HK1218295B - 由三氟乙酰乙酸制备6-三氟甲基吡啶-3-羧酸衍生物的方法 - Google Patents
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Description
技术领域
本发明公开了由三氟乙酰乙酸和原酸酯制备6-三氟甲基吡啶-3-羧酸衍生物的方法，及其用于制备医药、化学和农业化学产品的用途。
背景技术
2-三氟甲基吡啶和6-三氟甲基吡啶-3-羧酸衍生物是用于制备生物活性化合物的中间体。例如，WO 00/39094 A1公开了三氟甲基吡啶作为除草剂，WO 2006/059103 A2公开了三氟甲基吡啶作为医药、化学和农业化学产品制备中的中间体，WO 2008/013414 A1公开了三氟甲基吡啶作为香草素受体拮抗剂并且WO 2012/061926 A1描述了三氟甲基吡啶作为钙通道阻滞剂。
用于制备6-三氟甲基吡啶-3-羧酸衍生物的常用途径首先由Okada等人在Heterocycles 1997，46，129-132中报道，并且仅由他人稍作改进。常用合成策略概述于方案1中：
该路径对于大规模制备6-三氟甲基吡啶-3-羧酸衍生物具有缺点，因为乙基乙烯基醚高度易燃，因此难以处理，并且因为三氟乙酰化烯醇醚和三氟乙酰化烯胺中间体是不稳定的并且不能储存较长的时间。此外，大多数乙烯基醚是诱变的。
Volochnyuk等人，Synthesis 2003，10，1531-1540公开了用于制备4位上由三氟甲基残基取代的吡啶的方法。所述吡啶为二环杂环的部分。所述方法由氨基吡唑开始，所述氨基吡唑与三氟乙酰酮或与三氟乙酰乙酸的乙基酯反应。所述方法原则上不适用于制备本发明所期望的6-三氟甲基吡啶-3-羧酸衍生物，因为Volochnyuk中的6位是将Volochnyuk的二环杂环的吡啶部分与吡唑部分连接的内环原子。该公开完全没有提及三氟乙酰乙酸的用途。
WO 2004/078729 A1公开了由尤其是由乙烯基醚制成的4-甲氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮制备式(Xa)化合物；
并且在第18页实施例P2中公开了4-甲氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮用于制备式(I-2)化合物的用途。
式(Xa)化合物和式(I-2)化合物是用于制备除草剂的中间体。
F.Swarts，Bulletin de la Classe des Sciences，Academie Royale deBelgique，1926，12，721-725公开了用于本发明的某些基底的制备。
存在对用于制备6-三氟甲基吡啶-3-羧酸衍生物的改善的程序的需要。
该需要由下文概述的本发明的方法来满足。
R.W.Leiby，J.Org.Chem.1985，50，2926-2929公开了邻氨基苯甲酸与原酸酯的反应，从而预计在结构上可比于邻氨基苯甲酸的烯胺也与原酸酯反应，并且所述烯胺不再适用于与三氟乙酰乙酸反应成三氟甲基吡啶。
意料不到地，在包含原酸酯、烯胺和三氟乙酰乙酸的混合物中，观察到三氟甲基吡啶的形成。
与现有技术相比，本发明的方法提供多个优点：重要的是，不需要乙烯基醚、三氟乙酰化烯醇醚中间体或单独的三氟乙酰化烯胺中间体，例如以4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮形式使用，其在WO 2004/078729 A1中被称为1-乙氧基-3-氧代-4-三氟丁烯，其是WO 2004/078729 A1的实施例P2中的物质(3)，例如根据Moriguchi，J.Org.Chem.，1995，60，3523-3528由乙烯基醚制备，如在WO 2004/078729 A1第16页第8-9行中所引用的。此外，本发明的方法相比于已知的程序减少了合成步骤数，从而减少了总体成本。
在以下文本中，如果没有另外指明，则使用以下含义：
大气压通常为1巴，具体取决于天气；
烷基是指直链或支链化的烷基，烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等；
环状烷基或环烷基包括脂环族、双脂环族和三脂环族残基；“环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基和金刚烷基；
烷氧基是指烷基-O，即，通过从脂族醇中除去氧结合的氢获得的基团；
(烷氧基)烷氧基是指烷氧基基团，其中烷基基团被一个附加的烷氧基基团取代；(烷氧基)烷氧基的实例包括具有式MeO-CH2-O-的甲氧基甲氧基、具有式MeO-CH2-CH2-O-的2-(甲氧基)乙氧基以及具有式(C3H5)CH2-O-CH2-CH2-O-的2-(环丙基甲氧基)乙氧基；
Ac 乙酰基；
tBu 叔丁基；
氰尿酸酰氯 2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；
