d'éthyle de l'acide 2-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4,7-dihydro-5H-thiéno[2,3-c]pyran-2-ylcarbamoyl)-cyclopropanecarboxylique,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-4-[(E)-3-méthoxyprop-1-ènyl]-1H-pyrazole-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-5-(1-hydroxy-1-méthyl-éthyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-4-(3-méthoxypropyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide,
    le 2-[(2-hydroxyacétyl)amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 2-[(3-hydroxy-4-méthyl-pentanoyl)amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 2-[(3-cyclopropyl-3-hydroxy-propanoyl)amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c] pyran-3-carboxamide,
    le 5,5,7,7-tétraméthyl-2-[(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-butanoyl)amino]-4H-thiéno[2,3-c] pyran-3-carboxamide,
    le 2-[(3-hydroxy-2-méthyl-propanoyl)amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-4-propyl-1H-pyrazole-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-4-(2-éthoxyéthyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-4-cyano-1H-pyrazole-3-carboxamide,
    le 2-[[2-(hydroxyméthyl)-3-méthyl-butanoyl]amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c] pyran-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-4-(1,2-dihydroxy-éthyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide,
    le 2-[[(2S)-2-hydroxy-3,3-diméthyl-butanoyl]amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 2-[[(2R)-2-hydroxy-3,3-diméthyl-butanoyl]amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 2-[[1-[1-hydroxyéthyl]cyclopropanecarbonyl]amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno [2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-5-(hydroxyméthyl)-1-méthyl-pyrazole-3-carboxamide,
    le 2-[(2-hydroxy-2,3,3-triméthyl-butanoyl)amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c] pyran-3-carboxamide,
    le 2-[[2-(hydroxyméthyl)cyclopropanecarbonyl]amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno [2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 2-[[(1S,2S)-2-(hydroxyméthyl)cyclopropanecarbonyl]amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 2-[[2-(cyclopropylméthyl)-3-hydroxy-propanoyl]amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno [2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 2-[[2-(hydroxyméthyl)-3,3-diméthyl-butanoyl]amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno [2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 2-[2-(hydroxyméthyl)butanoylamino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 2-[[(1R,3R)-3-(hydroxyméthyl)-2,2-diméthyl-cyclopropanecarbonyl]amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-4-(hydroxyméthyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide,
    le 2-[[1-(hydroxyméthyl)-2,2-diméthyl-cyclopropanecarbonyl]amino]-5,5,7,7-tétra-méthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le dihydrogénophosphate de [5-[(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)carbamoyl]pyrazol-1-yl]méthyle,
    le dihydrogénophosphate de [3-[(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c] pyran-2-yl)carbamoyl]pyrazol-1-yl]méthyle,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-4-(2,3-dihydro-1,4-dioxin-5-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-4-(1,4-dioxan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide,
    le 2-[[2-(cyclopropylméthyl)-3-hydroxy-propanoyl]amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno [2,3-c]pyran-3-carboxamide, énantiomère 1,
    le 2-[[2-(cyclopropylméthyl)-3-hydroxy-propanoyl]amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno [2,3-c]pyran-3-carboxamide, énantiomère 2,
    le 2-[[(2S)-3-cyclopropyl-2-hydroxy-propanoyl]amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno [2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 2-[[(1R)-1-(hydroxyméthyl)-2,2-diméthyl-cyclopropanecarbonyl]amino]-5,5,7,7-tétra-méthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-4-(2-méthoxy-éthoxy)-1H-pyrazole-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-4-(2-isopropoxy-éthoxy)-1H-pyrazole-3-carboxamide,
    le dihydrogénophosphate de [3-[(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)carbamoyl]-4-méthyl-pyrazol-1-yl]méthyle,
    le dihydrogénophosphate de [5-[(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c] pyran-2-yl)carbamoyl]-4-méthyl-pyrazol-1-yl]méthyle,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-2-oxo-1,3-dihydro-imidazole-4-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-4-(méthoxyméthyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide,
    le 2-[(2-hydroxy-4,4-diméthyl-pentanoyl)amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c] pyran-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-5-oxo-pyrrolidine-2-carboxamide,
    le (2R)-N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-5-oxo-pyrrolidine-2-carboxamide,
    le 2-[[2-hydroxy-4,4-diméthyl-pentanoyl]amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c] pyran-3-carboxamide, énantiomère 1,
    le 2-[[2-hydroxy-4,4-diméthyl-pentanoyl]amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c] pyran-3-carboxamide, énantiomère 2,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-4-[1,4-dioxan-2-yl]-1H-pyrazole-3-carboxamide, énantiomère 1,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-4-[1,4-dioxan-2-yl]-1H-pyrazole-3-carboxamide, énantiomère 2,
