HK1218885B - Proteins specific for baff and b7rp1 and uses thereof - Google Patents

Claims (26)

1. Ein bispezifisches Protein, umfassend:

   (a) ein Polypeptid, das eine Aminosäuresequenz mit der folgenden Formel umfasst: A-L1-P-L2-P, worin A eine schwere Kette eines Immunoglobulin-IgG-Antikörpers ist, L1 ein erster Peptidlinker ist, der 3 bis 40 Aminosäuren lang oder abwesend ist, P ein BAFF-Bindepeptid ist, das 10 bis 40 Aminosäuren lang ist, und L2 ein zweiter Peptidlinker ist, der 5 bis 50 Aminosäuren lang oder abwesend ist, und wobei die Immunoglobulin-schwere Kette von (a) und die Immunoglobulin-leichte Kette von (b) einen IgG-Antikörper ausbildet, der B7RP1 binden kann, der zwei Moleküle des Peptids (a) und zwei Moleküle der leichten Kette (b) und

   (b) eine Immunoglobulin leichte Kette eines IgG-Antikörpers umfasst,

   wobei die Immunoglobulin-schwere Kette (a) und die Immunoglobulin-Ieichte Kette (b) einen IgG-Antikörper ausbildet, der B7RP1 binden kann, wobei das Protein zwei Moleküle des Polypeptids (a) und zwei Moleküle der leichten Kette (b) umfasst, wobei das Protein BAFF-vermittelte Proliferation von menschlichen B-Zellen inhibiert, und wobei das Protein B7RP1- vermittelte Proliferation von menschlichen T-Zellen inhibiert.
2. Das bispezifische Protein nach Anspruch 1, wobei der Immunoglobulin-schweren Kette ein Lysin direkt am C-terminalen Ende stromaufwärts von L1 fehlt.
3. Das bispezifische Protein nach Anspruch 1 oder 2, wobei der IgG-Antikörper ein humaner oder humanisierter anti-B7RP1 IgG1-Antikörper ist.
4. Das bispezifische Protein nach Anspruch 1 oder 2, wobei der anti-B7RP1 IgG1-Antikörper ein humaner oder humanisierter IgG2-Antikörper, oder ein humaner oder humanisierter IgG4-Antikörper ist.
5. Das bispezifische Protein nach einem der Ansprüche 1-4, wobei P die Aminosäuresequenz der SEQ ID NR:1 (LPGCKWDLLIKQWVCDPL) aufweist.
6. Das bispezifische Protein nach einem der Ansprüche 1-5, wobei L1 die Aminosäuresequenz der SEQ ID NR:40 (GGGGG) aufweist.
7. Das bispezifische Protein nach einem der Ansprüche 1-6, wobei L2 die Aminosäuresequenz der SEQ ID NO:5, wobei vorzugsweise L2 die Aminosäuresequenz der SEQ ID NO:6 oder SEQ ID NO:7 aufweist.
8. Das bispezifische Protein nach einem der Ansprüche 1-7, umfassend eine CDR1 der leichten Kette, welche die Aminosäuresequenz der SEQ ID NR:8 (RASQGISNWLA) umfasst, eine CDR2 der leichten Kette, welche die Aminosäuresequenz der SEQ ID NR:9 (AASSLQS) umfasst, eine CDR3 der leichten Kette, welche die Aminosäuresequenz der SEQ ID NR:10 (QQYDSYPRT) umfasst, eine CDR1 der schweren Kette, welche die Aminosäuresequenz der SEQ ID NR:11 (SYWMS) umfasst, eine CDR2 der schweren Kette, welche die Aminosäuresequenz der SEQ ID NR:12 (YIKQDGNEKYYVDSVKG) umfasst, und eine CDR3 der schweren Kette, welche die Aminosäuresequenz der SEQ ID NR:13 (EGILWFGDLPTF) umfasst.
9. Das bispezifische Protein nach einem der Ansprüche 1-8, umfassend die variable Region der leichten Kette eines Immunoglobulins, welche die Aminosäuresequenz der SEQ ID NR:14 umfasst.
10. Das bispezifische Protein nach einem der Ansprüche 1-9, umfassend die variable Region der schweren Kette eines Immunoglobulins, welche die Aminosäuresequenz der SEQ ID NR:15 umfasst.
11. Das bispezifische Protein nach einem der Ansprüche 5-10, wobei die Immunoglobulinleichte Kette von (b) die Aminosäuresequenz der SEQ ID NR:19 umfasst.
12. Das bispezifische Protein nach einem der Ansprüche 5-11, wobei das Polypeptid von (a) die Aminosäuresequenz der SEQ ID NR:17 oder 18 umfasst.
13. Das bispezifische Protein nach Anspruch 1, worin:

    (a) ein Polypeptid (a) nach Anspruch 1 die Aminosäuresequenz der SEQ ID NR:17 oder SEQ ID NO:18 umfasst, und

    (b) Polypeptid (b) nach Anspruch 1 die Aminosäuresequenz der SEQ ID NR:19 umfasst.
14. Das bispezifische Protein nach Anspruch 13, wobei das Polypeptid von (a) die Aminosäuresequenz der SEQ ID NR:17 umfasst.
15. Das bispezifische Protein nach Anspruch 13, wobei das Polypeptid von (b) die Aminosäuresequenz der SEQ ID NR:18 umfasst.
16. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend das bispezifische Protein nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und einen physiologisch verträglichen Exzipienten.
17. Eine Nukleinsäure, die das bispezifische Protein nach einem der Ansprüche 1 bis 15 kodiert .
18. Ein Vektor, umfassend die Nukleinsäure nach Anspruch 17.
19. Eine Wirtszelle, enthaltend die Nukleinsäure nach Anspruch 17 und/oder den Vektor nach Anspruch 18.
20. Ein Verfahren zur Herstellung eines bispezifischen Proteins umfassend:

    Züchten der Wirtszelle nach Anspruch 19 unter Bedingungen, so dass die Nukleinsäure exprimiert wird, und

    Gewinnen des Proteins aus der Zellmasse oder dem Kulturmedium.
21. Das Verfahren nach Anspruch 20, wobei die Wirtszelle eine Säugerzelle oder eine Escherichia coli -Zelle ist, wobei vorzugsweise die Säugerzelle eine CHO-Zelle ist.
22. Das bispezifische Protein nach einem der Ansprüche 1 bis 15, oder die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16 zur Verwendung bei der Behandlung von systemischen Lupus erythematosus.
23. Das bispezifische Protein, das Protein oder die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 22, wobei dem Patienten ein anderes Therapeutikum vor, nach oder gleichzeitig mit dem bispezifischen Protein verabreicht wird, und wobei das andere Therapeutikum ein Corticosteroid, eine Malariamittel, Retinsäure, ein NSAID, Cyclophosphamid, Dehydroepiandrosteron, Mycophenolat-Mofetil, Azathioprin, Chlorambucil, Methotrexat, Tacrolimus, Dapson, Thalidomid, Leflunomid oder Cyclosporin, wobei vorzugsweise das andere Therapeutikum Mycophenolat-Mofetil, ein Corticosteroid, ein Malariamittel, Methotrexat oder Azathioprin ist.
24. Das bispezifische Protein nach einem der Ansprüche 1 bis 15, oder die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16 zur Verwendung bei der Behandlung einer Erkrankung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: ANCA-positive Vaskulitis, rheumatoide Arthritis (RA), Morbus Crohn, ulzerative Colitis, Zöliakie, Pemphigus, Pemphigoid, subakuter kutaner Lupus erythematosus (SCLE), Multiple Sklerose, chronisch-inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP), Myasthenia Gravis, Goodpasture-Syndrom, Glomerulonephritis, autoimmune hämolytische Anämie (AIHA), idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP), chronisch aktive Hepatitis, primäre biliäre Zirrhose, Sjogren-Syndrom, systemische Sklerose, Hashimoto-Thyroiditis, Morbus Basedow, Addison-Krankheit und multiple endokrine Neoplasie (MEN).
25. Das bispezifische Protein nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Verwendung als ein Medikament.
26. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend das bispezifische Protein nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Verwendung bei der Behandlung von systemischen Lupus erythematosus oder Lupus nephritis.