DMF N,N-二甲基甲酰胺；
DMA N,N-二甲基乙酰胺；
DMSO 二甲亚砜；
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
卤素 是指F、Cl、Br或J，优选地F、Cl或Br；
半缩醛 是指醇(例如甲醇或乙醇与酮)或与醛的加成物；半羧醛也可在将水加入烯醇醚中时获得；例如，甲醇与三氟丙酮的半缩醛为F3C-C(OH)(OCH3)-CH3；
己烷 异构己烷的混合物；
水合物 是指水与酮或与醛的加成物，例如三氟丙酮的水合物为F3C-C(OH)2-CH3；
LDA 二异丙基酰胺锂
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮；
氨基磺酸 HO-SO2-NH2；
THF 四氢呋喃；
三氟丙酮 1,1,1-三氟丙-2-酮；
二甲苯 1,2-二甲基苯、1,3-二甲基苯、1,4-二甲基苯或它们的混合物。
发明内容
本发明的主题是用于制备式(I)化合物的方法；
所述方法包括步骤(StepS1)；
步骤(StepS1)包括反应(ReacS1)；
反应(ReacS1)为式(II)化合物与式(III)化合物和式(IV)化合物的反应；
式(II)化合物选自式(II-1) 化合物、式(II-2) 化合物、式(IIa) 化合物以及它们的混合物；
R1选自C1-10烷基、C3-8环烷基、C(O)-O-C1-4烷基、CH＝CH2、苄基、苯基和萘基；
R1的C1-10烷基是未取代的或由1、2、3、4或5个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、OH、O-C(O)-C1-5烷基、O-C1-10烷基、S-C1-10烷基、S(O)-C1-10烷基、S(O2)-C1-10烷基、O-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C3-8环烷基、和1,2,4-三唑基；
R1的苄基、苯基和萘基彼此独立地是未取代的或由1、2、3、4或5个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-4烷氧基、NO2和CN；
Y选自C1-6烷氧基、O-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、NH2、NHR4和N(R4)R5；
R4和R5为相同或不同且彼此独立地为C1-6烷基，或者一起表示四亚甲基或五亚甲基链；
R10选自C1-8烷基、C3-10环烷基和苯基，
所述苯基为未取代的或由1或2个相同或不同的取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基和苯基；
R20选自C1-6烷基、O(CO)CH3、O(CO)CF3、和OSO3H。
具体实施方式
式(II)化合物、式(III)化合物和式(IV)化合物同时存在于步骤(StepS1)和反应(ReacS1)中，因此反应(ReacS1)优选以一锅法进行，即，反应(ReacS1)是一锅反应。
优选，R1选自C1-5烷基、C3-6环烷基、C(O)-O-C1-4烷基、CH＝CH2、苄基和苯基；
R1的所述C1-5烷基是未取代的或由1、2、3、4或5个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、OH、O-C(O)-CH3、O-C1-5烷基、S-C1-5烷基、S(O)-C1-5烷基、S(O2)-C1-5烷基、O-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C3-6环烷基和1,2,4-三唑基；
R1的所述苄基和所述苯基彼此独立地为未取代或由1、2、3、4或5个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-2烷氧基、NO2和CN；
更优选地，R1选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、三氟甲基、二氟甲基、氯甲基、溴甲基、C(O)-O-CH3、C(O)-O-C2H5、CH2-O-C(O)-CH3、CH2-O-CH3、CH2-S-CH3、CH2-S(O2)-CH3、CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH3、CH＝CH2和苯基。
甚至更优选地，R1选自甲基、乙基、氯甲基、溴甲基、CH2-O-C(O)-CH3、和CH2-O-CH2-CH2-O-CH3；
尤其是，R1选自甲基、氯甲基和CH2-O-CH2-CH2-O-CH3。
优选地，Y选自C1-6烷氧基、NHR4和N(R4)R5；
R4和R5为相同或不同并且彼此独立地C1-6烷基，或一起表示四亚甲基或五亚甲基链；
更优选地，Y选自甲氧基和乙氧基。
优选地，R10选自C1-8烷基、C3-10环烷基和苯基，
