HK1208178B - 消旋卡多曲類脂組合物 - Google Patents

Description

消旋卡多曲类脂组合物

背景技术

技术领域

本发明涉及基于类脂的微乳液组合物。更具体地，本发明涉及包含药物活性物质成分的基于类脂的微乳液组合物和制备所述组合物的方法。

相关的背景技术

痢疾是肠疾病，其特征在于水样大便频率的增加。它可能是多种原因所引起，其包括细菌或病毒引发的痢疾。由过敏或诸如多脂或辛辣食物的食物消耗引起的食物不耐受可导致痢疾。食物中毒也可导致痢疾。在一些情况下，痢疾可为其他病症和疾病的症状。

痢疾是肠或其他身体机能疾病的症状。可以服用各种处方和非处方产品用于减轻。然而，许多这些产品提供具有一些副作用的减轻。

消旋卡多曲也用于治疗痢疾。它降低(i)分泌过多的水和电解液进入肠内腔，(ii)急性痢疾的发病率和持续时间和(iii)痢疾相关联的症状。

另外，消旋卡多曲为表现出差的溶解度和差的口服生物利用率的药物活性物质成分。目前，消旋卡多曲以固体口服剂量形式使用。

发明内容

本发明涉及包含消旋卡多曲、至少一种表面活性剂和类脂的微乳液组合物。

在一个实施例中，本发明的微乳液组合物包含约0.01重量％至约24.0重量％消旋卡多曲，总共约1重量％至约95重量％的表面活性剂和约0.01重量％至约60重量％类脂，其中每个重量％是基于100mL的组合物计的。

本发明也包括用于治疗遭受痢疾的受检者的方法，其包括受检者口服包含消旋卡多曲、至少一种表面活性剂和类脂的组合物的步骤。

具体实施方式

如本文所用，“微乳液”是指类脂、水和至少一种表面活性剂的液体混合物。微乳液的特征在于它的澄清、热力学稳定和各向同性的外观。

如本文所用，“稳定”是指组合物对肉眼澄清且基本上不含消旋卡多曲的化学降解、基本的颜色变化、浊度或油性小珠。在40℃下，至少约3个月在含水和/或非水的组分中不应观察到相分离。更优选地，在40℃下，至少约6个月在含水和/或非水的组分中不应观察到相分离。在一个实施例中，当在40℃下保存3个月时，基于消旋卡多曲的总的重量％(重量％)计，消旋卡多曲的总化学降解产物应少于0.5重量％，例如少于0.2重量％。在另一个实施例中，当在40℃下保存6个月时，基于消旋卡多曲的总的重量％(重量％)计，消旋卡多曲的总化学降解产物应少于0.5重量％，例如少于0.2重量％。降解产物的百分比通过计算HPLC色谱图中相对于消旋卡多曲峰峰面积的降解产物峰面积的％峰面积确定。在一个实施例中，当在40℃下保存3个月时，基于消旋卡多曲的总％计，消旋卡多曲的总化学降解产物应少于0.5％的消旋卡多曲，例如少于0.2％。

如本文所用，“自微乳化药物递送体系”(SMEDDS)为油、表面活性剂和有时潜溶剂的混合物。SMEDDS可用于配制体系，以改善高度亲脂化合物的口服吸收。当引入到水相中时，SMEDDS自发地使用温和搅拌乳化以产生细小水包油乳液。在SMEDDS中的药物以小液滴尺寸出现，并表现出增大的溶解和渗透性。可配制SMEDDS用于液体或固体使用。用于固体使用，固体包封在胶囊剂或片剂中。由于速度的感知、药物组合物的视觉外观和便于吞咽，液体填充的或半固体填充的胶囊剂是某些消费者优选的剂型。

本发明为包含消旋卡多曲、至少一种表面活性剂和类脂的微乳液组合物。

各种研究示出消旋卡多曲有效地降低痢疾的症状。使用超过其他药物的消旋卡多曲的一个益处为消旋卡多曲显示出具有较少的副作用，诸如后处理便秘。

消旋卡多曲具有低水中溶解度，在室温条件下约10微克/mL。在本发明的组合物中，消旋卡多曲可溶解在微乳液中。

消旋卡多曲以每100mL的乳液组合物约0.01重量％至约24.0重量％的量包含在微乳液组合物中。优选地，消旋卡多曲为每100mL的乳液组合物约0.01重量％至约18.0重量％，还更优选地，约0.01重量％至约12.0重量％，并且甚至更优选地，约0.01重量％至约10.0重量％。在一个实施例中，消旋卡多曲为每100mL的乳液组合物约4.0重量％至约24.0重量％。在另一个实施例中，消旋卡多曲为每100mL的乳液组合物约4.0重量％至约18.0重量％。在另一个实施例中，消旋卡多曲为每100mL的乳液组合物约4.0重量％至约12.0重量％。在另一个实施例中，消旋卡多曲为每100mL的乳液组合物约4.0重量％至约10.0重量％。

本发明的微乳液组合物包含至少一种表面活性剂。表面活性剂可为，例如，非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂或它们的混合物。

合适的表面活性剂包括，例如，具有亲水性亲脂平衡(HLB)值小于12的水不溶性表面活性剂和具有HLB值大于12的水可溶性表面活性剂。具有高HLB和亲水性的表面活性剂，有助于油-水液滴的形成。表面活性剂实质上为两亲性的且能够溶解或增溶相对高量的疏水的药物化合物。

非限制性实例，包括，吐温(Tween)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、乙醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、PEG300、PEG 400、泊洛沙姆407、丙二醇、磷脂、氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、L-α-二肉豆蔻磷脂酰甘油(DMPG)、聚氧乙烯35蓖麻油(CREMOPHOR EL，CREMOPHOR ELP)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(Cremophor RH 40)、聚氧乙烯60氢化蓖麻油(CREMOPHOR RH60)、聚山梨酸酯20(TWEEN 20)、聚山梨酸酯80(TWEEN 80)、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、Solutol HS-15、脱水山梨糖醇单油酸酯(SPAN 20)、PEG 300辛酸/癸酸甘油酯(SOFTIGEN767)、PEG400辛酸/癸酸甘油酯(LABRASOL)、PEG 300油酸甘油酯(LABRAFILM-1944CS)、聚氧乙烯35蓖麻油(ETOCAS 35)、辛酸甘油酯(甘油单酯和甘油二酯)(IMWITOR)、PEG 300亚油酸甘油酯(LABRAFIL M-2125CS)、聚氧乙烯8硬脂酸酯(PEG 400单硬脂酸酯)、聚氧乙烯40硬脂酸酯(PEG 1750单硬脂酸酯)、薄荷油以及它们的组合。

另外，合适的表面活性剂包括，例如，脱水山梨糖醇单月桂酸酯的聚氧乙烯衍生物，诸如聚山梨酸酯、辛己酰基聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇化的甘油酯(polyglycolyzedglycerides)等等。

在一个实施例中，表面活性剂为聚氧乙烯35蓖麻油和辛酸甘油酯(甘油单酯和甘油二酯)NF的组合。

在本发明的组合物中，表面活性剂的总重量百分比为每100mL的乳液组合物约1重量％至约95重量％。优选地，表面活性剂为每100mL的乳液组合物约25重量％至约95重量％，还更优选地，约30重量％至约90重量％。在一个实施例中，表面活性剂为每100mL的乳液组合物约45重量％至约95重量％。

类脂为本发明组合物的另一种基本组分。类脂有助于增溶消旋卡多曲且另外促进自乳化过程。合适的类脂包括，例如，植物油(改性的和/或水解的)、具有不同饱和度的长链甘油三酯和中链甘油三酯以及它们的组合可使用。

此外，亲脂且不溶于水的甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯乳化剂(脂肪和油)(购自Abitec公司，以商品名出售)可用作类脂。例如，蜂蜡、油酸、大豆脂肪酸、d-α-生育酚(维生素E)、玉米油单-二-三甘油二酯、中链(C8/C10)甘油单酯和甘油二酯、长链甘油三酯、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝蔴油、大豆油、氢化大豆油、氢化植物油、中链甘油三酯、来源于椰子油的辛酸/癸酸甘油三酯、棕榈种子油以及它们的组合。

类脂以每100mL的乳液组合物约0.01重量％至约60重量％的量包含在组合物中。优选地，类脂为每100mL的乳液组合物约0.01重量％至约50重量％。在另一个实施例中，类脂为每100mL的乳液组合物约1重量％至约20重量％，更优选地，约1重量％至约15重量％，并且甚至更优选地，约1重量％至约10重量％。在一个具体实施例中，类脂为每100mL的乳液组合物约1重量％至约2重量％。

希望最小化组合物中水的量。组合物中水的量将主要地由包含在组合物中的每种组分的水含量确定。在一个实施例中，基于组合物的总重量％计，组合物的水含量小于约3.5重量％。在另一个实施例中，基于组合物的总重量％计，组合物的水含量小于约2.5重量％。在另一个实施例中，基于组合物的总重量％计，组合物的水含量小于约0.5重量％。在另一个实施例中，基于组合物的总重量％计，组合物的水含量小于约0.2重量％。

任选地，在本发明的乳液组合物中可包含多种成分。

适用于食品或药学产品的任何着色剂可在本发明中使用。典型的着色剂包括，例如，偶氮染料、喹啉酮(quinopthalone)染料、三苯甲烷染料、呫吨类染料、靛青类染料、氧化铁、氢氧化铁、二氧化钛、天然染料以及它们的混合物。更具体地，合适的着色剂包括，但不限于专利蓝V、酸亮绿BS、红2G、偶氮玉红、胭脂红4R、苋紫、D&C红33、D&C红22、D&C红26、D&C红28、D&C黄10、FD&C黄5、FD&C黄6、FD&C红3、FD&C红40、FD&C蓝1、FD&C蓝2、FD&C绿3、亮黑BN、炭黑、氧化铁黑、氧化铁红、氧化铁黄、二氧化钛、核黄素、胡萝卜素、花青素(antyhocyanines)、姜黄、胭脂虫提取物、叶绿素(clorophyllin)、角黄素、焦糖、甜菜苷以及它们的混合物。

相似地，乳液组合物中可包含风味剂。添加到组合物中的风味剂的量依赖于期望的口感特征。

组合物可包含其他成分或组分，诸如芳香；甜味剂，诸如三氯蔗糖、山梨醇、高果糖玉米糖浆、糖等等；粘度调节剂，诸如黄原胶；防腐剂，诸如苯甲酸钠NF，缓冲液，诸如柠檬酸和/或氯化钠；或它们的混合物。

本发明的乳液组合物可通过本领域技术人员已知的任何方法制备，只要它产生期望的组合物。

合适的方法包括，例如，在混合釜中混合每个成分，其中这些成分可相继地或以任何方式添加，只要实现预期的结果。此外，混合作用应足以将每个成分掺入组合物中。

评定乳液稳定性的主要方法基于分析的降解分析。通过确定乳化的速率、液滴尺寸分布和浊度测量可估测自乳化的效率。

此外，通过测量乳液的浊度可评估稳定性。该评估帮助确定乳液是否快速地并在可再现的时间内达到平衡。

另外通过检查过饱和(沉淀)评估稳定性。通过放置1mL的制剂于具有250mL的0.1NHCL的烧杯中执行测试。如果形成沉淀，那么体系是过饱和的。

在本发明的一个实施例中，微乳液组合物作为用于直接口服消耗的包封乳液施用。在另一个实施例中，微乳液组合物以包含微乳液组合物的口服软明胶胶囊施用。在另一个实施例中，微乳液组合物以包含微乳液组合物的多个微凝胶珠施用。在另一个实施例中，微乳液组合物以包含微乳液组合物的硬明胶胶囊施用。当微乳液组合物包含在硬明胶胶囊中时，硬明胶胶囊可为带状的。在另一个实施例中，微乳液组合物以包含微乳液组合物的栓剂或灌肠剂施用。

任选地，本发明的微乳液组合物包含第二活性成分。在一个实施例中，第二活性成分为助消化的健康状态活性成分。非限制性例子包括例如泻药、抗酸剂、质子泵抑制剂、抗气剂、止吐药、H2阻滞剂或第二止泻药剂。

在一个实施例中，第二活性成分掺入到微乳液基质中。在另一个实施例中，第二活性成分存在于与微乳液组合物分开的剂型组合物的另一个部分中。在另一个实施例中，第二活性成分是装入微囊的。

合适的抗气剂包括但不限于二甲基硅油。

合适的另外的止泻药剂包括但不限于洛派丁胺。

在一个实施例中，本发明的微乳液组合物包含约8.0重量％至约10.0重量％消旋卡多曲，总共约88重量％至约91重量％的表面活性剂，约1重量％至约2重量％类脂，其中每个重量％是基于100mL的组合物计的。

在另一个实施例中，本发明的微乳液组合物包含约0.01重量％至约24.0重量％消旋卡多曲，总共约1重量％至约95重量％的表面活性剂，约0.01重量％至约60重量％类脂，其中每个重量％是基于100mL的组合物计的。

在另一个实施例中，本发明的微乳液组合物包含约3.0重量％至约7.0重量％消旋卡多曲，总共约40重量％至约53重量％的表面活性剂，约40重量％至约53重量％类脂，其中每个重量％是基于100mL的组合物计的。

本发明的微乳液组合物可在任何合适的递送体系中递送。例如，在一个实施例中，微乳液组合物为经口服递送。在另一个实施例中，微乳液组合物以软外壳剂型递送。在另一个实施例中，微乳液组合物以硬外壳剂型递送。在另一个实施例中，片剂剂型用于递送微乳液组合物。

本发明也包括用于治疗遭受痢疾的受检者的方法，其包括受检者口服包含消旋卡多曲、至少一种表面活性剂和类脂的组合物的步骤。

提供以下实例进一步说明了本发明的组合物和方法。应当理解，本发明不限于所述的实例。

实例1

浓缩的消旋卡多曲类脂组合物：用于液体填充的明胶胶囊中

表1：基于消旋卡多曲类脂的组合物作为组合物的百分比：甘油三酯类型1

1：可以35USP/NF、EP、JP从CRODA Healthcare商购获得

2：可以988USP/NF、EP、JP从CREMER商购获得

3：可以810N(辛酸/癸酸甘油三酯；70:30/C8:C10)USP/NF、EP、JP从CREMER商购获得

表2：基于消旋卡多曲类脂的组合物作为组合物的百分比：甘油三酯类型2

1：可以35USP/NF、EP、JP从CRODA Healthcare商购获得

2：可以988USP/NF、EP、JP从CREMER商购获得

3：可以812N(辛酸/癸酸甘油三酯；60:40/C8:C10)USP/NF、EP、JP从CREMER商购获得

利用表1和表2中的材料，采取下列混合步骤以形成微乳液。总共制备了6个包括3个比率的混合物，其具有每个用MIGLYOL 810N(表1)和MIGLYOL 812N(表2)制备。

步骤1：在合适的容器中，以下列重量比率用三个独立的混合物制备聚氧乙烯35蓖麻油(35)、辛酸甘油酯(988)和中链甘油三酯(810N&812N)的混合物：88:10:2(比率1)、58:40:2(比率2)和30:68:2(比率3)。

步骤2：利用涡旋搅拌器混合来自步骤1的混合物。

步骤3：利用涡旋搅拌器将消旋卡多曲缓慢地加入到来自步骤2的混合物中并且混合5分钟。

步骤4：将来自步骤3的混合物放置在实验室摇动器中并且混合36小时直至形成澄清溶液。

消旋卡多曲类脂制剂的稳定性

当在40℃下密封的瓶中保存3个月时，针对消旋卡多曲降解，检测实例1中制备的制剂的化学稳定性，且示于表3中。

*：制剂：

1.88％超精制Etocas 35、10％Imwitor 988、2％Miglyol 810N(比率1)

2.88％超精制Etocas 35、10％Imwitor 988、2％Miglyol 812N(比率1)

3.58％超精制Etocas 35、40％Imwitor 988、2％Miglyol 810N(比率2)

4.58％超精制Etocas 35、40％Imwitor 988、2％Miglyol 812N(比率2)

5.30％超精制Etocas 35、68％Imwitor 988、2％Miglyol 810N(比率3)

6.30％超精制Etocas 35、68％Imwitor 988、2％Miglyol 812N(比率3)ND–未检出

成分：

A.超精制Etocas 35(NF、EP、JP)：由CRODA Health Care制造聚氧乙烯35蓖麻油14的HLB值

B.Imwitor 988：中链偏甘油酯由CREMER制造辛酸甘油酯(甘油单酯和甘油二酯)熔点～25℃HLB值为4

C.Imwitor 742：中链偏甘油酯由CREMER制造辛酸/癸酸甘油酯熔点～25℃HLB值为3-4

D.Miglyol：中链甘油三酯(MCT油，分级椰子油)由CREMER制造辛酸(C8)/癸酸(C10)甘油三酯810N-70:30C8/C10共混物812N-60:40C8/C10共混物

基于每个制剂的密度的转化率：

制剂1/制剂2：1.042g/mL

制剂3/制剂4：1.028g/mL

制剂5/制剂6：1.016g/mL

水含量(％重量/重量)：

制剂	水含量(％重量/重量)
		1	0.02
2	0.02
		3	0.08
4	0.08
		5	0.13
6	0.13
		7	0.09
8	0.09
		9	0.10
10	0.10

实例2

浓缩的消旋卡多曲类脂组合物：用于液体填充的明胶胶囊中

表4：

1：可以IMWITORUSP/NF、EP、JP从CREMER商购获得

2：可以810N(辛酸/癸酸甘油三酯；70:30/C8:C10)USP/NF、EP、JP从CREMER商购获得

3：可以810N(辛酸/癸酸甘油三酯；60:40/C8:C10)USP/NF、EP、JP从CREMER商购获得

表5：

1：可以IMWITORUSP/NF、EP、JP从CREMER商购获得

2：可以810N(辛酸/癸酸甘油三酯；70:30/C8:C10)USP/NF、EP、JP从CREMER商购获得

3：可以812N(辛酸/癸酸甘油三酯；60:40/C8:C10)USP/NF、EP、JP从CREMER商购获得

测试方法：

样品制备：(在乙腈中)

1.用吸移管将1mL的消旋卡多曲类脂溶液吸移到100mL(容)量瓶(V.F.)中

2.用乙腈稀释至体积。如果必要，加入约20mL的二甲基乙酰胺。

3.如果必要，还用乙腈稀释样品溶液至约0.1mg/mL。

样品分析

在类似于下面建议的那些条件下，注入基准标准物(0.1mg/mL的乙腈中的消旋卡多曲)和样品到合适的HPLC体系中。可修改参数以优化色谱。

在比较标准溶液的消旋卡多曲峰面积的测试下，使用样品溶液的消旋卡多曲峰面积来确定消旋卡多曲的测定。通过相对于消旋卡多曲峰的％峰面积来确定降解产物水平。

色谱分离条件(欧洲药典消旋卡多曲方法)：

梯度表：

时间(分钟)	流量	％A	％B
				初始	1.0	60	40
5	1.0	60	40
				25	1.0	20	80
35	1.0	20	80
				36	1.0	60	40
45	1.0	60	40

移动相A：磷酸盐缓冲液，pH2.5(缓冲液制备：在水中溶解1g磷酸二氢钾，用磷酸将pH调节至2.5，用水稀释至1000mL)

移动相B：100％乙腈

虽然上文已经参考本发明的具体实施例描述了本发明，但显而易见的是，可在不脱离本文所公开的发明构思的情况下作出许多改变、修改和变型。因此，旨在涵盖落在所附权利要求的实质和范围内的所有这些改变、修改和变型。本文引用的所有专利申请、专利和专利公开全文以引用方式并入本文。

Claims (13)

1.一种微乳液组合物，包含：

4.0-10.0重量％的消旋卡多曲；

30-95重量％的至少一种表面活性剂，其中所述表面活性剂包含聚氧乙烯35蓖麻油和辛酸甘油酯；和

1-2重量％的类脂；

其中，每个重量百分比是基于组合物的总重量，

其中，所述微乳液组合物在40℃下稳定3个月。

2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述辛酸甘油酯是辛酸甘油单酯或辛酸甘油二酯。

3.如权利要求1所述的组合物，其中，所述消旋卡多曲的含量为8-10重量％。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中，以所述组合物的总重量计，所述至少一种表面活性剂的含量为88-91重量％。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述类脂是甘油三酯，选自长链甘油三酯、中链甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯以及它们的混合物。

6.根据权利要求1所述的组合物，还包含选自柠檬酸、苯甲酸钠、三氯蔗糖以及它们的混合物的任选成分。

7.一种剂型，包含根据权利要求1所述的组合物，其中所述剂型为软外壳剂型、硬外壳剂型或片剂剂型。

8.根据权利要求1所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量计，所述组合物具有小于3.5重量％的总水含量。

9.根据权利要求1所述的组合物，还包含第二活性成分，所述第二活性成分是助消化的活性成分。

10.如权利要求1所述的组合物在制备用于治疗遭受痢疾的受检者的药物中的应用，包括所述受检者口服如权利要求1所述的组合物的步骤。

11.如权利要求9所述的组合物，其中，所述助消化的健康状态活性成分选自：泻药、抗酸剂、质子泵抑制剂、抗气剂、止吐药、H2阻滞剂和止泻药剂。

12.如权利要求11所述的组合物，其中，所述抗气剂是二甲基硅油。

13.如权利要求11所述的组合物，其中，所述止泻药剂是洛派丁胺。