[go: up one dir, main page]

HK1211941B - Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders - Google Patents

Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders Download PDF

Info

Publication number
HK1211941B
HK1211941B HK16100013.5A HK16100013A HK1211941B HK 1211941 B HK1211941 B HK 1211941B HK 16100013 A HK16100013 A HK 16100013A HK 1211941 B HK1211941 B HK 1211941B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
mmol
alkyl
compound
phenyl
oxy
Prior art date
Application number
HK16100013.5A
Other languages
English (en)
French (fr)
Chinese (zh)
Other versions
HK1211941A1 (en
Inventor
Heather Elizabeth BURKS
Michael A. DECHANTSREITER
Guo He
Jill NUNEZ
Stefan Peukert
Clayton SPRINGER
Yingchuan Sun
Noel Marie-France THOMSEN
George Scott Tria
Bing Yu
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Priority claimed from PCT/US2014/015938 external-priority patent/WO2014130310A1/en
Publication of HK1211941A1 publication Critical patent/HK1211941A1/en
Publication of HK1211941B publication Critical patent/HK1211941B/en

Links

Claims (21)

  1. Verbindung der Formel I: in welcher:
    n aus 0, 1 und 2 ausgewählt ist,
    m aus 0, 1 und 2 ausgewählt ist,
    X aus O und NR6 ausgewählt ist, wobei R6 für C1-4-Alkyl steht,
    Y1 aus N und CR7 ausgewählt ist, wobei R7 aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist,
    R1 für Wasserstoff steht,
    R2 aus Wasserstoff und Halogen ausgewählt ist,
    R3 aus -CH2CH2R8b und -CR8a=CR8aR8b ausgewählt ist, wobei R8a jeweils unabhängig aus Wasserstoff, Fluor und C1-4-Alkyl ausgewählt ist und R8b aus -C(O)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(O)NHOR9a, -C(O)X2R9 a und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl ausgewählt aus: ausgewählt ist, wobei die gestrichelte Linie den Anbindungspunkt von R3 an -CH2CH2 oder -CR8a=CR8a kennzeichnet, wobei X2 für C1-4-Alkylen steht, R9a und R9b unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, hydroxysubstituiertem C1-4-Alkyl, halogensubstituiertem C1-4-Alkyl und -X4R10 ausgewählt sind, wobei X4 aus einer Bindung und C1-3-Alkylen ausgewählt ist und R10 für einen 4- bis 6-gliedrigen gesättigten Ring mit 1 bis 3 unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählten Atomen steht, wobei das Heteroaryl von R8b unsubstituiert oder durch 1 bis 3 unabhängig voneinander aus C1-4-Alkyl und C3-8-Cycloalkyl ausgewählte Gruppen substituiert ist,
    R4 aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen und C1-3-Alkoxy ausgewählt ist,
    R5 aus C6-10-Aryl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl ausgewählt aus: ausgewählt ist, wobei die gestrichelte Linie den Anbindungspunkt an den Benzothiophenkern kennzeichnet, wobei das C6-10-Aryl oder Heteroaryl von R5 durch 1 bis 3 aus -X3-R5a und R5a ausgewählte Gruppen substituiert ist, wobei X3 für Methylen steht, R5a aus Hydroxy, Amino, C1-4-Alkyl, Halogen, Nitro, Cyano, halogensubstituiertem C1-4-Alkyl, cyanosubstituiertem C1-4-Alkyl, hydroxysubstituiertem C1-4-Alkyl, halogensubstituiertem C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy, -SF5, -NR11aR11b, -C(O)R11a, C3-8-Cycloalkyl und einem 4- bis 7-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder teilweise gesättigten Ring mit einem bis 4 Heteroatomen oder Gruppen ausgewählt aus O, NH, C(O) und S(O)0-2 ausgewählt ist, wobei R11a und R11b unabhängig voneinander aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt sind oder R11a und R11b zusammen mit dem Stickstoff, an den sie beide gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Ring mit einem anderen Heteroatom oder einer anderen Gruppe ausgewählt aus O, NH und S(O)0-2 bilden, wobei der 4- bis 7-gliedrige Ring von R5a unsubstituiert oder durch C1-4-Alkyl substituiert sein kann, oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Ia: in welcher:
    n aus 0, 1 und 2 ausgewählt ist,
    m aus 0, 1 und 2 ausgewählt ist,
    Y1 aus N und CR7 ausgewählt ist, wobei R7 aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist,
