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HK1211941B - Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders - Google Patents

Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders Download PDF

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Publication number
HK1211941B
HK1211941B HK16100013.5A HK16100013A HK1211941B HK 1211941 B HK1211941 B HK 1211941B HK 16100013 A HK16100013 A HK 16100013A HK 1211941 B HK1211941 B HK 1211941B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
mmol
alkyl
compound
phenyl
oxy
Prior art date
Application number
HK16100013.5A
Other languages
German (de)
English (en)
Chinese (zh)
Other versions
HK1211941A1 (en
Inventor
Heather Elizabeth BURKS
Michael A. DECHANTSREITER
Guo He
Jill NUNEZ
Stefan Peukert
Clayton SPRINGER
Yingchuan Sun
Noel Marie-France THOMSEN
George Scott Tria
Bing Yu
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Priority claimed from PCT/US2014/015938 external-priority patent/WO2014130310A1/fr
Publication of HK1211941A1 publication Critical patent/HK1211941A1/en
Publication of HK1211941B publication Critical patent/HK1211941B/en

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Claims (21)

  1. Composé de formule I : dans lequel :
    n est choisi parmi 0, 1 et 2 ;
    m est choisi parmi 0, 1 et 2 ;
    X est choisi parmi 0 et NR6 ; dans lequel R6 est alkyle en C1-4 ;
    Y1 est choisi parmi N et CR7 ; dans lequel R7 est choisi parmi hydrogène et alkyle en C1-4 ;
    R1 est hydrogène ;
    R2 est choisi parmi hydrogène et halogéno ;
    R3 est choisi parmi -CH2CH2R8b et -CR8a=CR8aR8b ; où chaque R8a est indépendamment choisi parmi hydrogène, fluoro et
    alkyle en C1-4 ; et R8b est choisi parmi -C(O)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(O)NHOR9a, -C(O)X2R9a et un hétéroaryle de 5 à 6 chaînons choisi parmi :
    dans lequel le trait pointillé indique le point de liaison avec -CH2CH2 ou -CR8a=CR8a de R3 ; dans lequel X2 est alkylène en C1-4 ; R9a et R9b sont indépendamment choisis parmi hydrogène, alkyle en C1-4, alkyle en C1-4 substitué par hydroxy, alkyle en C1-4 substitué par halogéno et -X4R10 ; dans lequel X4 est choisi parmi une liaison et alkylène en C1-3 ; et R10 est un cycle saturé de 4 à 6 chaînons contenant 1 à 3 atomes indépendamment choisis parmi 0, N et S ; dans lequel ledit hétéroaryle de R8b est non substitué ou substitué par 1 à 3 groupes indépendamment choisis parmi alkyle en C1-4 et cycloalkyle en C3-8 ; R4 est choisi parmi hydrogène, alkyle en C1-4, halogéno et alcoxy en C1-3 ; R5 est choisi parmi aryle en C6-10 et un hétéroaryle de 5 à 6 chaînons choisi parmi : dans lequel le trait pointillé indique le point de liaison au noyau benzothiophène ; dans lequel ledit aryle en C6-10 ou hétéroaryle de R5 est substitué par 1 à 3 groupes choisis parmi -X3-R5a et R5a ; dans lequel X3 est méthylène ; R5a est choisi parmi hydroxy, amino, alkyle en C1-4, halogéno, nitro, cyano, alkyle en C1-4 substitué par halogéno, alkyle en C1-4 substitué par cyano, alkyle en C1-4 substitué par hydroxy, alcoxy en C1-4 substitué par halogéno, alcoxy en C1-4, -SF5, -NR11aR11b, -C(O)R11a, cycloalkyle en C3-8 et un cycle saturé, insaturé ou partiellement saturé de 4 à 7 chaînons contenant un à 4 hétéroatomes ou groupes choisis parmi 0, NH, C(0) et S(O)0-2 ; dans lequel R11a et R11b sont indépendamment choisis parmi hydrogène et alkyle en C1-4 ; ou R11a et R11b conjointement avec l'azote auquel ils sont tous deux liés forment un cycle saturé de 4 à 7 chaînons contenant un autre hétéroatome ou groupe choisi parmi 0, NH et S(O)0-2 ; dans lequel ledit cycle de 4 à 7 chaînons de R5. peut être non substitué ou substitué par alkyle en C1-4 ; ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  2. Composé de la revendication 1 de formule Ia : dans lequel :
