HK1208186B - Drug-protein conjugates - Google Patents

Claims (18)

1. Maytansin-enthaltendes Konjugat der allgemeinen Formel:

   in der D einen Maytansin-Einheit darstellt;

   q eine ganze Zahl von 1 bis 10 darstellt;

   Lk¹ einen Linker darstellt;

   m eine ganze Zahl von 1 bis 10 darstellt;

   P eine Bindung oder eine z-wertige Gruppe -P¹-NH- darstellt, wobei z für 2 bis 11 steht und P¹ eine Gruppe ist, die mindestens eine Ethylen-Einheit -CH₂-CH₂- oder eine Ethylenglykol-Einheit -O-CH₂-CH₂- enthält;

   p eine ganze Zahl von 1 bis 10 darstellt;

   Lk² eine Bindung oder einen y-wertigen Linker darstellt, wobei y für 2 bis 11 steht und der Linker aus 1 bis 9 Aspartat- und / oder Glutamatresten besteht;

   Lk³ einen Linker der allgemeinen Formel: darstellt, in dem Ph eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist; X eine CO-Gruppe oder eine CH.OH-Gruppe darstellt; und Y eine Gruppe der Formel: darstellt,

   in der A und B jeweils eine C_1-4- Alkylen- oder Alkenylengruppe darstellt;

   Ab ein Bindungsprotein oder -peptid darstellt, das fähig ist, an einen Bindungspartner an einem Ziel zu binden, wobei das Bindungsprotein oder -peptid über zwei Schwefelatome, die von einer Disulfidbindung in dem Bindungsprotein oder -peptid stammen, an Lk³ gebunden ist; und

   n eine ganze Zahl von 1 bis s darstellt, wobei s für die Anzahl der Disulfidbindungen steht, die vor der Konjugation mit Lk³ in dem Bindungsprotein oder -peptid vorhandenen ist;

   wobei die Bedeutungen von m, n, p, q, y und z so gewählt sind, dass das Konjugat 1 bis 10 Gruppen D enthält.
2. Das Konjugat, wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die Maytansin-Einheit umfasst:
3. Das Konjugat, wie in einem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht, in dem Lk¹ ein abbaubarer Linker ist.
4. Das Konjugat, wie in Anspruch 3 beansprucht, in dem Lk¹ eine der folgenden Gruppen: in denen R, R', R" und R''' jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt und AA eine Protease-spezifische Aminosäuresequenz darstellt, beinhaltet.
5. Das Konjugat, wie in Anspruch 4 beansprucht, in dem Lk¹ beinhaltet: oder
6. Das Konjugat, wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beansprucht, in dem q für eine ganze Zahl von 2 bis 10 steht und Lk¹ ein mehrwertige Linker ist, in den ein oder mehrere Aspartat- oder Glutamatrest(e) eingebaut ist / sind.
7. Das Konjugat, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 beansprucht, in dem P eine Bindung darstellt, oder P für -P¹-NH- steht, wobei P¹ von 2 bis 10 EthylenglykolEinheiten enthält.
8. Das Konjugat, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 beansprucht, in dem P¹ ein Polyethylenglykol darstellt.
9. Das Konjugat, wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht, in dem die Phenylgruppe Ph in Lk³ unsubstituiert ist.
10. Das Konjugat, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 beansprucht, in dem Y die Formel:
11. Das Konjugat, wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 beansprucht, in dem Ab einen Antikörper voller Länge darstellt oder ein Antikörperfragment, das eine Antigen-bindende Region des Antikörpers voller Länge umfasst.
12. Das Konjugat, wie in Anspruch 11 beansprucht, in dem Ab ein IgG1 oder ein IgG4 darstellt oder ein Fragment von einem IgG1 oder einem IgG4.
13. Verfahren zur Herstellung eines Konjugats, wie in einem der Ansprüche 1 bis 12 beansprucht, welches umfasst: das Reduzieren von einer oder mehreren Disulfidbindung(en) in einem Bindungsprotein und das anschließende Umsetzen mit einem Konjugationsreagenz der allgemeinen Formel: in dem D, Lk¹, P, Lk² sowie m, p und q die Bedeutungen haben, die in Anspruch 1 angegeben ist, und Lk^3a eine Gruppe der Formel: darstellt, in der Ph die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, X^a eine Gruppe CO darstellt; und Y^a eine Gruppe: oder darstellt, in der A und B die Bedeutungen haben, die in Anspruch 1 angegeben ist, jedes L jeweils unabhängig eine Abgangsgruppe darstellt, und x eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt, um ein Konjugat der Formel (I) herzustellen, in dem X für CO steht; und gegebenenfalls das Reduzieren der anfänglich gebildeten CO-Gruppe an der Position X, um ein Konjugat zu erhalten, das an der Position X eine Gruppe CH.OH aufweist.
14. Das Verfahren, wie in Anspruch 13 beansprucht, in dem Y^a darstellt:
15. Verbindung der allgemeinen Formel: in der D die Bedeutung hat, die in einem der Ansprüche 1 bis 3 angegeben ist; Lk¹ die Bedeutung hat, die in einem der Ansprüche 1 und 4 bis 7 angegeben ist; P die Bedeutung hat, die in einem der Ansprüche 1, 7 [8] und 8 [9] angegeben ist; Lk², m, p und q die Bedeutungen haben, die in Anspruch 1 angegeben ist; und Lk³ eine Gruppe der Formel: darstellt, in der Ph entweder die Bedeutung hat, die entweder in Anspruch 1 oder in Anspruch 10 angegeben ist; X^a eine CO-Gruppe darstellt; und Y^a eine Gruppe: oder darstellt, in der A und B die Bedeutungen haben, die in Anspruch 1 angegeben ist, jedes L jeweils unabhängig eine Abgangsgruppe darstellt, und x eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt.
16. Die Verbindung, wie in Anspruch 15 beansprucht, in der Y^a darstellt:
17. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Konjugat, wie in einem der Ansprüche 1 bis 12 beansprucht, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, gegebenenfalls zusammen mit einem zusätzlichen therapeutischen Mittel.
18. Das Konjugat, wie in einem der Ansprüche 1 bis 12 beansprucht, oder eine Zusammensetzung, wie in Anspruch 17 beansprucht, zur Verwendung bei einer Therapie.