所述苯基为未取代的或由1或2个相同或不同的取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、硝基和C1-6烷基；
更优选地，R10选自C1-8烷基、C3-10环烷基和苯基，
所述苯基为未取代的或由1或2个相同或不同的取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素和C1-6烷基；
甚至更优选地，R10选自C1-6烷基、C3-6环烷基和苯基；
尤其是，R10选自C1-4烷基；
更尤其是，R10为甲基或乙基。
优选地，R20选自C1-4烷基、O(CO)CH3、O(CO)CF3和OSO3H；
更优选地，R20选自甲基、乙基、O(CO)CH3、O(CO)CF3和OSO3H；
甚至更优选地，R2为甲基或乙基。
优选地，式(II)化合物选自式(II-1)化合物、式(II-2)化合物以及它们的混合物。
优选地，[式(II)化合物：式(III)化合物]的摩尔比为[1:0.9]至[1:100]，更优选地[1:0.9]至[1:10]，甚至更优选地[1:0.9]至[1:5]，尤其是[1:0.9]至[1:2.5]。
优选地，[式(II)化合物：式(IV)化合物]的摩尔比为[20:1]至[1:20]，更优选地[10:1]至[1:10]，甚至更优选地[10:1]至[1:5]，尤其是[10:1]至[1:3]。
反应(ReacS1)可在溶剂中进行；
优选地，所述溶剂为溶剂(SolvS1)并且溶剂(SolvS1)优选选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙腈、DMF、DMA、DMSO、环丁砜、THF、2-甲基-THF，3-甲基-THF、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、苯、氯苯、硝基苯、以及它们的混合物；
更优选地，溶剂(SolvS1)选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、乙腈、丙腈、DMF、DMA、环丁砜、THF、2-甲基-THF，3-甲基-THF、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、苯、氯苯、以及它们的混合物；
甚至更优选地，溶剂(SolvS1)选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、乙腈、DMF、DMA、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、氯苯、以及它们的混合物。
优选地，溶剂(SolvS1)的重量为式(II)化合物重量的0.1至100倍，更优选地1至50倍，甚至更优选地1至25倍。
反应(ReacS1)可在酸存在下进行；
优选地，所述酸为化合物(AddS1)；
化合物(AddS1)选自乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、硫酸、盐酸、乙酸酐、乙酰氯、甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸、以及它们的混合物；
优选地，化合物(AddS1)选自乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、硫酸、盐酸、乙酸酐、甲苯磺酸、甲磺酸、以及它们的混合物；
更优选地，化合物(AddS1)选自乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、硫酸、盐酸、乙酸酐、甲磺酸、以及它们的混合物；
甚至更优选地，化合物(AddS1)选自乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、硫酸、以及它们的混合物。
优选地，[式(II)化合物：化合物(AddS1)]的摩尔比为[1:0.001]至[1:100]，更优选地[1:0.01]至[1:10]，甚至更优选地[1:0.05]至[1:5]，尤其是[1:0.05]至[1:2]，更尤其是[1:0.05]至[1:1]，甚至更尤其是[1:0.05]至[1:0.5]。
优选地，反应(ReacS1)的反应温度为50至250℃，更优选地-20至180℃，甚至更优选地0至150℃，尤其是10至150℃，更尤其是50至120℃。
优选地，反应(ReacS1)在大气压至20巴，更优选大气压至15巴，甚至更优选大气压至10巴的压强下进行。
优选地，反应(ReacS1)的反应时间为30分钟(min)至96小时(h)，更优选45min至48h，甚至更优选45min至36h，尤其是45min至24h，更尤其是1h至24h。
在反应(ReacS1)之后，式(I)化合物可通过任何常规方法分离。
优选地，式(I)化合物在反应(ReacS1)之后通过由反应(ReacS1)获得的混合物的水解和酸化而分离。