    R1 für Wasserstoff steht,
    R2 aus Wasserstoff und Halogen ausgewählt ist,
    R3 aus -CH2CH2R8b und -CR8a=CR8aR8b ausgewählt ist, wobei R8a jeweils unabhängig aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist und R8b aus -C(O)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(O)NHOR9a, -C(O)X2R9 a, 1,3,4-Oxadiazolyl, 4H-1,2,4-Triazolyl, 5-Oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 2-Oxopyrimidinyl und Imidazolyl ausgewählt ist, wobei X2 für C1-4-Alkylen steht, R9a und R9b unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, hydroxysubstituiertem C1-4-Alkyl, halogensubstituiertem C1-4-Alkyl und -X4R10 ausgewählt sind, wobei X4 aus einer Bindung und C1-3-Alkylen ausgewählt ist und R10 für einen 4-bis 6-gliedrigen gesättigten Ring mit 1 bis 3 unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählten Atomen steht, wobei 1,3,4-Oxadiazolyl, 4H-1,2,4-Triazolyl, 2-Oxopyrimidinyl bzw. Imidazolyl von R8b unsubstituiert oder durch 1 bis 3 unabhängig voneinander aus C1-4-Alkyl und C3-8-Cycloalkyl ausgewählte Gruppen substituiert ist,
    R4 aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist und
    R5a jeweils unabhängig aus Hydroxy, C1-4-Alkyl, Halogen, Nitro, Cyano, halogensubstituiertem C1-4-Alkyl, halogensubstituiertem C1-4-Alkoxy, hydroxysubstituiertem C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C3-8-Cycloalkyl, -NR11aR11b, -C(O)R11a und einem 4-bis 7-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder teilweise gesättigten Ring mit einem bis 4 Heteroatomen oder Gruppen ausgewählt aus O, NH, C(O) und S(O)0-2 ausgewählt ist, wobei R11a und R11b unabhängig voneinander aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt sind, wobei der 4- bis 7-gliedrige Ring von R5a unsubstituiert oder durch C1-4-Alkyl substituiert sein kann,
    X3 aus einer Bindung und Methylen ausgewählt ist, oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, in welcher R3 aus -CH2CH2R8b und -CR8a=CR8aR8b ausgewählt ist, wobei R8a jeweils unabhängig aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist und R8b aus -C(O)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(O)NHOR9a und -C(O)X2R9a ausgewählt ist, wobei X2 für C1-4-Alkylen steht, R9a und R9b unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, hydroxysubstituiertem C1-4-Alkyl, halogensubstituiertem C1-4-Alkyl und Morpholinoethyl ausgewählt sind.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, in welcher R3 aus -CH2CH2R8b und -CR8a=CR8aR8b ausgewählt ist, wobei R8a jeweils unabhängig aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist und R8b unabhängig aus -C(O)OH und -C(O)OCH3 ausgewählt ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, ausgewählt aus:
  6. Verbindung nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, ausgewählt aus:
  7. Verbindung nach Anspruch 2, in welcher: R3 aus -CH2CH2R8b und -CR8a=CR8aR8b ausgewählt ist, wobei R8a jeweils unabhängig aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist und R8b aus 1,3,4-Oxadiazolyl, 4H-1,2,4-Triazolyl, 5-Oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 2-Oxopyrimidinyl und Imidazolyl ausgewählt ist, wobei 1,3,4-Oxadiazolyl, 4H-1,2,4-Triazolyl, 2-Oxopyrimidinyl bzw. Imidazolyl von R8b unsubstituiert oder durch 1 bis 3 unabhängig voneinander aus C1-4-Alkyl und C3-8-Cycloalkyl ausgewählte Gruppen substituiert ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, ausgewählt aus:
  9. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Ib: in welcher:
    n aus 0, 1 und 2 ausgewählt ist,
    m aus 0, 1 und 2 ausgewählt ist,
    Y1 aus N und CR7 ausgewählt ist, wobei R7 aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist,
    R1 für Wasserstoff steht,
    R2 aus Wasserstoff und Halogen ausgewählt ist,
