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HK1212681B - Glucosylceramide synthase inhibitors - Google Patents

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Info

Publication number
HK1212681B
HK1212681B HK16100495.2A HK16100495A HK1212681B HK 1212681 B HK1212681 B HK 1212681B HK 16100495 A HK16100495 A HK 16100495A HK 1212681 B HK1212681 B HK 1212681B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
compound
disease
nmr
mhz
cdcl
Prior art date
Application number
HK16100495.2A
Other languages
German (de)
English (en)
Chinese (zh)
Other versions
HK1212681A1 (zh
Inventor
Elyse Bourque
Mario A. CABRERA-SALAZAR
Cassandra Celatka
Seng H. Cheng
Bradford Hirth
Andrew Good
Katherine JANCSICS
John Marshall
Markus Metz
Ronald K. Scheule
Renato Skerlj
Yibin Xiang
Zhong Zhao
John Leonard
Thomas NATOLI
Elina MAKINO
Herve Husson
Oxana Beskrovnaya
Original Assignee
Genzyme Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genzyme Corporation filed Critical Genzyme Corporation
Priority claimed from PCT/US2013/058896 external-priority patent/WO2014043068A1/fr
Publication of HK1212681A1 publication Critical patent/HK1212681A1/zh
Publication of HK1212681B publication Critical patent/HK1212681B/en

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Claims (19)

