HK1208031B

HK1208031B - 新的吡啶衍生物

Info

Publication number: HK1208031B
Application number: HK15108719.6A
Authority: HK
Inventors: 比特．弗赖; 罗卡．戈比; 尤伟．格雷瑟; 金原笃; 马蒂亚斯．内特科文; 斯蒂芬．勒韦尔; 马克．罗杰斯-埃文斯; 坦贾．舒尔兹-加施
Original assignee: 霍夫曼-拉罗奇有限公司
Priority date: 2012-12-07
Filing date: 2013-12-02
Publication date: 2018-08-03

Description

新的吡啶衍生物

本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗和/或预防的有机化合物，并且尤其涉及作为大麻素受体2的优选激动剂的化合物。

本发明尤其涉及式(I)的化合物

其中

R¹是卤素，环烷基烷氧基，卤代烷氧基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，卤代苯基烷基，烷硫基，氧杂环己基(oxanyl)烷氧基，卤代苯基或氧杂环戊基(oxolanyl)烷氧基；

R²是卤素，环烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤代氮杂环丁基，环烷基氧基，卤代环烷基，羟基环烷基，羟基氮杂环丁基，羟基氧杂环丁基或卤代氧杂环丁基；

R³是(烷基)(氧代)吡咯烷基或-C(R⁴R⁵)-C(R⁶R⁷)-C(O)-R⁸；

R⁴和R⁵独立地选自氢，烷基，苯基，苯基烷基，环烷基，四氢吡喃基，卤代烷基，卤代苯基和氧杂环戊基；

或R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成环烷基，氧杂环丁基，硫杂环丁基(thiethanyl)，1，1-二氧代-1λ6-硫杂环丁基，氮杂环丁基，卤代氮杂环丁基，2-氧杂-螺[3.3]庚基，四氢呋喃基，吡咯烷基，氧代吡咯烷基，1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷基，1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，哌啶基，氧代哌啶基，四氢噻喃基，2-氧代-[1，3]嗪烷基(oxazinanyl)，1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷基(thiazinanyl)，2-氧代-六氢-嘧啶基，1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃基，2-氧代-[1，3]二烷基，1，1-二氧代硫杂环己基(thianyl)，烷基羰基哌啶基，烷基羰基氮杂环丁基，苯基烷基氧基羰基氮杂环丁基，氧杂环戊基(oxolanyl)，或苯基烷基氧基羰基吡咯烷基；

R⁶和R⁷独立地选自氢和烷基；

或R⁴和R⁵中的一个和R⁶和R⁷中的一个，与它们所连接的碳原子一起形成环烷基，并且另一个同时都是氢；并且

R⁸是-NH₂，烷氧基，烷基氨基或羟基；

或其药用盐或酯。

式(I)化合物特别可用于治疗或预防例如疼痛(pain)，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，老年性黄斑退化症(age-related macular degeneration)，糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)，青光眼(glaucoma)，视网膜静脉闭塞(retinal veinocclusion)，早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity)，眼缺血综合征(ocularischemic syndrome)，地图样萎缩(geographic atrophy)，糖尿病(diabetes mellitus)，炎症(inflammation)，炎性肠病(inflammatory bowel disease)，缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)，急性肝衰竭(acute liver failure)，肝纤维化(liverfibrosis)，肺纤维化(lung fibrosis)，肾纤维化(kidney fibrosis)，系统性纤维化(systemic fibrosis)，急性同种异体移植排斥(acute allograft rejection)，慢性同种异体移植肾病(chronic allograft nephropathy)，糖尿病肾病(diabetic nephropathy)，肾小球肾病(glomerulonephropathy)，心肌病(cardiomyopathy)，心力衰竭(heartfailure)，心肌缺血(myocardial ischemia)，心肌梗死(myocardial infarction)，系统性硬化(systemic sclerosis)，热损伤(thermal injury)，烧伤(burning)，肥大性疤痕(hypertrophic scars)，瘢痕疙瘩(keloids)，龈炎发热(gingivitis pyrexia)，肝硬化(liver cirrhosis)或肿瘤(tumors)，骨质调节(regulation of bone mass)，神经变性(neurodegeneration)，肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)，卒中(stroke)，一过性缺血发作(transient ischemic attack)或葡萄膜炎(uveitis)。

