HK1218395B - 包衣组合物 - Google Patents

Description

包衣组合物

技术领域

本发明公开了一种包衣组合物，基于干重计，该包衣组合物包含至少20重量％的聚乙烯醇和基于所述聚乙烯醇的重量计0.1至20重量％的包含季铵基团的水不溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物，其中包含所述包衣组合物的具有25重量％固含量的水性分散体在22℃下的粘度为200mPa·s或更低。

背景技术

WO 2010/132204A1描述了具有增强的湿气阻挡性质的速释膜包衣组合物，其包含聚乙烯醇，具有pH依赖性溶解度的聚合物，和任选包含增塑剂和/或助滑剂。所述具有pH依赖性溶解度的聚合物可以例如是琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS)或L100-55。

发明内容

发明目的

WO 2010/132204A1描述了具有增强的湿气阻挡性质的速释膜包衣组合物。然而，已经发现所述聚合物组合物的粘度是比较高的，这在喷涂应用中被认为是有缺点的。另外，已经发现在包衣芯的包衣中存在具有pH依赖性溶解度的聚合物可能由于其酸性性质而不利地影响在所述芯中酸不稳定化合物的稳定性。因此，当从WO 2010/132204A1出发时，本发明的目的是提供一种替代的组合物，该组合物具有可影响所包括的活性成分的稳定性的改进的粘度参数和改进的条件。

所述问题如权利要求书中所要求保护的那样得到解决。

发明详述

包衣组合物

本发明涉及一种包衣组合物，基于干重计，该包衣组合物包含至少20重量％的聚乙烯醇和基于所述聚乙烯醇的重量计0.1至20重量％的包含季铵基团的水不溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物，其中包含所述包衣组合物的具有25重量％(％(w/w))固含量的水性分散体在22℃下的粘度为200mPa·s或更低。

本发明涉及一种包衣组合物，基于干重计，该包衣组合物可以包含至少20，至少30，至少40，至少50，至少60，至少70，至少80重量％的聚乙烯醇。所述包衣组合物可以包含20至80，30至70，40至60重量％的聚乙烯醇。

所述包衣组合物，基于干重计，可以包含基于所述聚乙烯醇的重量计0.1至20，0.2至10，0.5至5重量％的包含季铵基团的水不溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物。

所述包衣组合物可以具有粉末形式，该粉末例如具有小于1000，小于850，小于150μm，优选在5-1000，5至小于1000，10-850，10至小于850，10-150或150至小于150μm范围内的粒子尺寸或粒子尺寸分布。所述粉末组分的粒子尺寸或粒子尺寸分布可优选根据美国药典(USP)，优选USP 29，方法<786>的通过分析筛分进行粒子尺寸分布估计而进行测定。另一种高度适合的测量方法是用于测定粒子尺寸分布的激光衍射(laser defract ion)。市售的仪器允许在空气中测量(Malvern Co.S3.01Particle Sizer)或者优选在液体介质中测量(LOT Co.,Galai CIS 1)。

所述粉末可以分散在水中以给出水性分散体。

所述包衣组合物可以具有水性分散体的形式，该水性分散体例如具有5-60，10-40或15或40％(重量/体积)的固含量。

聚乙烯醇和包含季铵基团的水不溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物可以合计为100％(干重)。然而，通常所述包衣组合物还可以包含另外的辅料。在这种情况下，聚乙烯醇、所述包含季铵基团的水不溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物和所述另外的辅料可以合计为100％(干重)。

崩解

片剂，例如直径为5-15mm且具有基于所述片剂芯计2至8％的包衣的片剂，其用包含本发明的包衣组合物的水性分散体包衣，在水性介质中，在30分钟或更少，20分钟或更少，10分钟或更少，或在1至30分钟内崩解。

另外的辅料

所述包衣组合物还可以包含另外的辅料，其选自抗氧化剂、光亮剂、粘结剂、调味剂、助流剂、香味剂、助滑剂、促渗剂、颜料、增塑剂、不是聚乙烯醇或水不溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物的聚合物、成孔剂或稳定剂。

崩解

用包含所述包衣组合物的水性分散体包衣的片剂在水性介质中，在30分钟或更少，在20分钟或更少，在15分钟或更少，或在1至30分钟内崩解。

粘度

具有25重量％固含量的水性分散体在22℃下的粘度为200mPa·s或更低，180mPa·s或更低，150mPa·s或更低，120mPa·s或更低，或100mPa·s或更低。所述粘度可以优选在22℃下使用布氏粘度计进行测量。在所述研究中可以使用500ml玻璃烧杯和转轴S61，并且可以在20RPM下进行所述测定。

