HK1221965B - Acylated glucagon analogues - Google Patents

Claims (23)

1. Composé ayant la formule :         R¹-P¹-P²-R² dans laquelle

   R¹ est H, un groupe alkyle en C_1-4, acétyle, formyle, benzoyle ou trifluoroacétyle ;

   R² est OH ou NH₂ ;

   P¹ est un peptide ayant la séquence :         His-X2-X3-GTFTSDYSKYL-X15-X16-X17-X18-A-X20-DFI-X24-WLE-X28-A dans laquelle :

   X2 est choisi parmi Aib, Ac3c, Ac4c et Ac5c ;

   X3 est choisi parmi Gln et His ;

   X15 est choisi parmi Asp et Glu ;

   X16 est choisi parmi Glu et Ψ ;

   X17 est choisi parmi Arg et Ψ ;

   X18 est choisi parmi Ala et Arg ;

   X20 est choisi parmi Lys et His ;

   X24 est choisi parmi Glu et Ψ ;

   X28 est choisi parmi Ser et P ;

   et P² est absent ou est une séquence de 1 à 20 motifs d'acides aminés indépendamment choisis dans le groupe constitué par Ala, Leu, Ser, Thr, Tyr, Cys, Glu, Lys, Arg, Dbu, Dpr et Orn ;

   dans lequel le composé contient un et un seul Ψ

   et dans lequel ledit Ψ est un résidu de Lys, Arg, Orn ou Cys dans lequel la chaîne latérale est conjuguée à un substituant ayant la formule -Z²Z¹ ;

   -Z¹ est une chaîne grasse ayant un groupe polaire au niveau d'une extrémité de la chaîne et une connexion à Z², -X- à l'extrémité de la chaîne distale du groupe polaire,

   dans lequel le groupe polaire comprend un acide carboxylique ou un bioisostère d'acide carboxylique, un acide phosphonique ou un groupe acide sulfonique ;

   et -X- est une liaison, -CO-, -SO- ou -SO₂- ;

   -Z²- est un espaceur de formule : dans laquelle :

   chaque Y est indépendamment -NH, -NR, -S ou -O, où R est un groupe alkyle, un groupe protecteur ou forme une liaison avec une autre partie de l'espaceur Z² ;

   chaque X est indépendamment une liaison, CO-, SO- ou SO₂- ;

   à condition que lorsque Y est -S, X est une liaison ;

   chaque V est indépendamment une fraction organique bivalente liant Y et X ;

   et n vaut de 1 à 10 ;

   ou un sel ou un solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
2. Composé selon la revendication 1, dans lequel :

   X2 est Ac4c et X20 est Lys ;

   X2 est Aib et X20 est His.
3. Composé selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel X2 est Aib si X15 est E ; ou X15 est D si X2 est Ac4c.
4. Composé selon la revendication 1, dans lequel :

   X2 est choisi parmi Aib et Ac4c ;

   X3 est choisi parmi Gln et His ;

   X15 est Asp ;

   X16 est Glu ;

   X17 est choisi parmi Arg et Ψ ;

   X18 est choisi parmi Ala et Arg ;

   X20 est Lys ;

   X24 est choisi parmi Glu et Ψ ;

   X28 est choisi parmi Ser et Ψ.
5. Composé selon la revendication 1, dans lequel P¹ a une séquence choisie parmi :

   H-Aib-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEWLESA

   H-Aib-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEWLESA

   H-Aib-QGTFTSDYSKYLEΨRAAKDFIEWLESA

   H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEWLESA

   H-Aib-QGTFTSDYSKYLEΨRAAHDFIEWLESA

   H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEΨAAKDFIEWLESA

   H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEWLESA

   H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEWLESA

   H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨAAKDFIEWLESA

   H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEWLESA

   H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIΨWLESA

   H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIΨWLESA

   H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIΨWLESA

   H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLEΨA et

   H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLEΨA.
6. Composé selon la revendication 5, qui est choisi parmi :

   H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEWLESA-NH₂

   H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEWLESA-NH₂

   H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLEΨRAAKDFIEWLESA-NH₂

   H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEWLESA-NH₂

   H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLEΨRAAHDFIEWLESA-NH₂

   H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEΨAAKDFIEWLESA-NH₂

   H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEWLESA-NH₂

   H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEWLESA-NH₂

   H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨAAKDFIEWLESA-NH₂

   H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEWLESA-NH₂

   H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIΨWLESA-NH₂

   H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIΨWLESA-NH₂

   H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIΨWLESA-NH₂

   H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLEΨA-NH₂ et

   H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLEΨA-NH₂.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel -Z¹ est un groupe acyle de formule :         A-B-Alk-(CO)- ou un groupe sulfonyle de formule :         A-B-Alk-(SO₂)- ;

   A est -COOH ou un bioisostère d'acide carboxylique ;

   B est une liaison, un groupe arylène en C₆ ou arylène en C₆-O- ;

   Alk est une chaîne grasse saturée ou insaturée de 6 à 18 atomes de carbone de longueur, facultativement substituée par un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes fluoro, alkyle en C_1-4, trifluorométhyle, hydroxyméthyle, amino, hydroxyle, alcoxy en C_1-4, oxo et carboxyle ;

   -Z²- est -S_A-, -S_A-S_B- ou -S_B-S_A- ;

   -S_A- est un résidu d'acide aminé unique choisi parmi γ-Glu, α-Glu, α-Asp, β-Asp, Ala, β-Ala (acide 3-aminopropanoïque) et Gaba (acide 4-aminobutanoïque) ;

   -S_B- est un lieur de formule générale :

   dans laquelle n vaut de 1 à 10 et chaque P_U est indépendamment choisi parmi P_U ⁱ et P_U ⁱⁱⁱ ;

   chaque P_U ⁱ est indépendamment un résidu d'acide aminé naturel ou non naturel ; et

   chaque P_U ⁱⁱⁱ est indépendamment un résidu de formule générale : dans laquelle m vaut de 0 à 5 et p vaut 1, 3, 4 ou 5.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel Z¹-Z² est choisi parmi :

   (i) [17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3 ;

   (ii) [17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu ;

   (iii) [13-carboxy-tridécanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3 ;

   (iv) [carboxyphénoxynonanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3 ;

   (v) [13-carboxy-tridécanoyl]-isoGlu-Peg4-Peg4 ;

   (vi) [17-carboxy-heptadécanoyl]-Peg3-Peg3-isoGlu ;

   (vii) [17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-GSGSGG ; et

   (viii) [17-carboxy-heptadécanoyl]-AA-Peg3-Peg3.
9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel Z²-Z¹ est [17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3 ou [17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-GSGSGG.
10. Composé selon la revendication 4, dans lequel lorsque X24 ou X28 est Ψ, Z²Z¹ est [17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-GSGSGG.
11. Composé selon la revendication 1, dans lequel P¹ a une séquence choisie parmi :

    H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAKDFIEWLESA

    H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA

    H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA

    H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLD-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA

    H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAHDFIEWLESA

    H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-carboxy-heptadécanoyl]isoGlu)-AAKDFIEWLESA

    H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA

    H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDE-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA

    H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu)-AAKDFIEWLESA

    H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu)-RAKDFIEWLESA

    H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA

    H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA

    H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA

    H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-A et

    H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-A.
12. Composé selon la revendication 11, qui est choisi parmi :

    H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAKDFIEWLESA-NH₂

    H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH₂

    H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH₂

    H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLD-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH₂

    H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAHDFIEWLESA-NH₂

    H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu)-AAKDFIEWLESA-NH₂

    H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA-NH₂

    H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDE-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA-NH₂

    H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu)-AAKDFIEWLESA-NH₂

    H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu)-RAKDFIEWLESA-NH₂

    H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH₂

    H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH₂

    H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH₂

    H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH₂ et

    H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH₂.
13. Composé selon la revendication 12, qui est : H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAKDFIEWLESA-.
14. Composé selon la revendication 12, qui est : H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH₂.
15. Composé selon la revendication 12, qui est : H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA-NH₂.
16. Composé selon la revendication 12, qui est : H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH₂.
17. Composé selon la revendication 12, qui est : H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH₂.
18. Composé selon la revendication 12, qui est : H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-carboxy-heptadécanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH₂.
19. Composition comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes en mélange avec un véhicule, de préférence dans laquelle la composition est une composition pharmaceutique et le véhicule est un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
20. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 destiné à être utilisé dans une méthode de traitement médical.
21. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 destiné à être utilisé dans :

    (i) une méthode empêchant le gain de poids ou favorisant la perte de poids ;

    (ii) une méthode de diminution des taux de LDL circulants et/ou d'augmentation du rapport HDL/LDL ;

    (iii) une méthode de traitement d'une pathologie provoquée ou caractérisée par un poids corporel excessif ; ou

    (iv) une méthode de prévention ou de traitement de l'obésité, de l'obésité morbide, de l'obésité morbide avant chirurgie, de l'inflammation liée à l'obésité, de la maladie de la vésicule biliaire liée à l'obésité, de l'apnée du sommeil induite par l'obésité, du diabète, du syndrome métabolique, de l'hypertension, de la dyslipidémie athérogène, de l'athérosclérose, de l'artériosclérose, de la maladie coronarienne, de la maladie artérielle périphérique, de l'accident vasculaire cérébral ou de la maladie microvasculaire.
22. Composé destiné à être utilisé selon la revendication 21, dans lequel le composé est administré dans le cadre d'une association thérapeutique avec un agent pour le traitement du diabète, de l'obésité, de la dyslipidémie ou de l'hypertension.
23. Composé destiné à être utilisé selon la revendication 22, dans lequel

    (i) l'agent pour le traitement du diabète est un biguanide (par exemple la metformine), une sulfonylurée, un méglitinide ou un glinide, de préférence le natéglinide, un inhibiteur de la DPP-IV, un inhibiteur des SGLT2, une glitazone, un agoniste du GLP-1 différent, une insuline ou un analogue de l'insuline ;

    (ii) l'agent pour le traitement de l'obésité est un agoniste du récepteur du glucagon-like peptide-1, un agoniste du récepteur du peptide YY ou un analogue de celui-ci, un antagoniste du récepteur cannabinoïde 1, un inhibiteur de la lipase, un agoniste du récepteur de la mélanocortine 4, un antagoniste du récepteur de l'hormone de concentration 1, la phentermine, une combinaison d'un inhibiteur de la recapture de norépinéphrine/dopamine et d'un antagoniste des récepteurs opioïdes, de préférence une combinaison de phentermine et de topiramate, une combinaison de bupropion et de naltrexone, ou un agent sérotoninergique ;

    (iii) dans lequel l'agent pour le traitement de l'hypertension est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, un bloqueur du récepteur de l'angiotensine II, un diurétique, un bêta-bloquant ou un bloqueur des canaux calciques ; ou

    (iv) l'agent pour le traitement de la dyslipidémie est une statine, un fibrate, une niacine et/ou un inhibiteur de l'absorption de cholestérol.