  1. Composé pour utilisation dans le traitement d'une maladie de surcharge lysosomale chez un sujet diagnostiqué comme ayant ladite maladie, comprenant l'administration au sujet d'une quantité efficace du composé, et comprenant facultativement en outre l'étape d'administration au sujet d'une quantité thérapeutiquement efficace d'une enzyme lysosomale, où le composé est représenté par la formule structurale suivante, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
    n est 1 ou 2 ;
    m est 1 ;
    p est 1 ;
    t est 0 ou 1 ;
    y est 1 ;
    z est 0 ou 1 ;
    E est O ;
    X1 est CR1 ;
    X2 est O ;
    X3 est -NH ;
    X4 est une liaison directe ou CR4R5 ;
    X5 est une liaison directe ou O ;
    R1 est H ou alkyle en C1-C6 ;
    R4 et R5 sont indépendamment choisis parmi alkyle en C1-C6, ou, conjointement avec le carbone auquel ils sont liés, forment un cycle spiro(cycloalkyle en C3-C10) ;
    R6 est -H ou alkyle en C1-C6 ;
    A1 est aryle en C6-C12 ou hétéroaryle en C2-C9, facultativement substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué de : halogéno ; alkyle en C1-C6 facultativement substitué par un à trois groupes halogéno ; alcoxy en C1-C6 ; et -OH ; et
    A2 est aryle en C6-C12 ou hétéroaryle en C2-C9, substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué de : hétérocycloalkyle en C2-C9 ; R8R9N-CO- dans lequel R8 et R9 sont chacun indépendamment choisis dans le groupe constitué d'hydrogène et alkyle en C1-C6 ou R8 et R9 peuvent, conjointement avec l'azote auquel ils sont liés, former un groupe hétérocycloalkyle en C2-C9 facultativement substitué par un à trois groupes halogéno ; (alkyle en C1-C6)sulfonyle facultativement substitué par un ou deux groupes choisis parmi alcoxy en C1-C6 et cycloalkyle en C3-C10 ; alkyle en C1-C6 substitué par un à quatre substituants choisis dans le groupe constitué d'hydroxy, alcoxy en C1-C6, (alcoxy en C1-C6)-(alcoxy en C1-C6), hétérocycloalkyle en C2-C9 et hétéroaryle en C2-C9 ; et alkyloxy en C1-C6 substitué par un à quatre substituants choisis dans le groupe constitué de cyano, alcoxy en C1-C6, hétérocycloalkyle en C2-C9 et hétéroaryle en C2-C9.
  2. Composé pour utilisation selon la revendication 1, dans lequel n est 1 ; t est 0 ; y est 1 et z est 1.
  3. Composé pour utilisation selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel R6 est H.
  4. Composé pour utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, où R1 est hydrogène ou méthyle.
  5. Composé pour utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel X4 est CR4R5 dans lequel R4 et R5 sont chacun indépendamment méthyle.
  6. Composé pour utilisation selon la revendication 1, où le composé est représenté par la formule ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  7. Composé pour utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, où la maladie de surcharge lysosomale résulte d'un défaut dans la voie des glycosphingolipides, par exemple où la maladie de surcharge lysosomale est choisie dans le groupe constitué de la maladie de Gaucher, la maladie de Fabry, la GM1-gangliosidose, un déficit en activateur GM2, la maladie de Tay-Sachs et Sandhoff, en particulier où la maladie de surcharge lysosomale est la maladie de Fabry, maladie de Gaucher de type 2 ou la maladie de Gaucher de type 3.
  8. Composé pour utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, où l'enzyme lysosomale est choisie dans le groupe constitué de la glucocérébrosidase, l'alpha-galactosidase A, l'hexosaminidase A, l'hexosaminidase B et la GM1-ganglioside-β-galactosidase, en particulier où l'enzyme lysosomale est l'alpha-galactosidase A ou la glucocérébrosidase.
  9. Composé pour utilisation dans le traitement, l'amélioration ou la prévention des maladies kystiques, par exemple où la maladie kystique est une maladie kystique rénale, facultativement choisie parmi une maladie kystique rénale acquise (ARCD), une maladie kystique associée à la dialyse, la maladie polykystique des reins autosomique dominante (ADPKD), la maladie polykystique des reins autosomique récessive (ARPKD), le rein polykystique congénital (CMK), la dysplasie rénale polykystique, une maladie rénale terminale (ESRD), le rein en éponge médullaire (MSK), le complexe néphronophtisie-maladie kystique des reins médullaires (NMCD), le complexe néphronophtisie-maladie kystique médullaire urémique, la néphronophtisie juvénile, une maladie kystique médullaire, un carcinome à cellules rénales (CCR), la sclérose tubéreuse (ST) et le syndrome de von Hippel-Lindau (VHLS), où ledit composé est le (2-(2-(4-fluorophényl)thiazol-4-yl)propan-2-yl)carbamate de (S)-quinuclidin-3-yle ou le (2-(4'-fluoro-[1,1'-biphényl]-3-yl)propan-2-yl)carbamate de quinuclidin-3-yle, ou un composé de formule I tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 6.
  10. Composé représenté par la formule structurale suivante, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
    n est 1 ou 2 ;
    m est 1 ;
    p est 1 ;
    t est 0 ou 1 ;
    y est 1 ;
    z est 1 ;
    E est O ;
    X1 est CR1 ;
    X2 est O ;
    X3 est -NH ;
    X4 est CR4R5 ;
    X5 est une liaison directe ou O ;
    R1 est H ou alkyle en C1-C6 ;
    R4 et R5 sont indépendamment choisis parmi alkyle en C1-C6, ou conjointement avec le carbone auquel ils sont liés, forment un cycle spiro(cycloalkyle en C3-C10) ;
    R6 est -H ou alkyle en C1-C6 ;
    A1 est aryle en C6-C12 ou hétéroaryle en C2-C9, facultativement substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué de : halogéno ; alkyle en C1-C6 facultativement substitué par un à trois groupes halogéno ; alcoxy en C1-C6 ; et -OH ; et
    A2 est aryle en C6-C12 ou hétéroaryle en C2-C9, substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué de : hétérocycloalkyle en C2-C9 ; R8R9N-CO- dans lequel R8 et R9 sont chacun indépendamment choisis dans le groupe constitué d'hydrogène et alkyle en C1-C6 ou R8 et R9 peuvent, conjointement avec l'azote auquel ils sont liés, former un groupe hétérocycloalkyle en C2-C9 facultativement substitué par un à trois groupes halogéno ; (alkyle en C1-C6)sulfonyle facultativement substitué par un ou deux groupes choisis parmi alcoxy en C1-C6 et cycloalkyle en C3-C10 ; alkyle en C1-C6 substitué par un à quatre substituants choisis dans le groupe constitué d'hydroxy, alcoxy en C1-C6, (alcoxy en C1-C6)-(alcoxy en C1-C6), hétérocycloalkyle en C2-C9, et hétéroaryle en C2-C9 ; et alkyloxy en C1-C6 substitué par un à quatre substituants choisis dans le groupe constitué de cyano, alcoxy enC1-C6, hétérocycloalkyle en C2-C9 et hétéroaryle en C2-C9.
  11. Composé selon la revendication 10, dans lequel n est 1 ; t est 0 ; y est 1 et z est 1.
  12. Composé selon la revendication 10 ou la revendication 11, où R1 est hydrogène ou méthyle.
  13. Composé selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, dans lequel X4 est CR4R5 dans lequel R4 et R5 sont chacun indépendamment méthyle.
  14. Composé selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, dans lequel X4 est CR4R5 dans lequel R4 et R5, conjointement avec le carbone auquel ils sont liés, forment un cycle spirocyclopropyle.
  15. Composé représenté par la formule ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  16. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 10 à 15 et au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
  17. Composé selon l'une quelconque des revendications 10 à 15, ou composition pharmaceutique selon la revendication 16, pour utilisation en thérapie.
  18. Composé selon l'une quelconque des revendications 10 à 15, ou composition pharmaceutique selon la revendication 16, pour utilisation dans le traitement d'une maladie ou d'un trouble médié(e) par la glucosylcéramide synthase (GCS) ou une maladie ou un trouble dans lequel/laquelle GCS est impliquée, où la maladie ou le trouble est un cancer, un trouble métabolique ou une maladie neuropathique.
  19. Composé ou composition pharmaceutique pour utilisation selon la revendication 18, où la maladie neuropathique est la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Parkinson.
HK16100495.2A 2012-09-11 2013-09-10 Glucosylceramide synthase inhibitors HK1212681B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261699714P 2012-09-11 2012-09-11
US61/699,714 2012-09-11
PCT/US2013/058896 WO2014043068A1 (fr) 2012-09-11 2013-09-10 Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HK1212681A1 HK1212681A1 (zh) 2016-06-17
HK1212681B true HK1212681B (en) 2022-08-26

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