    le 2-[[2-(difluorométhoxy)benzoyl]amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-1-(difluorométhyl)-pyrazole-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-2-(difluorométhyl)-pyrazole-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-4-chloro-l-(difluoro-méthyl)pyrazole-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-3-(difluorométhyl)-1-méthyl-pyrazole-4-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-5-(difluorométhyl)-1-méthyl-pyrazole-4-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-l-méthyl-pyrazole-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-2-méthyl-pyrazole-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-1-(2,2,2-trifluoro-éthyl)pyrazole-3-carboxamide,
    le 2-[[3-(difluorométhyl)benzoyl]amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 2-[[2-(difluorométhyl)benzoyl]amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 2-[(3,3-difluoro-1-méthyl-cyclobutanecarbonyl)amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno [2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-2-méthyl-oxazole-4-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-1-(2,2-difluoroéthyl)-pyrazole-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-2-(trifluorométhyl)-thiazole-4-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)thiazole-4-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)oxazole-4-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-2-(trifluorométhyl)-1H-imidazole-4-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-4-méthyl-thiazole-2-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-2,4-diméthyl-oxazole-5-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)isoxazole-5-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)thiazole-5-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-4-méthyl-oxazole-5-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)oxazole-5-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-l-méthyl-5-(trifluoro-méthyl)pyrazole-4-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)pyrazine-2-carboxamide,
    le 6-butyl-N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-2-oxo-1H-pyridine-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-3,5-diméthyl-isoxazole-4-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-5-méthyl-pyrazine-2-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-1H-pyrrole-2-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-6-méthyl-pyridine-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-8-méthyl-4-oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-b] pyridine-7-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-5-méthyl-isoxazole-4-carboxamide,
    le 5,5,7,7-tétraméthyl-2-[(3-méthyloxétane-3-carbonyl)amino]-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-2-méthyl-4-oxo-3H-quinazoline-5-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-4,7-diméthyl-pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazine-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-2-méthyl-4-oxo-3H-quinazoline-7-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-2-(2,2,2-trifluoro-éthyl)pyrazole-3-carboxamide,
    le 5,5,7,7-tétraméthyl-2-[[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-méthyl-propanoyl]amino]-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 2-[[(2S)-2-hydroxypropanoyl]amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 2-[(4-hydroxytétrahydropyran-4-carbonyl)amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 2-[(2-hydroxy-3-méthoxy-2-méthyl-propanoyl)amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 2-[(2-hydroxy-3-méthoxy-propanoyl)amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c] pyran-3-carboxamide,
    le N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridine-3-carboxamide,
    le 5,5,7,7-tétraméthyl-2-(tétrahydropyran-4-carbonylamino)-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 2-[(2-éthoxyacétyl)amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 2-[(2-méthoxyacétyl)amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 2-[[2-(2-méthoxyéthoxy)acétyl]amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 5,5,7,7-tétraméthyl-2-(tétrahydrofuran-2-carbonylamino)-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 5,5,7,7-tétraméthyl-2-(tétrahydrofuran-3-carbonylamino)-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide,
    le 2-[(2-méthoxy-2-méthyl-propanoyl)amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c] pyran-3-carboxamide,
    le 2-[[2-hydroxy-3-méthoxy-2-méthyl-propanoyl]amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno [2,3-c]pyran-3-carboxamide, énantiomère 1,
    le 2-[[(2S)-2-hydroxy-3-méthoxy-2-méthyl-propanoyl]amino]-5,5,7,7-tétraméthyl-4H-thiéno[2,3-c]pyran-3-carboxamide, énantiomère 2,
    le 5,5,7,7-tétraméthyl-2-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-propanoyl)amino]-4H-thiéno[2,3-c] pyran-3-carboxamide,
    le (3-carbamoyl-5,5,7,7-tétraméthyl-4,7-dihydro-5H-thiéno[2,3-c]pyran-2-yl)-amide de l'acide 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine-3-carboxylique, et
    le 2-(1,4-dioxane-2-carboxamido)-5,5,7,7-tétraméthyl-5,7-dihydro-4H-thiéno[2,3-c] pyran-3-carboxamide.
  14. Composition pharmaceutique comprenant un support pharmaceutiquement acceptable et une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13.
  15. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, ou composition pharmaceutique selon la revendication 14, pour son utilisation en médecine.
  16. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, ou composition pharmaceutique selon la revendication 14, pour son utilisation dans le traitement de la fibrose kystique
  17. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, ou composition pharmaceutique selon la revendication 14, pour son utilisation dans le traitement de maladies sélectionnées parmi la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), la kératoconjonctivite sèche, et le syndrome de Sjögren.
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