HK1208164B - Compositions comprising short-acting benzodiazepines - Google Patents

Claims (12)

1. Composition lyophilisée ou séchée par atomisation comprenant au moins une benzodiazépine répondant à la formule (I) où

   W représente H ;

   X représente CH₂; n est égal à 1 ;

   Y représente CH₂; m est égal à 1 ;

   Z représente 0 ;

   R¹ représente CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH(CH₃)₂ ou CH₂CH(CH₃)₂ ;

   R² représente un groupement 2-fluorophényle, 2-chlorophényle ou 2-pyridyle ;

   R³ représente Cl ou Br ;

   R⁴, R⁵ et R⁶ forment le groupement -CR⁸=U-V= où R⁶ représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C_1-4 ou hydroxyalkyle en C_1-3, U représente N ou CR⁹ où R⁹ représente H ou un groupement alkyle en C_1-4, hydroxyalkyle en C_1-3 ou alkoxy en C_1-4, V représente N ou CH et p est égal à zéro ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, où la composition comprend au moins un excipient hygroscopique pharmaceutiquement acceptable, où l'excipient hygroscopique est un hydrate de carbone choisi dans le groupe constitué par les disaccharides et le dextrane, et éventuellement, la composition est au moins en partie amorphe.
2. Composition selon la revendication 1, où la benzodiazépine répondant à la formule (I) est le 3-[(4S)-8-bromo-1-méthyl-6-(pyridin-2-yl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazépin-4-yl]propanoate de méthyle (rémimazolam).
3. Composition selon la revendication 2, où le sel pharmaceutiquement acceptable de la benzodiazépine est formulé sous forme cationique et le contre-ion est le benzènesulfonate (bésylate).
4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, où le dextrane présente une masse moléculaire de moins de 150 kD.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, où le disaccharide est choisi dans le groupe constitué par le lactose, le maltose, le sucrose et le tréhalose.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, où la composition comprend un mélange d'un premier excipient hygroscopique et d'un second excipient hygroscopique.
7. Composition selon la revendication 6, où la composition comprend un mélange d'un disaccharide et de dextrane, préférentiellement d'un mélange de lactose et de dextrane.
8. Composition selon la revendication 7, où le rapport massique en % entre le lactose et le dextrane est compris entre 1:1,0 et 1:10, préférentiellement entre 1:1,2 et 1:5, et plus préférentiellement est de 1:1,5 ou de 1:4.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, où le rapport massique en % entre la quantité totale d'excipients hygroscopiques et la quantité totale de benzodiazépines ou de sels de celui-ci, calculée pour la base, dans la composition, est compris entre 20:1 et 1:1, préférentiellement entre 12:1 et 3:1, le plus préférentiellement entre 9:1 et 3:1.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, qui est une formule pharmaceutique.
11. Utilisation d'un mélange d'au moins un disaccharide et d'au moins un dextrane pour la préparation d'une composition pharmaceutique lyophilisée ou séchée par atomisation comprenant une benzodiazépine avec une entité ester d'acide carboxylique selon la revendication 1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, en particulier le rémimazolam.
12. Procédé d'élaboration d'une composition pharmaceutique comprenant les étapes suivantes :

    a) obtention d'une solution comprenant une benzodiazépine selon la revendication 1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, en particulier le rémimazolam ;

    b) ajout d'au moins un excipient hygroscopique, qui est un hydrate de carbone choisi dans le groupe constitué par les disaccharides et le dextrane ou un mélange de ceux-ci avec au moins un autre excipient hygroscopique ;

    c) séchage de la solution de l'étape b) par lyophilisation ou séchage par atomisation.