HK1208186B

HK1208186B - Drug-protein conjugates

Info

Publication number: HK1208186B
Application number: HK15108931.8A
Authority: HK
Inventors: John Burt; Antony Godwin; Mark Frigerio; George Badescu
Original assignee: Polytherics Limited
Priority date: 2012-10-24
Filing date: 2013-10-11
Publication date: 2018-07-06

Claims

Conjugué contenant de la maytansine de formule générale :
dans laquelle D représente un groupement maytansine ;

q représente un nombre entier de 1 à 10 ;

Lk¹ représente un lieur ;

m représente un nombre entier de 1 à 10 ;

P représente une liaison ou un groupe z-valent -P¹-NH-où z vaut 2 à 11 et P¹ est un groupe contenant au moins une unité éthylène -CH₂-CH₂- ou une unité éthylèneglycol -O-CH₂-CH₂- ;

Lk² représente une liaison ou un lieur y-valent où y vaut 2 à 11 et qui est constitué de 1 à 9 résidus aspartate et/ou glutamate ;

Lk³ représente un lieur de formule générale dans laquelle Ph est un groupe phényle éventuellement substitué ; X représente un groupe CO ou un groupe CH.OH ; et Y représente un groupe de formule :
dans laquelle chacun de A et B représente un groupe alkylène en C₁ à C₄ ou alcénylène,

Ab représente une protéine ou un peptide de liaison capable de se lier à un partenaire de liaison sur une cible, ladite protéine ou peptide de liaison étant lié à Lk³ via deux atomes de soufre dérivés d'une liaison disulfure dans la protéine ou le peptide de liaison ; et

n représente un nombre entier de 1 à s où s est le nombre de liaisons disulfure présentes dans la protéine ou le peptide de liaison avant la conjugaison à Lk³ ;

les significations de m, n, p, q, y et z étant choisies de telle manière que le conjugué contient 1 à 10 groupes D.
Conjugué selon la revendication 1, dans lequel le groupement maytansine comprend
Conjugué selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel Lk¹ est un lieur dégradable.
Conjugué selon la revendication 3, dans lequel Lk¹ comprend l'un des groupes suivantes : dans lesquels chacun de R, R', R" et R''' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et AA représente une séquence d'acides aminés spécifique d'une protéase.
Conjugué selon la revendication 4, dans lequel Lk¹ comprend : ou
Conjugué selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel q est un nombre entier de 2 à 10 et Lk¹ est un lieur multivalent incorporant un ou plusieurs résidus aspartate ou glutamate.
Conjugué selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel P représente une liaison, ou P représente -P¹-NH- dans lequel P¹ contient 2 à 10 unités éthylèneglycol.
Conjugué selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel P¹ représente le polyéthylèneglycol.
Conjugué selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel le groupe phényle Ph dans Lk³ est non substitué.
Conjugué selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lequel Y a la formule :
Conjugué selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans lequel Ab représente un anticorps pleine longueur ou un fragment d'anticorps comprenant une région de liaison à un antigène de l'anticorps pleine longueur.
Conjugué selon la revendication 11, dans lequel Ab représente IgG1 ou IgG4 ou un fragment de IgG1 ou de IgG4.
Procédé de préparation d'un conjugué selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, qui comprend la réduction d'une ou de plusieurs liaisons disulfure dans une protéine de liaison puis la réaction avec un réactif de conjugaison de formule générale : dans laquelle D, Lk¹, P, Lk² et m, p et q ont les significations données dans la revendication 1, et Lk^3a représente un groupe de formule : dans laquelle Ph a la signification donnée dans la revendication 1, X^a représente un groupe CO, et Y^a représente un groupe : ou dans lesquelles A et B ont les significations données dans la revendication 1, chaque L représente indépendamment un groupe partant, et x représente un nombre entier de 1 à 4, pour produire un conjugué de formule I dans laquelle X représente CO ; et éventuellement la réduction dudit groupe X initialement formé CO pour donner un conjugué ayant un groupe X CH. OH.
Procédé selon la revendication 13, dans lequel Y^a représente :
Composé de formule générale : dans laquelle D a la signification donnée dans l'une quelconque des revendications 1 à 3 ; Lk¹ a la signification donnée dans l'une quelconque des revendications 1 et 4 à 7 ; P a la signification donnée dans l'une quelconque des revendications 1, 8 et 9 ; Lk², m, p et q ont les significations données dans la revendication 1, et Lk^3a représente un groupe de formule : dans laquelle Ph a la signification donnée dans la revendication 1 ou la revendication 10, X^a représente un groupe CO, et Y^a représente un groupe : ou dans lesquelles A et B ont les significations données dans la revendication 1, chaque L représente indépendamment un groupe partant, et x représente un nombre entier de 1 à 4.
Composé selon la revendication 15, dans lequel Y^a représente :
Composition pharmaceutique comprenant un conjugué selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, conjointement avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, éventuellement conjointement avec un agent thérapeutique supplémentaire.
Conjugué selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 ou composition selon la revendication 17 destiné à être utilisé en thérapie.