式(I)的化合物尤其可用于治疗或预防糖尿病性视网膜病、视网膜静脉闭塞或葡萄膜炎。

大麻素受体是一类细胞膜受体，属于G蛋白-偶联受体超家族。目前存在两种已知亚型，称为大麻素受体1(CB1)和大麻素受体2(CB2)。CB1受体主要表达在中枢神经(即杏仁核小脑，海马体)系统中并且在外周中以较少量表达。由CNR2基因编码的CB2主要在免疫系统的细胞，如巨噬细胞和T-细胞上(Ashton，J.C.等Curr Neuropharmacol 2007，5(2)，73-80；Miller，A.M.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，299-308；Centonze，D.，等Curr PharmDes 2008，14(23)，2370-42)，和在胃肠系统中(Wright，K.L.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，263-70)外周表达。CB2受体还广泛分布于脑中，其中它主要发现于小胶质细胞而非神经元上(Cabral，G.A.等Br J Pharmacol 2008，153(2)：240-51)。

对于CB2受体激动剂的兴趣在过去十年间稳步提升(目前有30-40专利申请/年)，原因在于早期化合物中的几种已经在许多人类疾病的临床前模型中显示了具有有益效果的事实，所述疾病包括慢性疼痛(Beltramo，M.Mini Rev Med Chem 2009，9(1)，11-25)，动脉粥样硬化(Mach，F.等J Neuroendocrinol 2008，20Suppl 1，53-7)，骨质调节(Bab，I.等Br J Pharmacol2008，153(2)，182-8)，神经炎症(Cabral，G.A.等J Leukoc Biol 2005，78(6)，1192-7)，缺血/再灌注损伤(Pacher，P.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，252-62)，系统性纤维化(Akhmetshina，A.等Arthritis Rheum 2009，60(4)，1129-36；Garcia-Gonzalez，E.等Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)，肝纤维化(Julien，B.等Gastroenterology 2005，128(3)，742-55；Munoz-Luque，J.等J Pharmacol Exp Ther2008，324(2)，475-83)。

缺血/再灌注(I/R)损伤是在诸如卒中，心肌梗塞，心肺转流术和其他血管手术，以及器官移植的病症中出现的组织损害的主要原因，并且是使各种病因学的循环休克过程复杂化的终器损害的主要机制。所有这些病症特征均在于正常血液供给的中断，导致不充分的组织氧合。再氧合例如再灌注是复原正常组织氧合的最终治疗。但是缺乏来自血液的氧和营养产生其中循环的复原导致进一步组织损害的病症。再灌注损伤的损害原因部分在于损害的组织的炎性反应。由新回流的血液运送到该区域的白细胞响应组织损害释放大量炎性因子如白细胞介素以及自由基。复原的血流再引入细胞内的氧，其损害细胞蛋白，DNA，和质膜。

远端缺血预处理(remote ischemic preconditioning) (RIPC)代表一种利用身体内源保护能力对抗由缺血和再灌注导致的损伤的策略。其描述其中一个器官或组织的暂时性非致死缺血和再灌注给予对在远端器官或组织中“致死”缺血再灌注损伤的随后事件的抗性的有趣现象。尽管提出了几种假设，但器官或组织的暂时性缺血和再灌注通过其给予保护的实际机理目前是未知的。

体液假设提出远端器官或组织中产生的内源物质(如腺苷，缓激肽，阿片样物质，CGRP，内源性大麻素(endocannabinoids)，血管紧张素I或一些其他还未确认的体液因子)进入血流并在靶组织中活化其各自受体并从而恢复缺血预处理中涉及的心脏保护的各种细胞内途径。

