[go: up one dir, main page]

HK1212681B - Glucosylceramide synthase inhibitors - Google Patents

Glucosylceramide synthase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HK1212681B
HK1212681B HK16100495.2A HK16100495A HK1212681B HK 1212681 B HK1212681 B HK 1212681B HK 16100495 A HK16100495 A HK 16100495A HK 1212681 B HK1212681 B HK 1212681B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
compound
disease
nmr
mhz
cdcl
Prior art date
Application number
HK16100495.2A
Other languages
English (en)
French (fr)
Chinese (zh)
Other versions
HK1212681A1 (zh
Inventor
Elyse Bourque
Mario A. CABRERA-SALAZAR
Cassandra Celatka
Seng H. Cheng
Bradford Hirth
Andrew Good
Katherine JANCSICS
John Marshall
Markus Metz
Ronald K. Scheule
Renato Skerlj
Yibin Xiang
Zhong Zhao
John Leonard
Thomas NATOLI
Elina MAKINO
Herve Husson
Oxana Beskrovnaya
Original Assignee
Genzyme Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genzyme Corporation filed Critical Genzyme Corporation
Priority claimed from PCT/US2013/058896 external-priority patent/WO2014043068A1/en
Publication of HK1212681A1 publication Critical patent/HK1212681A1/zh
Publication of HK1212681B publication Critical patent/HK1212681B/en

Links

Claims (19)

  1. Verbindung zur Verwendung bei der Behandlung einer lysosomalen Speicherkrankheit bei einem Subjekt mit der Diagnose, dass es diese Erkrankung aufweist, umfassend Verabreichen einer wirksamen Menge der Verbindung an das Subjekt und gegebenenfalls ferner umfassend den Schritt der Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines lysosomalen Enzyms an das Subjekt, wobei die Verbindung durch die folgende Strukturformel dargestellt wird, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei:
    n 1 oder 2 ist;
    m 1 ist;
    p 1 ist;
    t 0 oder 1 ist;
    y 1 ist;
    z 0 oder 1 ist;
    E O ist;
    X1 CR1 ist;
    X2 O ist;
    X3 -NH ist;
    X4 eine direkte Bindung oder CR4R5 ist;
    X5 eine direkte Bindung oder O ist;
    R1 H oder (C1-C6)-Alkyl ist;
    R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus (C1-C6)-Alkyl oder zusammengenommen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen Spiro-(C3-C10)-cycloalkylring bilden;
    R6 -H oder (C1-C6)-Alkyl ist;
    A1 (C6-C12) -Aryl oder (C2-C9) -Heteroaryl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Halogen; (C1-C6)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Halogenen; (C1-C6)-Alkoxy; und -OH; und
    A2 (C6-C12)-Aryl oder (C2-C9)-Heteroaryl ist, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: (C2-C9)-Heterocycloalkyl; R8R9N-CO-, wobei R8 und R9 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und (C1-C6)-Alkyl oder R8 und R9 mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, zusammengenommen sein können, um eine (C2-C9)-Heterocycloalkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer bis drei Halogengruppen, zu bilden; (C1-C6)-Alkylsulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen ausgewählt aus (C1-C6)-Alkoxy und (C3-C10) -Cycloalkyl; (C1-C6)-Alkyl, substituiert mit einem bis vier Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6) -Alkoxy- (C1-C6) -alkoxy, (C2-C9) -Heterocycloalkyl und (C2-C9)-Heteroaryl; und (C1-C6)-Alkyloxy, substituiert mit einem bis vier Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyano, (C1-C6) -Alkoxy, (C2-C9)-Heterocycloalkyl und (C2-C9) -Heteroaryl.
  2. Verbindung zur Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei n 1 ist; t 0 ist; y 1 ist und z 1 ist.
  3. Verbindung zur Verwendung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R6 H ist.
  4. Verbindung zur Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R1 Wasserstoff oder Methyl ist.
  5. Verbindung zur Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei X4 CR4R5 ist, wobei R4 und R5 jeweils unabhängig Methyl sind.
  6. Verbindung zur Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung durch die Formel dargestellt wird, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  7. Verbindung zur Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die lysosomale Speicherkrankheit aus einem Defekt in dem Glycosphingolipid-Stoffwechselweg folgt, z. B. wobei die lysosomale Speicherkrankheit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Gaucher, Fabry, GM1-Gangliosidose, GM2-Aktivatordefizienz, Tay-Sachs und Sandhoff, insbesondere wobei die lysosomale Speicherkrankheit Fabry, Gaucher Typ 2 oder Gaucher Typ 3 ist.
  8. Verbindung zur Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das lysosomale Enzym ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Glucocerebrosidase, alpha-Galactosidase A, Hexosaminidase A, Hexosaminidase B und GM1-Gangliosid-β-galactosidase, insbesondere wobei das lysosomale Enzym alpha-Galactosidase A oder Glucocerebrosidase ist.
  9. Verbindung zur Verwendung bei der Behandlung, Milderung oder Vorbeugung von zystischen Erkrankungen, z. B. wobei die zystische Erkrankung zystische Nierenerkrankung ist, gegebenenfalls ausgewählt aus erworbener zystischer Nierenerkrankung (ARCD), dialyseassoziierter zystischer Erkrankung, autosomaler dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD), autosomaler rezessiver polyzystischer Nierenerkrankung (ARPKD), kogenitaler multizystischer Niere (CMK), multizystischer dysplastischer Niere, Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD), medullärer Schwammniere (MSK), Nephronophthisis-medullärem zystischem Nierenerkrankungskomplex (NMCD), Nephronophthisisurämischem medullärem zystischem Erkrankungskomplex, juveniler Nephronophthisis, medullärer zystischer Erkrankung, Nierenzellkarzinom (RCC), tuberkulöser Sklerose (TS) und Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHLS), wobei die Verbindung (S)-Chinuclidin-3-yl-(2-(2-(4-fluorphenyl)thiazol-4-yl)propan-2-yl)carbamat oder Chinuclidin-3-yl-(2-(4'-fluor-[1,1'-biphenyl]-3-yl)propan-2-yl)carbamat oder eine Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 ist.
  10. Verbindung, dargestellt durch die folgende Strukturformel, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei:
    n 1 oder 2 ist;
    m 1 ist;
    p 1 ist;
    t 0 oder 1 ist;
    y 1 ist;
    z 1 ist;
    E O ist;
    X1 CR1 ist;
    X2 O ist;
    X3 -NH ist;
    X4 CR4R5 ist;
    X5 eine direkte Bindung oder O ist;
    R1 H oder (C1-C6)-Alkyl ist;
    R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus (C1-C6)-Alkyl oder zusammengenommen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen Spiro-(C3-C10)-cycloalkylring bilden;
    R6 -H oder (C1-C6)-Alkyl ist;
    A1 (C6-C12)-Aryl oder (C2-C9) -Heteroaryl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Halogen; (C1-C6)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Halogenen; (C1-C6)-Alkoxy; und -OH; und
    A2 (C6-C12)-Aryl oder (C2-C9) -Heteroaryl ist, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: (C2-C9)-Heterocycloalkyl; R8R9N-CO-, wobei R8 und R9 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und (C1-C6)-Alkyl, oder R8 und R9 mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, zusammengenommen sein können, um eine (C2-C9)-Heterocycloalkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer bis drei Halogengruppen, zu bilden; (C1-C6)-Alkylsulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen ausgewählt aus (C1-C6)-Alkoxy und (C3-C10) -Cycloalkyl; (C1-C6)-Alkyl, substituiert mit einem bis vier Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, (C1-C6) -Alkoxy, (C1-C6) -Alkoxy- (C1-C6) -alkoxy, (C2-C9)-Heterocycloalkyl und (C2-C9)-Heteroaryl; und (C1-C6)-Alkyloxy, substituiert mit einem bis vier Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyano, (C1-C6) -Alkoxy, (C2-C9) -Heterocycloalkyl und (C2-C9)-Heteroaryl.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei n 1 ist; t 0 ist; y 1 ist und z 1 ist.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 10 oder Anspruch 11, wobei R1 Wasserstoff oder Methyl ist.
  13. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei X4 CR4R5 ist, wobei R4 und R5 jeweils unabhängig Methyl sind.
  14. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei X4 CR4R5 ist, wobei R4 und R5 mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, zusammengenommen sind, um einen Spirocyclopropylring zu bilden.
  15. Verbindung, dargestellt durch die Formel oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 10 bis 15 und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  17. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 10 bis 15 oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 16 zur Verwendung bei der Therapie.
  18. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 10 bis 15 oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 16 zur Verwendung bei der Behandlung einer durch Glucosylceramidsynthase (GCS) vermittelten Erkrankung oder Störung oder einer Erkrankung oder Störung, bei der GCS beteiligt ist, wobei die Erkrankung oder Störung Krebs, eine metabolische Störung oder eine neuropathische Erkrankung ist.
  19. Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung gemäß Anspruch 18, wobei die neuropathische Erkrankung Alzheimer-Erkrankung oder Parkinson-Erkrankung ist.
HK16100495.2A 2012-09-11 2013-09-10 Glucosylceramide synthase inhibitors HK1212681B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261699714P 2012-09-11 2012-09-11
US61/699,714 2012-09-11
PCT/US2013/058896 WO2014043068A1 (en) 2012-09-11 2013-09-10 Glucosylceramide synthase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HK1212681A1 HK1212681A1 (zh) 2016-06-17
HK1212681B true HK1212681B (en) 2022-08-26

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2895484B1 (de) Glucosylceramid-synthase-hemmer
EP2685986B1 (de) Glucosylceramid-synthase-inhibitor
EP3079695B1 (de) Glucosylceramid-synthase-hemmer
HK40083870A (en) Glucosylceramide synthase inhibitors
EP4142878B1 (de) Pyridinhemmer der glucosylceramidsynthase und therapeutische verfahren damit
AU2019222801B2 (en) Glucosylceramide synthase inhibitors
HK1212681B (en) Glucosylceramide synthase inhibitors
EP4268824A1 (de) Imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-derivate zur verwendung als arzneimittel
EA046304B1 (ru) Ингибиторы глюкозилцерамид-синтазы
HK40033123A (en) Glucosylceramide synthase inhibitors
HK40033123B (en) Glucosylceramide synthase inhibitors
OA17263A (en) Glucosylceramide synthase inhibitors.
HK1230086B (en) Glucosylceramide synthase inhibitors
HK1230086A1 (en) Glucosylceramide synthase inhibitors
SG193532A1 (en) Glucosylceramide synthase inhibitors