包含季铵基团的水不溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物

在本发明意义内的水不溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物是如下聚合物，其在pH 1-14的整个范围内不溶于水或者在水中仅可溶胀。

所述水不溶性(甲基)丙烯酸酯聚合物可以由85至98重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C₁-至C₄-烷基酯和2至15重量％的在烷基基团中具有季氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯单体组成。

所述水不溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物可以由50至70重量％的甲基丙烯酸甲酯、20至40重量％的丙烯酸乙酯和大于7且最高至15重量％的甲基丙烯酸-2-三甲基铵乙酯氯化物组成(RL型)。

所述水不溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物可以由55至75重量％的甲基丙烯酸甲酯、20-40重量％的丙烯酸乙酯和2至7重量％的甲基丙烯酸-2-三甲基铵乙酯氯化物组成(RS型)。

活性药物或营养物成分

本发明的实施方案对于所有种类的活性药物或营养物成分都是可用的。优选地，本发明的实施方案对于酸不稳定的活性药物或营养物成分是可用的。在本发明意义内的酸不稳定的药物或营养物成分的特征可以是：其由于存在酸性组分而通过降解产生杂质。酸不稳定的药物成分的例子是阿托伐他汀。所述酸性化合物(在其影响下，酸不稳定的药物或营养物成分通过降解产生杂质)可以是在所述包衣中的酸性物质。在所述包衣中的酸性物质可以是添加到所述包衣中的酸，或者可以是具有酸性或羧酸基团的膜包衣聚合物。

活性营养物成分或营养物通常可以被定义为声称对人体健康具有医疗作用的食物的提取物。所述营养物通常以处方剂量包含在医药形式(format)，例如胶囊、片剂或粉末中。营养物的实例是作为抗氧化剂的得自葡萄产品的白藜芦醇，可溶性膳食纤维产品，例如用于降低高胆固醇血症的洋车前子壳，作为癌症防护剂的花椰菜(硫烷)，和改善动脉健康的大豆或三叶草(异黄酮类)。其它营养物的例子是黄酮类、抗氧化剂、得自亚麻籽的α-亚油酸、得自金盏花花瓣的β-胡罗卜素或得自浆果的花色苷。有时，表述“营养品(neutraceuticals)”作为“营养物(nutraceuticals)”的同义词使用。

剂型

本发明公开了一种剂型，优选可口服吸收的剂型，其包含芯和包衣，所述芯包含活性药物或营养物成分，所述包衣得自本文中描述的包衣组合物。

所述剂型可优选包含活性药物或营养物成分，其是酸不稳定的。

阿托伐他汀丸剂

所述包衣组合物的特征可以是，当用于含有阿托伐他汀丸剂的包衣时，从初始阶段(第0天)到在开放的培养皿中于40℃和75％相对湿度下贮存45天，作为内酯测量的杂质的增加小于1000，小于500，小于250，小于200，小于150或小于100％。

杂质的(相对)增加量是通过如下方式计算的：将得自包衣的含阿托伐他汀丸剂的杂质的初始值从所述包衣的含阿托伐他汀丸剂在开放的培养皿中于40℃和75％相对湿度下贮存45天后的杂质值中减去，并计算该差值相比于所述初始值(100％)的百分比。

所述包衣的制剂的内酯杂质可以通过HPLC或其它合适的分析方法进行测量。

用途

本发明公开了本文中描述的包衣组合物用于制备同样在本文中描述的剂型的用途。

方法

本发明公开了制备如本文中描述的剂型的方法，该方法通过如下方式进行：首先制备包含活性药物或营养物成分的芯，和随后将如本文中描述的包衣组合物施加到所述芯上。

具体实施方式

实施例

具有“C”的实施例是对比实施例。没有“C”的实施例是本发明的实施例。

材料和方法

PVA：聚乙烯醇

205S：是包含聚乙烯醇的市售产品。

L 100-55是由50重量％丙烯酸乙酯和50重量％的甲基丙烯酸的聚合单元组成的共聚物。

RL 30D是如下物质的30％(干物质)水性分散体：由60重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和10重量％的甲基丙烯酸-2-三甲基铵乙酯氯化物的聚合单元组成的共聚物。

NE 30D和NM 30D是如下物质的30％(干物质)水性分散体：由30重量％丙烯酸乙酯和70重量％甲基丙烯酸甲酯的聚合单元组成的共聚物。

200是包含聚乙烯醇、EUDRAGIT L 100-55、碳酸氢钠、滑石、二氧化钛和/或色料的市售产品。

AMB是包含聚乙烯醇、卵磷脂、滑石、二氧化钛和/或色料的市售产品。

A和B部分：

使用布氏粘度计在22℃下测量粘度。在所述研究中使用500ml玻璃烧杯和转轴S61，并且在20RPM下进行测定。

C部分：

在包衣的制剂中作为内酯测量的杂质通过HPLC进行测量。

杂质的增加量是通过如下方式计算的：将得自包衣的含阿托伐他汀丸剂的杂质的初始值从所述包衣的含阿托伐他汀丸剂在开放的培养皿中于40℃和75％相对湿度下贮存45天后的杂质值中减去，并计算该差值相比于所述初始值(100％)的百分比。

相关物质(通过HPLC)：

色谱条件：

流动相A：以比例(12:21:67)混合四氢呋喃、乙腈和乙酸铵溶液。

流动相B：以比例(12:27:61)混合四氢呋喃、乙酸铵溶液和乙腈。

乙酸铵溶液的制备：称重约3.9g乙酸铵，并溶解在1000ml水中，并用乙酸将pH调节至5.00。

测试溶液：称重相当于0.050g阿托伐他汀的样品，并转移到50ml容量瓶中。在间歇摇动的情况下，添加30ml稀释剂并超声处理30分钟。让其冷却至室温。用稀释剂稀释至容积。

参比溶液：向50ml容量瓶中准确称重约0.050g阿托伐他汀钙工作标准物，将其用稀释剂溶解并稀释至容积(储备溶液)。用稀释剂将1ml储备溶液稀释至100ml。进一步地，将1ml该溶液用稀释剂稀释至10ml。

名称	相对保留时间	响应因子(RF)
			阿托伐他汀内酯	约1.72	1.0

计算：

通过使用如下计算公式计算相关物质％。

在测试溶液中的杂质的面积×标准物的重量×1×1×50×100×RF×平均重量

_____________________________________________________________________

参比溶液的平均面积×50×100×10×样品重量×标示量(Lable claim)

D部分：

本发明的制剂在84％相对湿度(RH)下的湿气保护

A部分：实施例C1和2：本发明的制剂的加工优点

实施例C1和2的操作过程

用PVA(205S)+L100-55制剂(实施例C1，根据WO 2010/132204A1的对比例，表1)和PVA+RL组合(实施例2，本发明的)，在顶搅拌1小时的情况下制备25重量％(％w/w)分散体。将制备的包衣分散体通过60#筛过滤并使用18"穿孔涂布盘(Neocota)喷到安慰剂片剂上

表1

表2

结果：

表3

与实施例C1的对比制剂(根据WO 2010/132204A1的L100-55)相比，实施例2的本发明制剂(RL制剂)具有更低的粘度并且可以在更高的喷速下喷涂，而没有任何加工问题。

B部分：实施例3、4、C5和C6：本发明的制剂的粘度优点

操作过程：

1.将所有成分准确称重并混合在一起以制备均匀共混物。

2.然后将制备的共混物在顶搅拌下添加到需要量的水中。

3.进行搅拌60分钟。

4.在搅拌下添加需要量的pH不依赖性的EUDRAGIT(NE/NM/RS/RL)。

5.将分散体通过60#筛过滤。

6.使用布氏粘度计在22℃下测量所制备的分散体的粘度。在所述研究中使用500ml玻璃烧杯和转轴S61，并在20RPM下进行测定。

配方

表4 固含量 (重量％)＝25

结果：

表5

C部分：实施例7和C8：本发明的制剂的活性药物成分(API)优点

配制细节：

1.阿托伐他汀药物加载丸剂的制备：

配方：在400gm糖球上的10％阿托伐他汀包衣

表6/固含量＝10重量％

操作过程：

1.在顶搅拌下将PVP K 90和BHA溶解在甲醇中。

2.然后在搅拌下将阿托伐他汀钙三水合物添加到上述溶液中。

3.获得澄清溶液，其用于在糖球上的药物加载(20/25#)。

4.在用于药物加载的GPCG Glatt 1.1wuster涂布机中取得400gm糖球。

5.使用如下参数将所制备的溶液喷涂到糖球上：

2.RL 30D(干基)包衣的阿托伐他汀丸剂的制备：

PVA+RL制剂

表7

操作过程：

1.在顶搅拌下将所有成分混合在一起并添加到需要量的水中。

2.进行搅拌60分钟。

3.将制备的分散体通过60#筛过滤。分散体的pH为7.10。

4.对于在70gm药物加载的阿托伐他汀丸剂上的15重量％固体的包衣，取70gm包衣分散体。

5.使用如下参数在Mycrolab Huttlin上进行包衣：

3.制备Opadry 200包衣的阿托伐他汀丸剂：

200制剂

表8

操作过程：

1.在顶搅拌下将Opadry 200添加到需要量的水中。

2.进行搅拌60分钟

3.将制备的分散体通过60#筛过滤。分散体的pH为5.79。

4.对于在70g药物加载的阿托伐他汀丸剂上的15重量％固体的包

衣，取70g包衣分散体。

5.使用如下参数在Mycrolab Huttl in上进行包衣：

结果：

在包衣的制剂中的阿托伐他汀内酯的分析：

操作过程：对于该研究，分析未包衣的药物加载的丸剂，205S-RL 30D(干基)包衣的丸剂和200包衣的丸剂的初始阿托伐他汀内酯杂质。将所有三种丸剂也暴露于加速贮存条件，在开放培养皿中40℃/75％RH达45天，并测定阿托伐他汀内酯的产生。如下是该研究的结果：

表9

粉末组合物的实施例：

实施例-P1

实施例-P2

1.将RL 30D、滑石和二氧化钛混合在一起。

2.将PEG 6000与上述共混物均匀混合，随后是PVA。

3.在50℃下干燥共混物30分钟

通过机械搅拌使用USP 29方法(<786>通过分析筛分进行粒子尺寸分布估计)进行粒子尺寸分析。

	最小孔尺寸，90％的粒子通过该孔尺寸
		实施例-P1	150μm(US目#100)
实施例-P2	850μm(US目#20)

D部分：实施例C9、C10、C11、12、13和C14：本发明的制剂在84％相对湿度(RH)下的湿气防护

表11

讨论：205S+RS(PVA+RS)和205S+RL(PVA+RL)制剂获得与200制剂相当的湿气防护作用。

Claims (12)

1.包衣组合物，基于干重计，该包衣组合物包含至少20重量％的聚乙烯醇和基于所述聚乙烯醇的重量计0.1至20重量％的包含季铵基团的水不溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物，其中包含所述包衣组合物的具有25重量％固含量的水性分散体在22℃下的粘度为200mPa·s或更低；

其中另外的辅料与所述聚乙烯醇和所述水不溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物合计为100重量％；

所述另外的辅料选自抗氧化剂、光亮剂、粘结剂、调味剂、助流剂、香味剂、助滑剂、促渗剂、颜料、增塑剂、成孔剂或稳定剂；并且

所述水不溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物由85至98重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C₁-至C₄-烷基酯和2至15重量％的在烷基基团中具有季铵基团的(甲基)丙烯酸烷基酯单体组成。

2.根据权利要求1的包衣组合物，其中所述水不溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物由55至75重量％的甲基丙烯酸甲酯、20-40重量％的丙烯酸乙酯和2至7重量％的甲基丙烯酸-2-三甲基铵乙酯氯化物组成。

3.根据权利要求1的包衣组合物，其中所述水不溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物由50至70重量％的甲基丙烯酸甲酯、20至40重量％的丙烯酸乙酯和大于7且最高至15重量％的甲基丙烯酸-2-三甲基铵乙酯氯化物组成。

4.根据权利要求1至3中任一项的包衣组合物，其中当用于包衣包含阿托伐他汀的丸剂时，从初始阶段到在开放的培养皿中于40℃和75％相对湿度下贮存45天，作为内酯测量的杂质的增加量小于1000％。

5.根据权利要求1至3中任一项的包衣组合物，其中用包含所述包衣组合物的水性分散体包衣的片剂在水性介质中于30分钟或更少的时间内崩解。

6.根据权利要求1至3中任一项的包衣组合物，其是粉末形式。

7.根据权利要求1至3中任一项的包衣组合物，其是水性分散体形式。

8.剂型，其包含含有活性药物或营养物成分的芯和得自根据权利要求1至7中任一项的包衣组合物的包衣。

9.根据权利要求8的剂型，其中所述活性药物或营养物成分是酸不稳定的。

10.根据权利要求8或9的剂型，其中所述活性成分是阿托伐他汀。

11.根据权利要求1至7中任一项的包衣组合物用于制备根据权利要求8至10中任一项的剂型的用途。

12.制备根据权利要求8至10中任一项的剂型的方法，该方法通过如下方式进行：首先制备包含活性药物或营养物成分的芯和随后将根据权利要求7的水性分散体形式的包衣组合物施加到所述芯上。