水解和酸化优选通过添加化合物(InAcS1)来进行，化合物(InAcS1)为含水无机酸，优选地化合物(InAcS1)选自盐酸水溶液和硫酸水溶液。
水解和酸化之后，优选通过蒸馏除去任何溶剂(SolvS1)；
式(I)化合物优选通过用溶剂(SolvExtrS1)萃取来萃取，溶剂(SolvExtrS1)优选选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿以及它们的混合物；萃取之后优选通过蒸馏除去溶剂(SolvExtrS1)。
还可通过用NaOH或KOH的水溶液或甲醇溶液处理得自反应(ReacS1)的反应混合物或处理式(I)的粗产物来进行皂化，之后通过用溶剂(SolvExtrS1)酸化并萃取，优选之后通过蒸馏除去溶剂(SolvExtrS1)来纯化式(I)化合物，以产生其中Y＝OH的式(I)化合物。
式(II)化合物是已知的化合物并可通过已知方法或与已知方法类似的方法来制备。
例如，式(II-2)化合物可通过如F.Swarts，Bulletin de la ClassedesSciences，Academie Royale de Belgique，1926，12，721-725所教导的三氟乙酰乙酸乙酯的皂化来制备。
式(III)化合物可商购获得或可通过与已知方法类似的方法来制备。
式(IV)化合物为已知的化合物并且可通过已知方法或与已知方法类似的方法来制备，例如如WO 2004/078729 A1所述。
本发明的另一个主题是式(I)的化合物用于制备医药、化学或农业化学产品的用途，
其中式(I)化合物如上定义，还具有全部其优选的实施方式，其中式(I)化合物根据如上所述的方法来制备，还具有全部其优选的各实施方式。
实施例
实施例1：反应(ReacS1)
在80℃下将式(II-2)化合物(0.10g，0.64mmol)、DMF(0.5ml)，式(IV-1)化合物(74mg，0.64mmol)、式(III-1)化合物(0.16ml，0.96mmol)、
和硫酸(0.007ml，0.13mmol)的混合物搅拌3h。将反应混合物的样品用盐水(3ml)和盐酸水溶液(1N，2ml)稀释，并用乙酸乙酯(3ml)萃取。在减压下浓缩萃取物之后，通过1HNMR分析示出式(I-1)化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ2.78(s,3H)，3.91(s,3H)，7.89(d,J＝8Hz,1H)，8.44(d,J＝8Hz,1H)。
实施例2：反应(ReacS1)
在80℃下将式(II-2)化合物(0.12g，0.77mmol)、甲苯(0.5ml)，式(IV-1)化合物(113mg，0.98mmol)、式(III-1)化合物(0.16ml，0.96mmol)、和三氟乙酸(0.01ml，0.13mmol)的混合物搅拌17h。将反应混合物的样品用盐水(3ml)和盐酸水溶液(1N，2ml)稀释，并用乙酸乙酯(3ml)萃取。在减压下浓缩萃取物之后，通过1H NMR分析示出式(I-1)化合物。1H NMR数据在实施例1中示出。
实施例3：反应(ReacS1)
在80℃下将式(II-2)化合物(0.169g，1.08mmol)、甲苯(0.52ml)，式(IV-2)化合物(0.26mmol，类似于WO 2004/078729A1的实施例P2制备，其中获取反应混合物并将其在加压下浓缩，所述反应混合物在冷却之后获得并包含3-氨基-4-甲氧基乙氧基-丁-2-烯酸乙酯(其为式(IV-2)的化合物)，将由此获得的残余物用于本实施例中，该残余物中的式(IV-2)化合物的含量由1H-NMR相对于标准来测定)、式(III-1)化合物(0.40ml，2.4mmol)、和三氟乙酸(0.01ml，0.13mmol)的混合物搅拌18h。混合物用盐酸水溶液(1N，10ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(5ml萃取1次，2.5ml萃取2次)，混合的萃取物用盐水(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并且在减压下浓缩，以获得油形式的式(I-2)化合物(114mg)。
利用内标(4-硝基苯甲醛)通过1H NMR定量指示关于式(IV)化合物的收率为54％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.42(t,J＝7Hz,3H)，3.36(s,3H)，3.57(m,2H)，3.71(m,2H)，4.43(q,J＝7Hz,2H)，5.02(s,2H)，7.68(d,J＝8Hz,1H)，8.26(d,J＝8Hz,1H)。
Claims (9)
1.用于制备式(I)化合物的方法；
所述方法包括步骤(StepS1)；
步骤(StepS1)包括反应(ReacS1)；
反应(ReacS1)为式(II)化合物与式(III)化合物和式(IV)化合物的反应；
式(II)化合物选自式(II-1)化合物、式(II-2)化合物、式(IIa)化合物以及它们的混合物；
R1选自C1-10烷基、C3-8环烷基、C(O)-O-C1-4烷基、CH＝CH2、苄基、苯基和萘基；
R1的C1-10烷基是未取代的或由1、2、3、4或5个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、OH、O-C(O)-C1-5烷基、O-C1-10烷基、S-C1-10烷基、S(O)-C1-10烷基、S(O2)-C1-10烷基、O-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C3-8环烷基和1,2,4-三唑基；
R1的苄基、苯基和萘基彼此独立地是未取代的或由1、2、3、4或5个相同或不同的取代基取代的，所述取代基选自卤素、C1-4烷氧基、NO2和CN；
Y选自C1-6烷氧基、O-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、NH2、NHR4和N(R4)R5；
R4和R5为相同或不同且彼此独立地为C1-6烷基，或者一起表示四亚甲基或五亚甲基链；
R10选自C1-8烷基、C3-10环烷基和苯基，
所述苯基是未取代的或由1或2个相同或不同的取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基和苯基；
R20选自C1-6烷基、O(CO)CH3、O(CO)CF3、和OSO3H。
2.根据权利要求1所述的方法，其中
反应(ReacS1)以一锅法进行。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中
R1选自C1-5烷基、C3-6环烷基、C(O)-O-C1-4烷基、CH＝CH2、苄基和苯基；
R1的所述C1-5烷基是未取代的或由1、2、3、4或5个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、OH、O-C(O)-CH3、O-C1-5烷基、S-C1-5烷基、S(O)-C1-5烷基、S(O2)-C1-5烷基、O-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C3-6环烷基和1,2,4-三唑基；
R1的所述苄基和所述苯基彼此独立地为未取代的或由1、2、3、4或5个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-2烷氧基、NO2和CN。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中
Y选自C1-6烷氧基、NHR4和N(R4)R5；
R4和R5相同或不同并且彼此独立地为C1-6烷基或一起表示四亚甲基或五亚甲基链。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中
R10选自C1-8烷基、C3-10环烷基和苯基，
所述苯基是未取代的或由1或2个相同或不同的取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、硝基和C1-6烷基。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中
R20选自C1-4烷基、O(CO)CH3、O(CO)CF3、和OSO3H。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中
式(II)化合物选自式(II-1)化合物、式(II-2)化合物、以及它们的混合物。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中
反应(ReacS1)在溶剂中进行；
所述溶剂为溶剂(SolvS1)并且溶剂(SolvS1)选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙腈、DMF、DMA、DMSO、环丁砜、THF、2-甲基-THF，3-甲基-THF、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、苯、氯苯、硝基苯、以及它们的混合物。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中
反应(ReacS1)在酸存在下进行，并且所述酸为化合物(AddS1)；
化合物(AddS1)选自乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、硫酸、盐酸、乙酸酐、乙酰氯、甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸、以及它们的混合物。
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