HK1211605B - Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist - Google Patents

Claims (17)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen Antikörper oder ein Antigenbindendes Fragment davon, die spezifisch an den Interleukin-4-Rezeptor (IL-4R) binden, zur Verwendung beim Verringern der Häufigkeit von einer oder mehreren Asthma-Exazerbationen in einem Subjekt, das an persistierendem Asthma leidet, wobei der Antikörper oder das Antigen-bindende Fragment davon Komplementaritätbestimmende-Region-(CDR)-Sequenzen von schweren Ketten und leichten Ketten des Sequenzpaars der variablen Region der schweren Kette (HCVR)/variablen Region der leichten Kette (LCVR) der SEQ ID NO: 162/164 umfassen.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Asthma-Exazerbation ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

   (a) eine Verringerung des morgendlichen expiratorischen Spitzenflusses (PEF) ausgehend vom Basiswert an zwei aufeinanderfolgenden Tagen um 30 % oder mehr;

   (b) sechs oder mehr zusätzliche Sprühdosen von Albuterol oder Levalbuterol in einem 24-Stunden-Zeitraum (im Vergleich zum Basiswert) an zwei aufeinanderfolgenden Tagen; und

   (c) eine Verschlechterung von Asthma, was erfordert:

   (i) systemische (orale und/oder parenterale) Steroidbehandlung, oder

   (ii) Erhöhung der inhalierten Corticosteroide auf mindestens das Vierfache der letzten Dosis, die vor dem Absetzen erhalten wurde, oder

   (iii) Krankenhausaufenthalt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweist:

   - sie enthält 75 mg bis 600 mg des Antikörpers oder Antigen-bindenden Fragments davon;

   - sie wird dem Subjekt mit einer Dosierungshäufigkeit von einmal wöchentlich oder einmal zweiwöchentlich verabreicht;

   - sie wird dem Subjekt systemisch, subkutan, intravenös oder intranasal verabreicht.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen Antikörper oder ein Antigenbindendes Fragment davon, die spezifisch an Interleukin-4-Rezeptor (IL-4R) binden, zur Verwendung bei der Verbesserung eines oder mehrerer Asthma-assoziierter Parameter in einem Subjekt, das an persistierendem Asthma leidet, wobei die Verbesserung eines Asthma-assoziierten Parameters ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

   (a) eine Erhöhung des forcierten exspiratorischen Volumens ausgehend vom Basiswert in 1 Sekunde (FEV1) um mindestens 0,10 1;

   (b) eine Erhöhung der morgendlichen expiratorischen Spitzenflussrate (AM PEF) gegenüber dem Basiswert um mindestens 10,0 l/min;

   (c) eine Erhöhung der abendlichen expiratorischen Spitzenflussrate (PM PEF) gegenüber dem Basiswert um mindestens 1,0 l/min;

   (d) eine Abnahme der täglichen Albuterol/Levalbuterol-Anwendung gegenüber dem Basiswert um mindestens 1 Inhalation/Tag;

   (e) eine Abnahme der Bewertung gemäß dem Fünf-Punkte-Asthmakontrollfragebogen (ACQ5) gegenüber dem Basiswert um wenigstens 0,5 Punkte;

   (f) eine Abnahme des nächtlichen Erwachens (Anzahl der Male pro Nacht) gegenüber dem Basiswert, täglich gemessen, um mindestens 0,2 Mal pro Nacht; und

   (g) eine Abnahme des 22-Punkte-Sino-Nasal-Ergebnistests (SNOT-22) gegenüber dem Basiswert um mindestens 5 Punkte;