    n est choisi parmi 0, 1 et 2 ;
    m est choisi parmi 0, 1 et 2 ;
    Y1 est choisi parmi N et CR7 ; dans lequel R7 est choisi parmi hydrogène et alkyle en C1-4 ;
    R1 est hydrogène ;
    R2 est choisi parmi hydrogène et halogéno ;
    R3 est choisi parmi -CH2CH2R8b et -CR8a=CR8aR8b ; où chaque R8a est indépendamment choisi parmi hydrogène et alkyle en C1-4 ; et R8b est choisi parmi -C(O)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(O)NHOR9a, -C(O)X2R9a, 1,3,4-oxadiazolyle, 4H-1,2,4-triazolyle, 5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yle, 2-oxo-pyrimidinyle et imidazolyle ; dans lequel X2 est alkylène en C1-4 ; R9a et R9b sont indépendamment choisis parmi hydrogène, alkyle en C1-4, alkyle en C1-4 substitué par hydroxy, alkyle en C1-4 substitué par halogéno et -X4R10 ; où X4 est choisi parmi une liaison et alkylène en C1-3 ; et R10 est un cycle saturé de 4 à 6 chaînons contenant 1 à 3 atomes indépendamment choisis parmi 0, N et S ; dans lequel ledit 1,3,4-oxadiazolyle, 4H-1,2,4-triazolyle, 2-oxo-pyrimidinyle ou imidazolyle de R8b est non substitué ou substitué par 1 à 3 groupes indépendamment choisis parmi alkyle en C1-4 et cycloalkyle en C3-8 ;
    R4 est choisi parmi hydrogène et alkyle en C1-4 ; et chaque R5a est indépendamment choisi parmi hydroxy, alkyle en C1-4, halogéno, nitro, cyano, alkyle en C1-4 substitué par halogéno, alcoxy en C1-4 substitué par halogéno, alkyle en C1-4 substitué par hydroxy, alcoxy en C1-4, cycloalkyle en C3-8, - NR11aR11b, -C(O)R11a et un cycle saturé, insaturé ou partiellement saturé de 4 à 7 chaînons contenant un à 4 hétéroatomes ou groupes choisis parmi 0, NH, C(0) et S(O)0-2 ; dans lequel R11a et R11b sont indépendamment choisis parmi hydrogène et alkyle en C1-4 ; dans lequel ledit cycle de 4 à 7 chaînons de R5a peut être non substitué ou substitué par alkyle en C1-4 ;
    X3 est choisi parmi une liaison et méthylène ; ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  3. Composé de la revendication 2 dans lequel R3 est choisi parmi -CH2CH2R8b et -CR8a=CR8aR8b ; où chaque R5a est indépendamment choisi parmi hydrogène et alkyle en C1-4 ; et R8b est choisi parmi -C(O)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(O)NHOR9a et -C(O)X2R9a ; où X2 est alkylène en C1-4 ; R9a et R9b sont indépendamment choisis parmi hydrogène, alkyle en C1-4, alkyle en C1-4 substitué par hydroxy, alkyle en C1-4 substitué par halogéno et morpholino-éthyle.
  4. Composé de la revendication 3 dans lequel R3 est choisi parmi -CH2CH2R8b et -CR8a=CR8aR8b ; où chaque R5a est indépendamment choisi parmi hydrogène et alkyle en C1-4 ; et R8b est indépendamment choisi parmi -C(O)OH et -C(O)OCH3.
  5. Composé de la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, choisi parmi :
  6. Composé de la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, choisi parmi :
  7. Composé de la revendication 2 dans lequel : R3 est choisi parmi -CH2CH2R8b et -CR8a=CR8aR8b ; où chaque R8a est indépendamment choisi parmi hydrogène et alkyle en C1-4 ; et R8b est choisi parmi 1,3,4-oxadiazolyle, 4H-1,2,4-triazolyle, 5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yle, 2-oxo-pyrimidinyle et imidazolyle ; où ledit 1,3,4-oxadiazolyle, 4H-1,2,4-triazolyle, 2-oxo-pyrimidinyle ou imidazolyle de R8b est non substitué ou substitué par 1 à 3 groupes indépendamment choisis parmi alkyle en C1-4 et cycloalkyle en C3-8.
  8. Composé de la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, choisi parmi :
  9. Composé de la revendication 1 de formule Ib : dans lequel :
    n est choisi parmi 0, 1 et 2 ;
    m est choisi parmi 0, 1 et 2 ;
    Y1 est choisi parmi N et CR7 ; où R7 est choisi parmi hydrogène et alkyle en C1-4 ;
    R1 est hydrogène ;
    R2 est choisi parmi hydrogène et halogéno ;
