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HK1222861B - Thieno[2,3-c]pyrans as cftr modulators - Google Patents

Thieno[2,3-c]pyrans as cftr modulators Download PDF

Info

Publication number
HK1222861B
HK1222861B HK16111157.8A HK16111157A HK1222861B HK 1222861 B HK1222861 B HK 1222861B HK 16111157 A HK16111157 A HK 16111157A HK 1222861 B HK1222861 B HK 1222861B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
pyran
thieno
tetramethyl
carboxamide
carbamoyl
Prior art date
Application number
HK16111157.8A
Other languages
English (en)
French (fr)
Chinese (zh)
Other versions
HK1222861A1 (en
Inventor
Steven Emiel Van Der Plas
Sébastien Laurent Xavier MARTINA
Sébastien Jean-Jacques Cédric DROPSIT-MONTOVERT
Martin James Inglis Andrews
Hans KELGTERMANS
Original Assignee
Galapagos Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB201317935A external-priority patent/GB201317935D0/en
Application filed by Galapagos Nv filed Critical Galapagos Nv
Priority claimed from PCT/EP2014/066806 external-priority patent/WO2015018823A1/en
Publication of HK1222861A1 publication Critical patent/HK1222861A1/en
Publication of HK1222861B publication Critical patent/HK1222861B/en

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Claims (17)

  1. Verbindung nach Formel wobei
    R1
    - C3-7-mono- oder spirozyklisches Cycloalkyl ist, optional substituiert mit einer oder mehreren unabhängig ausgewählten R2-Gruppen,
    - 4-7-gliedriges Mono- oder spirozyklisches Heterocycloalkyl ist, umfassend ein oder mehrere Heteroatome, die unabhängig ausgewählt sind aus O, N und S, substituiert mit einer oder mehreren unabhängig ausgewählten R2-Gruppen,
    - C6-10-monozyklisches oder bizyklisches Aryl ist, optional substituiert mit einer oder mehreren unabhängig ausgewählten R3-Gruppen,
    - 5-10-gliedriges monozyklisches oder kondensiertes bizyklisches Heteroaryl ist, umfassend ein oder mehrere Heteroatome, die unabhängig ausgewählt sind aus N, O und S, und optional substituiert mit einer oder mehreren unabhängig ausgewählten R3-Gruppen, oder
    - C1-6-Alkyl ist, optional subsituiert mit einer oder mehreren unabhängig ausgewählten R4-Gruppen,
    jedes R2 ausgewählt ist aus
    - Halo,
    - OH,
    - -CN,
    - -OC(=O)C1-4-Alkyl,
    - -C(=O)-C1-4-Alkoxy,
    - Oxo,
    - C1-4-Alkyl (optional substituiert mit einem oder mehreren unabhängig ausgewählten R5a), und
    - C1-4-Alkoxy (optional substituiert mit einem oder mehreren unabhängig ausgewählten R5a),
    jedes R3 ausgewählt ist aus
    - Halo,
    - -OH,
    - -CN,
    - C1-4-Alkyl (optional substituiert mit einem oder mehreren unabhängig ausgewählten R5b),
    - C1-4-Alkoxy (optional substituiert mit einem oder mehreren unabhängig ausgewählten R5b),
    - C2-4-Alkenyl (optional substituiert mit einem oder mehreren unabhängig ausgewählten R5b),
    - C3-7-Cycloalkyl,
    - 4-7-gliedrigem monozyklischem Heterocycloalkyl, umfassend ein oder mehrere Heteroatome, die unabhängig ausgewählt sind aus N, O und S,
    - 4-7-gliedrigem monozyklischem Heterocycloalkenyl, umfassend ein oder mehrere Heteroatome, die unabhängig ausgewählt sind aus N, O und S,
    - 5-10-gliedrigem monozyklischem oder kondensiertem bizyklischem Heteroaryl, umfassend ein oder mehrere Heteroatome, die unabhängig ausgewählt sind aus N, O und S, und
    - -NHSO2-C1-4-Alkyl;
    jedes R4 ausgewählt ist aus
    - Halo,
    - OH,
    - C3-7 monozyklischem Cycloalkyl,
    - -CN, und
    - C1-4-Alkoxy (optional substituiert mit einem oder mehreren unabhängig ausgewählten R5c),
    jedes R5a, R5b und R5c unabhängig ausgewählt ist aus
    ∘ Halo,
    ∘ OH,
    ∘ -OP(=O)2OH,
    ∘ -CN,
    ∘ -NR6aR6b, und
    ∘ C1-4-Alkoxy; und
    jedes R6a oder R6b unabhängig ausgewählt ist aus H und C1-4-Alkyl;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz eines Solvats davon.
  2. Verbindung oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, wobei R1 mono- oder spirozyklisches C3-7-Cycloalkyl ist, das mit einer oder mehreren unabhängig ausgewählten R2-Gruppen substituiert ist.
  3. Verbindung oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, wobei R1 Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ist, wobei jedes davon mit einer oder mehreren unabhängig ausgewählten R2-Gruppen substituiert ist.
  4. Verbindung oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R2 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2-OH, -C(OH)(CH3)2, -CF3, -CH2-CHF2, - CH2CH2OCH3 oder -CH2-CH2N(CH3)2 ist.
  5. Verbindung oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, wobei R1 Phenyl, ist, das mit einer oder mehreren unabhängig ausgewählten R3-Gruppen substituiert ist.
  6. Verbindung oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, wobei R1 Furanyl, Thiophenyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl ist.
  7. Verbindung oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, wobei R1 Furanyl, Thiophenyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl ist, wobei jedes davon mit einer oder mehreren unabhängig ausgewählten R3-Gruppen substituiert ist.
  8. Verbindung oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, 5 oder 7, wobei R3 F, Cl, OH oder CN ist.
  9. Verbindung oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, 5 oder 7, wobei R3 -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3 oder -OCH(CH3)2 ist, wobei jedes davon optional mit einem oder mehreren unabhängig ausgewählten R5b substituiert ist.
  10. Verbindung oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 9, wobei R5b F, Cl, OH, -OP(=O)2OH, CN oder-OCH3 ist.
  11. Verbindung oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, wobei R1 -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH3)2-CH3 oder -C(CH3)H-CH(CH3)2 ist, wobei jedes davon mit einer oder mehreren unabhängig ausgewählten R4-Gruppen substituiert ist.
  12. Verbindung oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 11, wobei R4 F, Cl, OH oder CN ist.
  13. Verbindung oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus:
    2-(2-Fluorbenzamido)-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-1H-pyrazol-5-carboxamid,
    2-(2-Hydroxybenzamido)-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-(1-Hydroxycyclopropancarboxamid)-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c] pyran-3-carboxamid,
    5,5,7,7-Tetramethyl-2-(2-(trifluormethyl)benzamido)-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-(2-Hydroxy-2-methylpropanamido)-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-(4-Fluor-2-(trifluormethyl)benzamido)-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-(2,4-Difluorbenzamido)-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-(1-(Hydroxymethyl)cyclopropancarboxamid)-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-(3-Hydroxy-2,2-dimethylpropanamido)-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-5-methyl-1H-pyrazol-3-carboxamid,
    Methyl 1-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-2-ylcarbamoyl)cyclopropancarboxylat,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-5-isopropyl-1H-pyrazol-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-3-carboxamid,
    5-Tert-butyl-N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-3-ethyl-4-methyl-1H-pyrazol-5-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thieono[2,3-c]pyran-2-yl)-2-fluornicotinamid,
    2-(4-Fluor-2-hydroxybenzamido)-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-(2-Hydroxypropanamido)-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-6-fluorpicolinamid
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-4-chlor-1H-pyrazol-3-carboxamid,
    2-(2-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)benzamido)-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-(2-(1H-Imidazol-2-yl)benzamido)-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    5,5,7,7-tetramethyl-2-(2-(methylsulfonamid)benzamido)-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-2-oxopyrrolidin-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol [4,3-c]pyridin-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-1,4,6,7-tetrahydropyran[4,3-c]pyrazol-3-carboxamid,
    4-Brom-N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-4-chlor-5-methyl-1H-pyrazol-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-4-methyl-1H-pyrazol-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-4-chlor-5-ethyl-1H-pyrazol-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-4,6-dihydro-1H-furo[3,4-c]pyrazol-3-carboxamid,
    2-(2-Hydroxy-3,3-dimethylbutanamid)-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-(2-Hydroxy-3-methylbutanamid)-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-(1-(Hydroxymethyl)cyclobutancarboxamid)-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    4-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-2-ylcarbamoyl)tetrahydro-2H-pyran-4-ylacetat,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-5-(methoxymethyl)-1H-pyrazol-3-carboxamid,
    Cis-2-[[2-fluorcyclopropancarbonyl]amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid, Enantiomer 1,
    Cis-2-[[2-fluorcyclopropancarbonyl]amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid, Enantiomer 2,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-3-carboxamid,
    2-[(2-hydroxy-4-methyl-pentanoyl)amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-[(3,3-Difluorcyclobutancarbonyl)amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-[(2,2-Difluorcyclopropancarbonyl)amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-1H-pyrazol-4-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-4-chlor-5-(methoxymethyl)-1H-pyrazol-3-carboxamid,
    2-[[2-Hydroxy-3-methyl-butanoyl]amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid, Enantiomer 1,
    2-[[2-Hydroxy-3-methyl-butanoyl]amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid, Enantiomer 2,
    2-(2-Hydroxybutanoylamino)-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    5-Ethoxy-1H-pyrazol-3-carboxylsäure(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4,7-dihydro-5H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-amid,
    5-(2-Methocy-ethoxy)-1H-pyrazol-3-carboxylsäure (3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4,7-dihydro-5H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-amid,
    2-[(3-Hydroxy-3-methyl-butanoyl)amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    5,5,7,7-Tetramethyl-2-[[3,3,3-trifluor-2-(hydroxymethyl)propanoyl]amino]-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-(3-Hydroxybutanoylamino)-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-[[1-(1-Hydroxyethyl)cyclopropancarbonyl]amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-[(2-Cyclopropyl-2-hydroxy-acetyl)amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    5-(1-Hydroxy-ethyl)-1H-pyrazol-3-carboxylsäure (3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4,7-dihydro-5H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-amid,
    2-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4,7-dihydro-5H-thien[2,3-c]pyran-2-ylcarbamoyl)-cyclopropancarboxylsäureethylester,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-4-[(E)-e-methoxyprop-1-enyl]-1H-pyrazol-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-5-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-1H-pyrazol-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-4-(3-methoxypropyl)-1H-pyrazol-3-carboxamid,
    2-[(2-Hydroxyacetyl)amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-[(3-Hydroxy-4-methyl-pentanoyl)amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c] pyran-3-carboxamid,
    2-[(3-Cyclopropyl-3-hydroxy-propanoyl)amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c] pyran-3-carboxamid,
    5,5,7,7-Tetramethyl-2-[(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-butanoyl)amino]-4H-thien[2,3-c] pyran-3-carboxamid,
    2-[(3-Hydroxy-2-methyl-propanoyl)amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c] pyran-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-4-propyl-1H-pyrazol-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-4-(2-ethoxyethyl)-1H-pyrazol-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-4-cyan-1H-pyrazol-3-carboxamid,
    2-[[2-(Hydroxymethyl)-3-methyl-butanoyl)amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-4-(1,2-dihydroxyethyl)-1H-pyrazol-3-carboxamid,
    2-[[(2S)-2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butanoyl]amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-[[(2R)-2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butanoyl]amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-[[1-[1-Hydroxyethyl]cyclopropancarbonyl]amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-5-(hydroxymethyl)-1-methyl-pyrazol-3-carboxamid,
    2-[(2-Hydroxy-2,3,3-trimethylbutanoyl)amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-[[2-(Hydroxymethyl)cyclopropancarbonyl]amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-[[(1S,2S)-2-(Hydroxymethyl)cyclopropancarbonyl]amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-[[2-(Cyclopropylmethyl)-3-hydroxy-propanoyl]amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-[[2-(Hydroxymethyl)-3,3-dimethyl-butanoyl]amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-[2-(Hydroxymethyl)butanoylamino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-[[(1R,3R)-3-(Hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-cyclopropancarbonyl]amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-4-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-3-carboxamid,
    2-[[1-(Hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-cyclopropancarbonyl]amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    [5-[(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)carbamoyl]pyrazol-1-yl]methyldihydrogenphosphat,
    [3-[(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)carbamoyl] pyrazol-1-yl] methyldihydrogenphosphat,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-4-(2,3-dihydro-4-dioxin-5-yl)-1H-pyrazol-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-4-(1,4-dioxan-2-yl)-1H-pyrazol-3-carboxamid,
    2-[[2-(Cyclopropylmethyl)-3-hydroxy-propanoyl]amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid, Enantiomer 1,
    2-[[2-(Cyclopropylmethyl)-3-hydroxy-propanoyl]amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid, Enantiomer 2,
    2-[[(2S)-3-Cyclopropyl-2-hydroxy-propanoyl]amino]-5,5,7,7 -tetramethyl-4H-thien[2,3-c] pyran-3-carboxamid,
    2-[[(1R)-1-(Hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-cyclopropancarbonyl]amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-4-(2-methoxyethoxy)-1H-pyrazol-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-4-(2-isopropoxyethoxy)-1H-pyrazol-3-carboxamid,
    [3-[(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)carbamoyl]-4-methyl-pyrazol-1-yl]methyldihydrogenphosphat,
    [5-[(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)carbamoyl]-4-methyl-pyrazol-1-yl]methyldihydrogenphosphat,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-2-oxo-1,3-dihydroimidazol-4-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-4-(methoxymethyl)-1H-pyrazol-3-carboxamid,
    2-[(2-Hydroxy-4,4-dimethyl-pentanoyl)amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-5-oxo-pyrrolidin-2-carboxamid,
    (2R)-N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-5-oxo-pyrrolidin-2-carboxamid,
    2-[[2-Hydroxy-4,4-dimethyl-pentanoyl]amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid, Enantiomer 1,
    2-[[2-Hydroxy-4,4-dimethyl-pentanoyl]amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid, Enantiomer 2,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-4-[1,4-dioxan-2-yl]-1H-pyrazol-3-carboxamid,Enantiomer 1,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-4-[1,4-dioxan-2-yl]-1H-pyrazol-3-carboxamid,Enantiomer 2,
    2-[[2-(Difluormethoxy)benzoyl]amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-1-(difluormethyl)pyrazol-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-2-(difluormethyl)pyrazol-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-4-chlor-1-(difluormethyl)pyrazol-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-3-(difluormethyl)-1-methyl-pyrazol-4-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-5-(difluormethyl)-1-methyl-pyrazol-4-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-1-methyl-pyrazol-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-2-methyl-pyrazol-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl) pyrazol-3-carboxamid,
    2-[[3-(Difluormethyl)benzoyl]amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-[[2-(Difluormethyl)benzoyl]amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-[[3,3-Difluor-1-methyl)-cyclobutancarbonyl)amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-2-methyl-oxazol-4-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-1-(2,2-difluorethyl)pyrazol-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-2-(trifluormethyl)thiazol-4-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)thiazol-4-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)oxazol-4-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol-4-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-4-methyl-thiazol-2-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-2,4-dimethyloxazol-5-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)isoxazol-5-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)thiazol-5-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-4-methyl-oxazol-5-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)oxazol-5-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-1-methyl-5-(trifluormethyl)pyrazol-4-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)pyrazin-2-carboxamid,
    6-Butyl-N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-2-oxo-1H-pyridin-3-carboxamid,
    N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-3,5-dimethyl-isoxazol-4-carboxamid,
    N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-5-methyl-pyrazin-2-carboxamid,
    N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-1H-pyrrol-2-carboxamid,
    N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-6-methyl-pyridin-3-carboxamid,
    N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-8-methyl-4-oxo-pyrido[1,2-a] pyrimidin-3-carboxamid,
    N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-2,3-dihydro-[1,4]dioxin[2,3-b]pyridin-7-carboxamid,
    N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid,
    5,5,7,7-Tetramethyl-2-[(3-methyloxetan-3-carbonyl)amino]-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-2-methyl-4-oxo-3H-quinazolin-5-carboxamid,
    N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-4,7-dimethylpyrazol[5,1-c] [1,2,4]triazin-3-carboxamid,
    N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-2-methyl-4-oxo-3H-quinazolin-7-carboxamid,
    N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-2-(2,2,2-trifluorethyl)pyrazol-3-carboxamid,
    5,5,7,7-Tetramethyl-2-[[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-[[(2S)-2-hydroxypropanoyl]amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-[(4-Hydroxytetrahydropyran-4-carbonyl)amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-[(2-Hydroxy-3-methoxy-2-methyl-propanoyl)amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-[(2-Hydroxy-3-methoxy-propanoyl)amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    N-(3-Carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-3-carboxamid,
    5,5,7,7-Tetramethyl-2-(tetrahydropyran-4-carbonylamino)-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-[(2-Ethoxyacetyl)amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-[(2-Methoxyacetyl)amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-[[2-(2-Methoxyethoxy)acetyl]amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    5,5,7,7-Tetramethyl-2-(tetrahydrofuran-2-carbonylamino)-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    5,5,7,7-Tetramethyl-2-(tetrahydrofuran-3-carbonylamino)-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-[(2-Methoxy-2-methyl-propanoyl)amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    2-[[2-Hydroxy-3-methoxy-2-methyl-propanoyl]amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid, Enantiomer 1,
    2-[[(2S)-2-Hydroxy-3-methoxy-2-methyl-propanoyl]amino]-5,5,7,7-tetramethyl-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid, Enantiomer 2,
    5,5,7,7-Tetramethyl-2-[(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-propanoyl)amino]-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid,
    6-Oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-carboxylsäure (3-Carboamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4,7-dihydro-5H-thien[2,3-c]pyran-2-yl)-amid, und
    2-(1,4-Dioxan-2-carboxamid)-5,5,7,7-tetramethyl-5,7-dihydro-4H-thien[2,3-c]pyran-3-carboxamid.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-13.
  15. Verbindung oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1-13, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, zur Verwendung in der Medizin.
  16. Verbindung oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1-13, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, zur Verwendung bei der Behandlung von zystischer Fibrose.
  17. Verbindung oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1-13, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten, die ausgewählt sind aus chronisch obstruktiver Pneumopathie (COPD), Erkrankung des Auges durch Trockenheit und Sjogrenschem Syndrom.
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Class et al. Patent application title: NOVEL COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS Inventors: Steven Emiel Van Der Plas (Mechelen, BE) Hans Kelgtermans (Mechelen, BE) Sébastien Jean Jacques Cédric Dropsit Montover (Mechelen, BE) Sebastien Laurent Xavier Martina (Mechelen, BE) Martin James Inglis Andrews (Mechelen, BE)