最近的数据显示内源性大麻素和它们的受体，特别是CB2可能涉及于预处理中并有助于通过炎症反应的减量调节防止再灌注损伤(Pacher，P.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，252-62)。具体地，最近使用CB2工具激动剂的研究显示了该概念用于减少心脏(Defer，N.等Faseb J 2009，23(7)，2120-30)，脑(Zhang，M.等J Cereb Blood Flow Metab 2007，27(7)，1387-96)，肝(Batkai，S.等Faseb J 2007，21(8)，1788-800)和肾(Feizi，A.等ExpToxicol Pathol 2008，60(4-5)，405-10)中I/R损伤的功效。

此外，过去数年间，越来越多的文献表明CB2还可以在亚慢性和慢性情况中有意义。CB1和CB2的特定增量调节已经显示在与纤维化有关的慢性疾病的动物模型中(Garcia-Gonzalez，E.等Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6；Yang，Y.Y.等Liver Int 2009，29(5)，678-85)与肌成纤维细胞即作为负责纤维化进程的细胞中的CB2相关表达关联。

CB2受体通过选择性CB2激动剂的活化实际上已经显示在弥散系统性硬化中产生抗纤维化效果(Garcia-Gonzalez，E.等Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)并且CB2受体已经显现为实验真皮纤维化中(Akhmetshina，A.等Arthritis Rheum 2009，60(4)，1129-36)和在肝病理生理学，包括与慢性肝病相关的纤维发生中(Lotersztajn，S.等Gastroenterol Clin Biol 2007，31(3)，255-8；Mallat，A.等Expert Opin Ther Targets2007，11(3)，403-9；Lotersztajn，S.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，286-9)的关键靶。

本发明的化合物结合于并调节CB2受体且具有较低CB1受体活性。

在本说明书中，术语“烷基”，单独或组合，表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C₁-C₈烷基的实例为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构的戊基，异构的己基，异构的庚基和异构的辛基，特别是甲基，乙基，丙基，丁基和戊基。烷基的特别的实例是甲基，乙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基和戊基。

术语“环烷基”，单独或组合，表示具有3至8个碳原子的环烷基环，并且特别是具有3至6个碳原子的环烷基环。环烷基的实例是环丙基，环丁基，环戊基和环己基，环庚基和环辛基。环烷基的特别的实例是环丙基和环己基。

术语“烷氧基”，单独或组合，表示化学式为烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有之前给出的含义，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。特别的“烷氧基”是甲氧基，乙氧基和叔丁氧基。

术语“氧基”，单独或组合，表示-O-基团。

术语“氧代”，单独或组合，表示＝O基团。

术语“卤素”或“卤代”，单独或组合，表示氟，氯，溴或碘，并特别是氟，氯或溴，更特别是氟和氯。术语“卤代”，与另一基团组合，表示所述基团被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至四个卤素，即一，二，三或四个卤素取代。特别的卤素是氟。

术语“卤代烷基”，单独或组合，表示被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至三个卤素取代的烷基。特别的“卤代烷基”是三氟甲基。

术语“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”，单独或组合，表示被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至三个卤素取代的烷氧基。特别的“卤代烷氧基”是五氟丙基氧基，三氟丙基氧基和三氟甲氧基。

术语“羟基(hydroxyl)”和“羟基(hydroxy)”，单独或组合，表示-OH基团。

术语“羰基”，单独或组合，表示-C(O)-基团。

术语“氨基”，单独或组合，表示伯氨基(-NH₂)，仲氨基(-NH-)，或叔氨基(-N-)。

术语“氨基羰基”，单独或组合，表示-C(O)-NH₂，-C(O)-NH-或-C(O)-N-基团。

术语“磺酰基”，单独或组合，表示-S(O)₂-基团。

术语“亚磺酰基”，单独或组合，表示-S(O)-基团。

术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，并且它们不是生物学上或其他方面不适宜的。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸形成。此外，这些盐可以通过无机碱或有机碱向游离酸的加入而制备。得自无机碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐。得自有机碱的盐包括，但是不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂。式(I)的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式(I)的化合物的药用盐是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的盐。

″药用酯″表示通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供衍生物，其能够体内转化回母体化合物。这种化合物的实例包括生理上可接受的和易代谢的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰基氧基甲酯。此外，类似于易代谢的酯的、能够在体内产生通式(I)母体化合物的、通式(I)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本发明的范围内。

如果原料之一或式(I)化合物含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(如例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective Groups in OrganicChemistry”，第3版，1999，Wiley，New York中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用文献中所述的标准方法除去。保护基的实例是叔丁氧羰基(Boc)，氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)，氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc)，苄氧羰基(Cbz)和对甲氧基苄氧基羰基(Moz)。

式(I)化合物可以含有几个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋物，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。

术语“不对称碳原子”表示具有四个不同取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。

本发明尤其涉及式(I)的化合物，其中：

R¹是卤素，环烷基烷氧基，卤代烷氧基，烷基磺酰基或烷基亚磺酰基；

R²是卤素，环烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤代氮杂环丁基或环烷基氧基；

R⁴和R⁵独立地选自氢，烷基，苯基，苯基烷基，环烷基，四氢吡喃基，卤代烷基和卤代苯基；

或R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成环烷基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，1，1-二氧代-1λ6-硫杂环丁基，氮杂环丁基，卤代氮杂环丁基，2-氧杂-螺[3.3]庚基，四氢呋喃基，吡咯烷基，氧代吡咯烷基，1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷基，1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，哌啶基，氧代哌啶基，四氢噻喃基，2-氧代-[1，3]嗪烷基，1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷基，2-氧代-六氢-嘧啶基，1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃基或2-氧代-[1，3]二烷基；并且

或R⁴和R⁵中的一个和R⁶和R⁷中的一个，与它们所连接的碳原子一起形成环烷基，并且另一个同时都是氢。

本发明还尤其涉及：

式(I)的化合物，其中R¹是环烷基烷氧基，卤代烷氧基，卤代苯基烷基或氧杂环戊基烷氧基；

式(I)的化合物，其中R¹是环丙基甲氧基，五氟丙基氧基，氟苯基甲基，丁硫基，氧杂环己基甲氧基，氯氟苯基，氧杂环戊基甲氧基，氟乙氧基，二氟乙氧基或二氟丙基氧基；

式(I)的化合物，其中R¹是环丙基甲氧基，五氟丙基氧基，氟苯基甲基或氧杂环戊基甲氧基；

式(I)的化合物，其中R¹是环烷基烷氧基或卤代烷氧基；

式(I)的化合物，其中R¹是环丙基甲氧基或五氟丙基氧基；

式(I)的化合物，其中R²是环烷基，卤代氮杂环丁基，卤代环烷基，羟基环烷基，卤代烷基或卤代氧杂环丁基；

式(I)的化合物，其中R²是溴，三氟甲氧基，环丙基，二氟氮杂环丁基，氟环丁基，羟基环丁基氟代氧杂环丁基或三氟甲基；

式(I)的化合物，其中R²是环丙基，二氟氮杂环丁基，氟环丁基，羟基环丁基或三氟甲基；

式(I)的化合物，其中R²是环烷基或卤代氮杂环丁基；

式(I)的化合物，其中R²是环丙基或二氟氮杂环丁基；

式(I)的化合物，其中R³是(甲基)(氧代)吡咯烷基或-C(R⁴R⁵)-C(R⁶R⁷)-C(O)-R⁸；

式(I)的化合物，其中R³是-C(R⁴R⁵)-C(R⁶R⁷)-C(O)-R⁸；

式(I)的化合物，其中R⁴和R⁵中的一个是氢或烷基，并且另一个独立地选自烷基，卤代烷基，苯基，环烷基和四氢吡喃基；

式(I)的化合物，其中R⁴和R⁵中的一个是氢或甲基，并且另一个独立地选自甲基，三氟甲基，苯基，环己基，环丙基和四氢吡喃基；

式(I)的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成氧杂环丁基，1，1-二氧代-1λ6-硫杂环丁基，哌啶基，环烷基，氧杂环戊基或硫杂环丁基；

式(I)的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成氧杂环丁基，氧代吡咯烷基，叔丁基氧基羰基哌啶基，1，1-二氧代-1λ6-硫杂环丁基，1，1-二氧代硫杂环己基，哌啶基，四氢吡喃基，环丁基，氧杂环戊基，硫杂环丁基，甲基羰基哌啶基，甲基羰基氮杂环丁基，苯基甲氧基羰基氮杂环丁基或苯基甲氧基羰基吡咯烷基；

式(I)的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成氧杂环丁基或1，1-二氧代-1λ6-硫杂环丁基；

式(I)的化合物，其中R⁶和R⁷同时是氢；

式(I)的化合物，其中R⁴和R⁵中的一个和R⁶和R⁷中的一个，与它们所连接的碳原子一起形成环己基，并且另一个同时都是氢；

式(I)的化合物，其中R⁸是-NH₂，乙氧基，叔丁氧基，甲基氨基，羟基，二甲基氨基或甲氧基；以及

式(I)的化合物，其中R⁸是-NH₂或乙氧基。

本发明尤其涉及式(I)的化合物，其选自：

{3-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-氧杂环丁-3-基}-乙酸乙酯；

3-({[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-5-甲基己酸叔丁酯；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-酰胺；

3-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸乙酯；

3-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸乙酯；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1，1-二甲基-2-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基氨基甲酰基甲基-己基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基氨基甲酰基甲基-3-苯基-丙基)-酰胺；

(-)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-戊基)-酰胺；

(+)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-戊基)-酰胺；

2-[({[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)甲基]-4-甲基戊酸；

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(rel-(1S，2R)-2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺；

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-氨基甲酰基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；

(+)-顺式-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺；

(-)-反式-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺；

(-)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环己基-乙基)-酰胺；

(+)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环己基-乙基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；

(+)-顺式-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺；

(-)-顺式-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺；

3-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-5-甲基-己酸乙酯；

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺；

(-)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺；

(+)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺；

(-)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环丙基-乙基)-酰胺；

(+)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环丙基-乙基)-酰胺；

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-氨基甲酰基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[2-氨基甲酰基-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺；

(-)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-2，2，2-三氟-乙基)-酰胺；

(+)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-2，2，2-三氟-乙基)-酰胺；

5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺；

(-)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[2-氨基甲酰基-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺；

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；

5-环丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺；

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-甲基氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3-甲基氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺；

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-二甲基氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-二甲基氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3-二甲基氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺；

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(R)-2-氨基甲酰基-1-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺；

5-溴-6-(丙烷-2-亚磺酰基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺；

4-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-4-甲氧基羰基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；

6-环丙基甲氧基-5-三氟甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺；

6-氯-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；

5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺；

(3-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-5-氧代-吡咯烷-3-基)-乙酸甲酯；

(3-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1，1-二氧代-1λ6-硫杂环丁-3-基)-乙酸乙酯；

(4-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-四氢-吡喃-4-基)-乙酸甲酯；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸[2-氨基甲酰基-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-2，2，2-三氟-乙基)-酰胺；

(3-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1，1-二氧代-1λ6-硫杂环丁-3-基)-乙酸；

(4-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-四氢-吡喃-4-基)-乙酸；

(-)-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸[2-氨基甲酰基-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺；

(+)-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸[2-氨基甲酰基-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-氨基甲酰基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫杂环丁-3-基)-酰胺；和

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-氨基甲酰基甲基-四氢-噻喃-4-基)-酰胺。

本发明还尤其涉及式(I)的化合物，其选自：

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-环丁基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-硫杂环丁-3-基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氮杂环丁-3-基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-3，3-二氟-环丁基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(6-氨基甲酰基甲基-2-氧杂-螺[3.3]庚-6-基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-四氢-呋喃-3-基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-氨基甲酰基甲基-1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-4-基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-四氢-噻吩-3-基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-氨基甲酰基甲基-哌啶-4-基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-氨基甲酰基甲基-2-氧代-哌啶-4-基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(5-氨基甲酰基甲基-2-氧代-[1，3]嗪烷-5-基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-氨基甲酰基甲基-1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-氨基甲酰基甲基-1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-4-基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-6-氧代-哌啶-3-基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(5-氨基甲酰基甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-3-基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(5-氨基甲酰基甲基-2-氧代-[1，3]二烷-5-基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-四氢-吡喃-3-基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-哌啶-3-基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-四氢-噻喃-3-基)-酰胺；和

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(5-氨基甲酰基甲基-1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-5-基)-酰胺。

本发明还尤其涉及式(I)的化合物，其选自：

N-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环己-4-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-甲酰胺；

N-[3-氨基-3-氧代-1-(氧杂环戊-3-基)丙基]-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氮杂环丁-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-甲酰胺；

N-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基]-5-环丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲酰胺；盐酸盐；

N-[3-氨基-3-氧代-1-(氧杂环戊-3-基)丙基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-甲酰胺；

2-[1-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-羰基]氨基]环丁基]乙酸甲酯；

2-[1-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-羰基]氨基]环丁基]乙酸；

N-[1-(2-氨基-2-氧代乙基)环丁基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-甲酰胺；

1-[[[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-羰基]氨基]甲基]环丙烷-1-甲酸乙酯；

N-[1-乙酰基-4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基]-5-环丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲酰胺；

N-[1-乙酰基-3-(2-氨基-2-氧代乙基)氮杂环丁-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-甲酰胺；

3-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-[[5-环丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-羰基]氨基]氮杂环丁-1-甲酸苄酯；

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁-3-基]-5-环丙基-6-(2-甲基丙硫基)吡啶-2-甲酰胺；

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁-3-基]-5-环丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲酰胺；

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁-3-基]-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁-3-基]-6-(氧杂环己-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁-3-基]-6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺；

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁-3-基]-5-环丙基-6-(氧杂环戊-2-基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氮杂环丁-3-基]-5-环丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲酰胺；

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环戊-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-甲酰胺；

3-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-羰基]氨基]吡咯烷-1-甲酸苄酯；

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-甲酰胺；

N-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-甲酰胺；

N-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基]-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环戊-3-基]-5-环丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲酰胺；

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环戊-3-基]-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环丁-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-甲酰胺；

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环丁-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-甲酰胺；

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)硫杂环丁-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-甲酰胺；

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-甲酰胺；

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环丁-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3-氟氧杂环丁-3-基)吡啶-2-甲酰胺；

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环丁-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3-羟基氧杂环丁-3-基)吡啶-2-甲酰胺；

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)硫杂环丁-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-甲酰胺；

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)硫杂环丁-3-基]-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)硫杂环丁-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；和

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)硫杂环丁-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3-氟氧杂环丁-3-基)吡啶-2-甲酰胺。

本发明尤其涉及式(I)的化合物，其选自：

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-2，2，2-三氟-乙基)-酰胺；和

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫杂环丁-3-基)-酰胺。

本发明还尤其涉及式(I)的化合物，其选自：

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺是本发明的特别的目的。

式(I)的化合物的合成可以，例如，根据以下方案实现。

除非另外说明，在以下方案中R¹至R³具有如以上所定义的含义。

遵循根据方案1的程序，化合物AA(R’＝H，甲基，乙基，异丙基，叔丁基或其他合适的保护基，合适的保护基描述于例如T.W.Greene等，“Protective Groups in OrganicChemistry”，John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中)可以被用作起始物料。AA是市售的，描述于文献中或可以由本领域技术人员合成。

方案1

化合物AB可以通过以下方法自AA制备：在本领域技术人员已知的条件下用合适的氧化试剂进行氧化(步骤a)，例如在二氯甲烷中在环境温度用3-氯过苯甲酸处理。

化合物AB到6-氯或6-溴-甲基吡啶AC(X＝Cl，Br)的转化可以通过以下方法实现：例如，在没有额外溶剂的情况下或在合适的溶剂如氯仿中，在20℃至溶剂沸点的温度，用磷酰三氯或三溴处理，或使用文献中已知的其他条件(步骤b)。

6-氯-或溴-甲基吡啶AC(X＝Cl，Br)可以通过以下方法转化为化合物AE：在碱例如氢化钠存在下，在存在或不存在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺的情况下，在室温至溶剂回流温度的温度，特别地在室温，与适当取代的伯醇或仲醇AD反应(步骤c)。

化合物AE可以通过以下方法进一步加工成化合物II：通过本领域技术人员已知的方法进行皂化(对于化合物AE，其中R’≠H)-使用例如LiOH，NaOH或KOH水溶液，在四氢呋喃/乙醇或其他合适的溶剂中，在0℃至所用溶剂的回流温度的温度。

式I的化合物可以通过如已经描述的本领域中已知的酰胺偶联方法自式II的化合物制备。

如果起始物料式AA，AD或III的化合物中的一个含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W.Greene等，“Protective Groups inOrganic Chemistry”，John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域中已知的标准方法除去。

如果式AA至AE，AC，II或III的一个或多个化合物包含手性中心，则式I的甲基吡啶可以作为非对映异构体或对映体的混合物获得，所述混合物可以通过本领域中已知的方法分离，例如(手性)HPLC或结晶。外消旋化合物可以例如通过结晶经由非对映异构体盐分离成其对映体或通过特别的色谱方法使用手性吸附剂或手性洗脱剂分离对映体。

遵循根据方案2的程序，化合物BA(R’＝H，甲基，乙基，异丙基，叔丁基或其他合适的保护基，合适的保护基描述于例如T.W.Greene等，“Protective Groups in OrganicChemistry”，John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中)可以被用作起始物料。BA是市售的(例如对于R’＝甲基：5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯CAN 1214353-79-3)，描述于文献中或可以由本领域技术人员合成。

方案2

化合物AC可以通过以下方法自BA制备：偶联式BB的适当取代的环烷基或环烯基金属物质(M是例如三氟硼酸[BF₃]^-K⁺，硼酸B(OH)₂或硼酸频哪醇酯)(步骤a)，例如在钯催化剂如乙酸钯(II)/丁基-1-金刚烷基膦和碱如碳酸铯存在下，在惰性溶剂如甲苯中，在50℃至溶剂的沸腾温度的温度，偶联有机三氟硼酸钾盐，或者在合适的催化剂特别是钯催化剂并且更特别是乙酸钯(II)/三苯基膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)络合物和碱如三乙胺，碳酸钠或磷酸钾存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺，甲苯，四氢呋喃，乙腈或二甲氧基乙烷中，偶联芳基硼酸或芳基硼酸酯。任选地，化合物BB也可以是这样的胺，其通过本领域技术人员已知的方法，例如使用钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯/二甲基双二苯基膦基呫吨和碱如碳酸铯，在溶剂如1，4-二烷中，优选地在溶剂沸点，偶联至BA。任选地，含烯基的R²残基可以通过以下方法转化为相应的烷基同源物AC：使用文献中描述的条件，如例如在催化剂如碳载钯存在下，在溶剂如乙醇或乙酸乙酯中，特别地在环境温度，使用氢气进行氢化反应。

化合物AC可以通过以下方法进一步加工成化合物I：i)与化合物AD反应以形成化合物AE，如方案1的步骤c中所述的；ii)如方案1的步骤d中所述的皂化；和iii)如方案1的步骤e中所述的酰胺键形成。