    R3 est choisi parmi -CH2CH2R8b et -CR8a=CR8aR8b ; où chaque R8a est indépendamment choisi parmi hydrogène et alkyle en C1-4 ; et R8b est choisi parmi -C(O)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(O)NHOR9a, -C(O)X2R9a, 1,3,4-oxadiazolyle, 4H-1,2,4-triazolyle, 5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yle, 2-oxo-pyrimidinyle et imidazolyle ; où X2 est alkylène en C1-4 ; R9a et R9b sont indépendamment choisis parmi hydrogène, alkyle en C1-4, alkyle en C1-4 substitué par hydroxy et alkyle en C1-4 substitué par halogéno ; où ledit 1,3,4-oxadiazolyle, 4H-1,2,4-triazolyle, 2-oxo-pyrimidinyle ou imidazolyle de R8b est non substitué ou substitué par un groupe choisi parmi alkyle en C1-4 et cycloalkyle en C3-8 ;
    R4 est choisi parmi hydrogène et alkyle en C1-4 ; chaque R5a est indépendamment choisi parmi hydroxy, alkyle en C1-4, halogéno, nitro, cyano, alkyle en C1-4 substitué par halogéno, alcoxy en C1-4 substitué par halogéno, alkyle en C1-4 substitué par hydroxy, alcoxy en C1-4 et -C(O)R11a ; où R11a est choisi parmi hydrogène et alkyle en C1-4 ; et R6 est alkyle en C1-4 ; ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  10. Composé de la revendication 9 dans lequel R3 est choisi parmi -CH2CH2R8b et -CR8a=CR8aR8b ; dans lequel chaque R8a est indépendamment choisi parmi hydrogène et alkyle en C1-4 ; et R8b est choisi parmi - C(O)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(O)NHOR9a et -C(O)X2R9a ; où X2 est alkylène en C1-4 ; R9a et R9b sont indépendamment choisis parmi hydrogène, alkyle en C1-4, alkyle en C1-4 substitué par hydroxy et alkyle en C1-4 substitué par halogéno.
  11. Composé de la revendication 10, ou sels pharmaceutiquement acceptables de celui-ci, choisi parmi :
  12. Composé, ou sels pharmaceutiquement acceptables de celui-ci, choisi parmi :
  13. Composé de la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ayant la structure :
  14. Composé de la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ayant la structure :
  15. Composition pharmaceutique comprenant un composé de la revendication 1 mélangé avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
  16. Composition pharmaceutique de la revendication 15, comprenant en outre un agent thérapeutique additionnel.
  17. Composition de la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en combinaison avec un autre composé pharmacologiquement actif, ou avec deux autres composés pharmacologiquement actifs.
  18. Composé de la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans une combinaison selon la revendication 17, lesdits composés pharmacologiquement actifs étant un ou plusieurs agents de chimiothérapie.
  19. Composé de la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour utilisation en tant que médicament.
  20. Composé de la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour utilisation selon la revendication 19, ledit médicament étant pour le traitement du cancer.
  21. Composé de la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour utilisation dans le traitement du cancer selon la revendication 20, ledit cancer étant choisi parmi les cancers du sein, de l'ovaire, de l'endomètre, de la prostate, de l'utérus, du col de l'utérus et du poumon.
HK16100013.5A 2013-02-19 2014-02-12 Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders HK1211941B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361766439P 2013-02-19 2013-02-19
US61/766,439 2013-02-19
PCT/US2014/015938 WO2014130310A1 (fr) 2013-02-19 2014-02-12 Dérivés de benzothiophène et compositions correspondantes en tant qu'agents de dégradation sélectifs des récepteurs des œstrogènes

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Publication Number Publication Date
HK1211941A1 HK1211941A1 (en) 2016-06-03
HK1211941B true HK1211941B (en) 2018-07-27

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