    R3 aus -CH2CH2R8b und -CR8a=CR8aR8b ausgewählt ist, wobei R8a jeweils unabhängig aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist und R8b aus -C(O)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(O)NHOR9a, -C(O)X2R9 a, 1,3,4-Oxadiazolyl, 4H-1,2,4-Triazolyl, 5-Oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 2-Oxopyrimidinyl und Imidazolyl ausgewählt ist, wobei X2 für C1-4-Alkylen steht, R9a und R9b unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, hydroxysubstituiertem C1-4-Alkyl und halogensubstituiertem C1-4-Alkyl ausgewählt sind, wobei 1,3,4-Oxadiazolyl, 4H-1,2,4-Triazolyl, 2-Oxopyrimidinyl bzw. Imidazolyl von R8b unsubstituiert oder durch eine aus C1-4-Alkyl und C3-8-Cycloalkyl ausgewählte Gruppe substituiert ist,
    R4 aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist,
    R5a jeweils unabhängig aus Hydroxy, C1-4-Alkyl, Halogen, Nitro, Cyano, halogensubstituiertem C1-4-Alkyl, halogensubstituiertem C1-4-Alkoxy, hydroxysubstituiertem C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy und -C(O)R11a ausgewählt ist, wobei R11a aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist, und
    R6 für C1-4-Alkyl steht, oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, in welcher R3 aus -CH2CH2R8b und -CR8a=CR8aR8b ausgewählt ist, wobei R8a jeweils unabhängig aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist und R8b aus -C(O)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(O)NHOR9a und -C(O)X2R9a ausgewählt ist, wobei X2 für C1-4-Alkylen steht, R9a und R9b unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, hydroxysubstituiertem C1-4-Alkyl und halogensubstituiertem C1-4-Alkyl ausgewählt sind.
  11. Verbindung nach Anspruch 10 oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon, ausgewählt aus:
  12. Verbindung oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon, ausgewählt aus:
  13. Verbindung nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, mit der Struktur:
  14. Verbindung nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, mit der Struktur:
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 gemischt mit mindestens einem pharmazeutisch unbedenklichen Exzipienten.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, welche weiterhin ein zusätzliches Therapeutikum umfasst.
  17. Verbindung nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon in Kombination mit einem anderen pharmakologischen Wirkstoff oder mit zwei oder mehr anderen pharmakologischen Wirkstoffen.
  18. Verbindung nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon in Kombination nach Anspruch 17, wobei es sich bei den pharmakologischen Wirkstoffen um einen oder mehrere Chemotherapeutika handelt.
  19. Verbindung nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon zur Verwendung als Medikament.
  20. Verbindung nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon zur Verwendung nach Anspruch 19, wobei das Medikament zur Behandlung von Krebs bestimmt ist.
  21. Verbindung nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs nach Anspruch 20, wobei die Krebserkrankung aus Brustkrebs, Eierstockkrebs, Endometriumkrebs, Prostatakrebs, Gebärmutterkrebs, Gebärmutterhalskrebs und Lungenkrebs ausgewählt ist.
HK16100013.5A 2013-02-19 2014-02-12 Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders HK1211941B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361766439P 2013-02-19 2013-02-19
US61/766,439 2013-02-19
PCT/US2014/015938 WO2014130310A1 (en) 2013-02-19 2014-02-12 Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HK1211941A1 HK1211941A1 (en) 2016-06-03
HK1211941B true HK1211941B (en) 2018-07-27

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10058534B2 (en) Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders
US11401259B2 (en) 1-Pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of SHP2
EP3094629B1 (de) 1-(triazin-3-yi_/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idin-derivate und zusammensetzungen davon zur hemmung der aktivität von shp2
EP3310771B1 (de) Verbindungen und zusammensetzungen zur inhibition der aktivität von shp2
WO2015092634A1 (en) 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
HK1211941B (en) Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders