HK1221965B - Acylated glucagon analogues - Google Patents

Claims (23)

1. Verbindung der Formel:         R¹-P¹-P²-R² worin

   R¹ H, C_1-4-Alkyl, Acetyl, Formyl, Benzoyl oder Trifluoracetyl ist;

   R² OH oder NH₂ ist;

   P¹ ein Peptid mit der folgenden Sequenz ist:         His-X2-X3-GTFTSDYSKYL-X15-X16-X17-X18-A-X20-DFI-X24-WLE-X28-A worin:

   X2 aus Aib, Ac3c, Ac4c und Ac5c ausgewählt ist;

   X3 aus Gln und His ausgewählt ist;

   X15 aus Asp und Glu ausgewählt ist;

   X16 aus Glu und Ψ ausgewählt ist;

   X17 aus Arg und Ψ ausgewählt ist;

   X18 aus Ala und Arg ausgewählt ist;

   X20 aus Lys und His ausgewählt ist;

   X24 aus Glu und Ψ ausgewählt ist;

   X28 aus Ser und Ψ ausgewählt ist;

   und P² fehlt oder eine Sequenz aus 1-20 Aminosäureeinheiten ist, die unabhängig voneinander aus der aus Ala, Leu, Ser, Thr, Tyr, Cys, Glu, Lys, Arg, Dbu, Dpr und Orn bestehenden Gruppe ausgewählt sind;

   wobei die Verbindung nur ein Ψ enthält

   und wobei das Ψ ein Rest Lys, Arg, Orn oder Cys ist, bei dem die Seitenkette an einen Substituenten mit der Formel -Z²Z¹ konjugiert ist;

   -Z¹ eine Fettkette mit einer polaren Gruppe an einem Ende der Kette und mit einer Verbindung -X- zu Z² am Ende der Kette distal zur polaren Gruppe ist,

   wobei die polare Gruppe eine Carbonsäure oder ein Carbonsäurebioisoster, eine Phosphonsäure oder eine Sulfonsäuregruppe ist;

   und -X- eine Bindung, -CO-, -SO- oder -SO₂- ist;

   -Z²- ein Spacer der der folgenden Formel ist: worin:

   jedes Y unabhängig -NH, -NR, -S oder -O ist, worin R Alkyl oder eine Schutzgruppe ist oder eine Bindung mit einem anderen Teil des Spacers Z² bildet;

   jedes X unabhängig eine Bindung, CO-, SO- oder SO₂- ist;

   mit der Maßgabe, dass, wenn Y -S ist, X eine Bindung ist;

   jedes V unabhängig eine zweiwertige organische Gruppierung ist, die Y und X verbindet;

   und n = 1-10 ist;

   oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin:

   X2 Ac4c ist und X20 Lys ist;

   X2 Aib ist und X20 His ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin X2 Aib ist, wenn X15 E ist; oder X15 D ist, wenn X2 Ac4c ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin:

   X2 aus Aib und Ac4c ausgewählt ist;

   X3 aus Gln und His ausgewählt ist;

   X15 Asp ist;

   X16 Glu ist;

   X17 aus Arg und Ψ ausgewählt ist;

   X18 aus Ala und Arg ausgewählt ist;

   X20 Lys ist;

   X24 aus Glu und Ψ ausgewählt ist;

   X28 aus Ser und Ψ ausgewählt ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin P¹ eine aus Folgendem ausgewählte Sequenz aufweist:

   H-Aib-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEWLESA

   H-Aib-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEWLESA

   H-Aib-QGTFTSDYSKYLEΨRAAKDFIEWLESA

   H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEWLESA

   H-Aib-QGTFTSDYSKYLEΨRAAHDFIEWLESA

   H-Aib-QGTFTTSDYSKYLDEΨAAFIEWLESA

   H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEWLESA

   H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEWLESA

   H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨAAKDFIEWLESA

   H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEWLESA

   H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIΨWLESA

   H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIΨWLESA

   H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIΨWLESA

   H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLEΨA und

   H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLEΨA.
6. Verbindung nach Anspruch 5, die aus Folgendem ausgewählt ist:

   H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEWLESA-NH₂

   H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEWLESA-NH₂

   H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLEΨRAAKDFIEWLESA-NH₂

   H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEWLESA-NH₂

   H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLEΨRAAHDFIEWLESA-NH₂

   H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEΨAAKDFIEWLESA-NH₂

   H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨRAKDF!EWLESA-NH₂

   H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEWLESA-NH₂

   H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨAAKDFIEWLESA-NH₂

   H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEWLESA-NH₂

   H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIΨWLESA-NH₂

   H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIΨWLESA-NH₂

   H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIΨWLESA-NH₂

   H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLEΨA-NH₂ und

   H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLEΨA-NH₂.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin -Z¹ eine Acylgruppe der Formel:         A-B-Alk-(CO)- oder eine Sulfonylgruppe der Formel:         A-B-Alk-(SO₂)- ist;

   A -COOH oder ein Carbonsäurebioisoster ist;

   B eine Bindung, C₆-Arylen oder C₆-Arylen-O- ist;

   Alk eine gesättigte oder ungesättigte Fettkette mit einer Länge von 6 bis 18 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus Fluor, C_1-4-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, Amino, Hydroxyl, C_1-4-Alkoxy, Oxo und Carbonyl ausgewählt sind;

   -Z²- -S_A-, -S_A-S_B- oder -S_B-S_A- ist;

   -S_A- ein einzelner Aminosäurerest ist, der aus γ-Glu, α-Glu, α-Asp, β-Asp, Ala, β-Ala (3-Aminopropionsäure) und Gaba (4-Aminobuttersäure) ausgewählt ist;

   -S_B- ein Linker der allgemeinen Formel ist, worin n = 1-10 ist und P_u unabhängig aus P_u ⁱ und P_u ⁱⁱⁱ ausgewählt ist; wobei jedes P_u ⁱ unabhängig ein natürlicher oder nichtnatürlicher Aminosäurerest ist; und jedes P_u ⁱⁱⁱ unabhängig ein Rest der allgemeinen Formel: ist, worin m = 0-5 ist und p = 1, 3, 4 oder 5 ist.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Z¹-Z² aus Folgendem ausgewählt ist:

   (i) [17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3;

   (ii) [17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu;

   (iii) [13-Carboxytridecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3;

   (iv) [Carboxyphenoxynonanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3;

   (v) [13-Carboxytridecanoyl]-isoGlu-Peg4-Peg4;

   (vi) [17-Carboxyheptadecanoyl]-Peg3-Peg3-isoGlu;

   (vii) [17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG; und

   (viii) [17-Carboxyheptadecanoyl]-AA-Peg3-Peg3.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Z²-Z¹ [17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3 oder [17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG ist.
10. Verbindung nach Anspruch 4, wobei, wenn X24 oder X28 Ψ ist, Z²Z¹ [17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG ist.
11. Verbindung nach Anspruch 1, worin P¹ eine aus Folgendem ausgewählte Sequenz aufweist:

    H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAKDFIEWLESA

    H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA

    H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA

    H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLD-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA

    H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAHDFIEWLESA

    H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu)-AAKDFIEWLESA

    H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA

    H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDE-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA

    H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu)-AAKDFIEWLESA

    H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu)-RAKDFIEWLESA

    H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA

    H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA

    H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA

    H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-A und

    H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-A.
12. Verbindung nach Anspruch 11, die aus Folgendem ausgewählt ist:

    H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3) RAAKDFIEWLESA-NH₂

    H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH₂

    H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH₂

    H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLD-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH₂

    H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAHDFIEWLESA-NH₂

    H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu)-AAKDFIEWLESA-NH₂

    H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3) RAKDFIEWLESA-NH₂

    H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDE-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA-NH₂

    H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu)-AAKDFIEWLESA-NH₂

    H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu)-RAKDFIEWLESA-NH₂

    H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH₂

    H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH₂

    H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)WLESA-NH₂

    H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH₂ und

    H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH₂.
13. Verbindung nach Anspruch 12, die Folgende ist: H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAKDFIEWLESA-NH₂.
14. Verbindung nach Anspruch 12, die Folgende ist: H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH₂.
15. Verbindung nach Anspruch 12, die Folgende ist: H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3) RAKDFIEWLESA-NH₂.
16. Verbindung nach Anspruch 12, die Folgende ist: H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH₂.
17. Verbindung nach Anspruch 12, die Folgende ist: H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH₂.
18. Verbindung nach Anspruch 12, die Folgende ist: H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-Carboxyheptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH₂.
19. Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche in einem Gemisch mit einem Träger, wobei vorzugsweise die Zusammensetzung eine pharmazeutische Zusammensetzung ist und der Träger ein pharmazeutisch annehmbarer Träger ist.
20. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Verwendung in einem medizinischen Behandlungsverfahren.
21. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Verwendung in:

    (i) einem Verfahren zur Verhinderung von Gewichtszunahme oder Förderung von Gewichtsverlust;

    (ii) einem Verfahren zur Senkung von Kreislauf-LDL-Spiegeln und/oder Erhöhung des HDL/LDL-Verhältnisses;

    (iii) einem Verfahren zur Behandlung eines Leidens, das durch überschüssiges Körpergewicht verursacht oder gekennzeichnet ist; oder

    (iv) einem Verfahren zur Vorbeugung oder Behandlung von Adipositas, morbider Adipositas, morbider Adipositas vor einer Operation, Adipositas in Verbindung mit einer Entzündung, Adipositas in Verbindung mit einer Gallenblasenerkrankung, durch Adipositas induzierter Schlafapnoe, Diabetes, metatoblischem Syndrom, Hypertonie, atherogener Dyslipidämie, Atherosklerose, Arteriosklerose, koronarer Herzerkrankung, peripherer arterieller Erkrankung, Schlaganfall oder mikrovaskulärer Erkrankung.
22. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 21, wobei die Verbindung als Teil einer Kombinationstherapie zusammen mit einem Mittel zur Behandlung von Diabetes, Adipositas, Dyslipidämie oder Hypertonie verabreicht wird.
23. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 22, wobei

    (i) das Mittel zur Behandlung von Diabetes ein Biguanid (z. B. Metformin), ein Sulfonylharnstoff, ein Meglitinid oder Glinid, vorzugsweise Nateglinid, ein DPP-IV-Inhibitor, ein SGLT2-Inhibitor, ein Glitazon, ein anderer GLP-1-Agonist, ein Insulin oder ein Insulinanalogon ist;

    (ii) das Mittel zur Behandlung von Adipositas ein Agonist des glucagonähnlichen Peptidrezeptors-1, ein Peptid-YY-Rezeptor-Agonist oder Analogon davon, ein Cannabinoid-Rezeptor-1-Antagonist, ein Lipaseinhibitor, ein Melanocortin-Rezeptor-4-Agonist, ein Antagonist des Rezeptors 1 des Melanin konzentrierenden Hormons, Phentermin, eine Kombination aus Norephinephrin/Dopamin-Wiederaufnahmeinhibitor und Opioidrezeptorantagonist, vorzugsweise eine Kombination aus Phentermin und Topiramat, eine Kombination aus Bupropion und Naltrexon oder ein serotonerges Mittel ist;

    (iii) wobei das Mittel zur Behandlung von Hypertonie ein Inhibitor des Angiotensin konvertierenden Enzyms, ein Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, ein Diuretikum, ein Betablocker oder ein Calciumkanalblocker ist; oder

    (iv) das Mittel zur Behandlung von Dyslipidämie ein Statin, ein Fibrat, ein Niacin und/oder ein Cholesterinabsorptionsinhibitor ist.