   und wobei der Antikörper oder das Antigen-bindende Fragment davon Komplementarität-bestimmende-Region-(CDR)-Sequenzen von schweren Ketten und leichten Ketten des Sequenzpaars der variablen Region der schweren Kette (HCVR)/variablen Region der leichten Kette (LCVR) der SEQ ID NO: 162/164 umfassen.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 4, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung 75 mg bis 600 mg des Antikörpers oder Antigen-bindenden Fragments davon umfasst und/oder wobei die pharmazeutische Zusammensetzung dem Patienten systemisch, subkutan, intravenös oder intranasal verabreicht wird.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der zweite Wirkstoff dem Subjekt vor, nach oder gleichzeitig mit der pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht wird, wobei vorzugsweise der zweite Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: einem TNF-Inhibitor, einem IL-1-Inhibitor, einem IL-5-Inhibitor, einem IL-8-Inhibitor, einem IgE-Inhibitor, einem Leukotrien-Inhibitor, einem Corticosteroid, einem Methylxanthin, einem NSAID, Nedocromil-Natrium, Cromolyn-Natrium, einem langwirkenden beta2-Agonisten, einem Antipilzmittel und einer Kombination davon.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen Antikörper oder ein Antigenbindendes Fragment davon, die spezifisch an den Interleukin-4-Rezeptor (IL-4R) binden, zur Verwendung bei der Verringerung der Häufigkeit von Asthma-Exazerbationen oder Verbesserung eines oder mehrerer Asthma-assoziierter Parameter in einem Subjekt, das an persistierendem Asthma leidet, wobei die Verwendung ein aufeinanderfolgendes Verabreichen einer einzelnen Anfangsdosis der pharmazeutischen Zusammensetzung an das Subjekt umfasst, wobei auf die Verabreichung der einzelnen Anfangsdosis eine oder mehrere Sekundärdosen der pharmazeutischen Zusammensetzung folgen, und wobei der Antikörper oder das Antigen-bindende Fragment davon Komplementarität-bestimmende-Region-(CDR)-Sequenzen von schweren Ketten und leichten Ketten des Sequenzpaars der variablen Region der schweren Kette (HCVR)/variablen Region der leichten Kette (LCVR) der SEQ ID NO: 162/164 umfassen.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 7, wobei sowohl die Anfangsdosis als auch die Sekundärdosen der pharmazeutischen Zusammensetzung 75 mg bis 600 mg des Antikörpers oder Antigen-bindenden Fragments umfassen und/oder worin die pharmazeutische Zusammensetzung dem Subjekt systemisch, subkutan, intravenös oder intranasal verabreicht wird.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 7 oder 8, wobei ein zweiter Wirkstoff dem Patienten vor, nach oder gleichzeitig mit der Anfangsdosis und/oder der Sekundärdosis der pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht wird, wobei bevorzugt der zweite Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: einem TNF-Inhibitor, einem IL-1-Inhibitor, einem IL-5-Inhibitor, einem IL-8-Inhibitor, einem IgE-Inhibitor, einem Leukotrien-Inhibitor, einem Corticosteroid, einem Methylxanthin, einem NSAID, Nedocromil-Natrium, Cromolyn-Natrium, einem langwirkenden beta2-Agonisten, einem Antipilzmittel und einer Kombination davon.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei jede Sekundärdosis 1 bis 8 Wochen nach der unmittelbar vorhergehenden Dosis verabreicht wird oder wobei mindestens 8 Sekundärdosen des Antikörpers oder des Antigen-bindenden Fragments davon, die spezifisch einen Interleukin-4-Rezeptor (IL-4R) binden, dem Subjekt verabreicht werden, und wobei jede Sekundärdosis 1 Woche nach der unmittelbar vorhergehenden Dosis verabreicht wird.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen Antikörper oder ein Antigenbindendes Fragment davon, die spezifisch an Interleukin-4-Rezeptor (IL-4R) binden, zur Verwendung bei der Behandlung von persistierendem Asthma, umfassend: (a) Auswählen eines Patienten, der ein Blut-Eosinophil-Niveau von mindestens 300 Zellen pro Mikroliter und/oder eine Sputum-Eosinophilen-Konzentration von mindestens 3 % aufweist; und (b) Verabreichen der pharmazeutischen Zusammensetzung an den Patienten, wobei der Antikörper oder das Antigen-bindende Fragment davon Komplementaritätbestimmende-Region-(CDR)-Sequenzen von schweren Ketten und leichten Ketten des Sequenzpaars der variablen Region der schweren Kette (HCVR)/variablen Region der leichten Kette (LCVR) der SEQ ID NO: 162/164 umfassen.
12. Ein Antikörper oder ein Antigen-bindendes Fragment davon, die spezifisch an Interleukin-4-Rezeptor (IL-4R) binden, zur Verwendung bei der Verringerung oder Eliminierung der Abhängigkeit eines persistenten Asthmapatienten von inhalierten Corticosteroiden (ICS) und/oder lang wirkenden beta-Agonisten (LABA) zur Behandlung einer oder mehrerer Asthma-Exazerbationen, umfassend:

    (a) Auswählen eines Patienten, der mittelschweres bis schweres persistierendes Asthma aufweist, das teilweise kontrolliert oder unkontrolliert ist, mit einer Hintergrund-Asthmatherapie umfassend ein ICS, einen LABA oder eine Kombination davon;

    (b) Verabreichen einer definierten Dosis des Antikörpers oder Antigen-bindenden Fragments davon mit einer definierten Häufigkeit für eine anfängliche Behandlungsperiode an den Patienten, während die Hintergrundasthma-Therapie des Patienten für die anfängliche Behandlungsperiode beibehalten wird; und

    (c) allmähliches Reduzieren oder Eliminieren der Dosis von ICS und/oder LABA, die dem Patienten im Verlauf einer nachfolgenden Behandlungsperiode verabreicht werden, während weiterhin der Antikörper oder das antigenbindende Fragment davon an den Patienten in der definierten Häufigkeit und Dosierung während der Behandlung verabreicht werden, die während der anfänglichen Behandlungsperiode verwendet werden,

    wobei der Antikörper oder das Antigen-bindende Fragment davon Komplementaritätbestimmende-Region-(CDR)-Sequenzen von schweren Ketten und leichten Ketten des Sequenzpaars der variablen Region der schweren Kette (HCVR)/variablen Region der leichten Kette (LCVR) der SEQ ID NO: 162/164 umfassen.
13. Antikörper oder antigenbindendes Fragment davon zur Verwendung nach Anspruch 12, wobei das ICS Fluticason, Budesonid oder Mometason ist und/oder wobei der LABA Salmeterol oder Formoterol ist und/oder wobei die ICS/LABA-Kombination Fluticason/Salmeterol, Budesonid/Formoterol oder Mometason/Formoterol ist.
14. Antikörper oder antigenbindendes Fragment davon zur Verwendung nach Anspruch 12 oder 13, wobei die Dosierung von LABA am Ende der anfänglichen Behandlungsperiode eliminiert wird und/oder wobei die Dosierung von LABA und/oder ICS im Laufe von 2 bis 8 Wochen allmählich reduziert oder eliminiert wird.
15. Antikörper oder Antigen-bindendes Fragment davon, die spezifisch an den Interleukin-4-Rezeptor (IL-4R) binden, zur Verwendung bei der Behandlung von mittelschwerem bis schwerem persistierendem Asthma, wobei die Behandlung umfasst: (a) Auswählen eines Patienten mit einem erhöhten Niveau eines Biomarkers, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Thymus und Aktivierungs-reguliertem Chemokin (TARC), IgE, Eotaxin-3, Periostin, karzinoembryonalem Antigen (CEA), YKL-40 und fraktioniertem ausgeatmetem Stickoxid (FeNO); und (b) Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge des Antikörpers oder Antigen-bindenden Fragments an den Patienten, wobei der Antikörper oder das Antigen-bindende Fragment davon Komplementaritätbestimmende-Region-(CDR)-Sequenzen von schweren Ketten und leichten Ketten des Sequenzpaars der variablen Region der schweren Kette (HCVR)/variablen Region der leichten Kette (LCVR) der SEQ ID NO: 162/164 umfassen.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder der Antikörper oder das antigenbindende Fragment davon zur Verwendung nach einem der Ansprüche 13 bis 15, wobei der Antikörper oder das antigenbindende Fragment davon eine schwere Kette umfassend Komplementarität-bestimmende-Region-(CDR)-Sequenzen von schweren Ketten der SEQ ID NO: 148, 150 bzw. 152 bzw. eine leichte Kette umfassend Komplementarität-bestimmende-Region-(CDR)-Sequenzen von leichten Ketten der SEQ ID NO: 156, 158 bzw. 160 umfasst, wobei mehr bevorzugt der Antikörper oder das Antigen-bindende Fragment davon eine HCVR mit einer Aminosäuresequenz der SEQ ID NO: 162 und eine LCVR mit einer Aminosäuresequenz der SEQ ID NO: 164 umfasst.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, wobei die Anfangsdosis und die Sekundärdosen der pharmazeutischen Zusammensetzung jeweils die gleiche Menge des Antikörpers oder Antigen-bindenden Fragments umfassen oder wobei die Anfangsdosis 600 mg des Antikörpers oder Antigen-bindenden Fragments umfasst und jede der Sekundärdosen 75 bis 300 mg des Antikörpers oder Antigen-bindenden Fragments umfasst.