此外，化合物BA可以通过用如方案1的步骤c中所述的化合物AD处理而被转化为化合物BC(步骤b)。

随后化合物BC向化合物AE的转化可以如对于BA向AC的转化所述的那样实现(步骤a)。

化合物AE可以通过以下方法进一步加工成化合物I：i)如方案1的步骤d中所述的皂化；ii)如方案1的步骤e中所述的酰胺键形成。

备选地，化合物BC(R’＝甲基，乙基，异丙基，叔丁基或其他合适的保护基，合适的保护基描述于例如T.W.Greene等，“Protective Groups in Organic Chemistry”，JohnWiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中)可以被：i)转化为其酸同源物BC(R’＝H)，如方案1的步骤d中所述的；ii)通过用如方案1的步骤e中所述的胺III处理转化为相应的酰胺BD；和iii)与BB反应，如在步骤a中所述的，从而获得化合物I。

此外，R¹是烷基磺酰基残基的式I的化合物可以使用以下反应顺序合成：i)将化合物BA(例如对于R’＝H：5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸；CAN959958-25-9)与硫醇AD反应从而产生硫醚BC，例如在碱如碳酸铯存在下，在溶剂如DMSO中，优选地在100至150℃的温度；ii)将硫醚BC(R¹＝S-烷基)转化为其相应的磺酰基同源物BC(R¹＝S(O)₂-烷基)，例如通过使用氧化试剂如3-氯过苯甲酸，在溶剂如二氯甲烷中，优选地在环境温度；iii)将磺酰基衍生物BC转化为化合物AE，如对于BA向AC的转化所述的(步骤a)；和iv)经由如方案1的步骤d中所述的皂化，继之以如方案1的步骤e中所述的酰胺键形成，进一步加工成磺酰基衍生物I。任选地，该反应顺序的行阶可以交换。R¹为烷基亚磺酰基残基的式I的化合物可以与其烷基磺酰基同源物类似地合成，但是省略硫醚BC(R¹＝S-烷基)向相应的磺酰基同源物BC(R¹＝S(O)₂-烷基)的转化。

此外，化合物I也可以应用以下反应顺序合成：i)将化合物BA(R’＝甲基，乙基，异丙基，叔丁基或其他合适的保护基，合适的保护基描述于例如T.W.Greene等，“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中)皂化成其酸同源物BC(R’＝H)，如方案1的步骤d中所述的；ii)通过用胺III处理转化为相应的酰胺，如方案1的步骤e中所述的；iii)与化合物BB反应，如在步骤a中所述的；和iv)与化合物AD反应，如在步骤b中所述的。任选地，步骤iii)和步骤iv)可以交换。

如果起始物料式BA，BB，AD或III的化合物中的一个含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W.Greene等，“Protective Groups inOrganic Chemistry”，John Wiley and Sons Inc。New York 1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域中已知的标准方法除去。

如果式BA，BB或AD的一个或多个化合物包含手性中心，则式AC和AE的甲基吡啶可以作为非对映异构体或对映体的混合物获得，所述混合物可以通过本领域中已知的方法分离，例如(手性)HPLC或结晶。外消旋化合物可以例如通过结晶经由非对映异构体盐分离成其对映体或通过特别的色谱方法使用手性吸附剂或手性洗脱剂分离对映体。

遵循根据方案3的程序，化合物BC(R’＝H，甲基，乙基，异丙基，叔丁基或其他合适的保护基，合适的保护基描述于例如T.W.Greene等，“Protective Groups in OrganicChemistry”，John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中)可以被用作起始物料。BC是市售的，描述于文献中，可以通过方案3中所述的方法或本领域技术人员已知的其他方法合成。

方案3

化合物AE(其中R²在此情况中是卤代氮杂环丁基或吡咯烷基)可以通过以下方法自BC制备：应用本领域中已知的方法偶联适当取代的胺CA(步骤a)，例如使用钯促进的胺化，利用乙酸钯(II)/2-(二环己基膦基)联苯，在碱如碳酸钾存在下，在二烷中，在回流条件下，或使用三(二亚苄基丙酮)二钯/rac-BINAP(2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘)，在碱如碳酸铯存在下，在甲苯中，在100℃。

如果起始物料式BC或CA的化合物中的一个含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W.Greene等，“Protective Groups in OrganicChemistry”，John Wiley and Sons Inc。New York 1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域中已知的标准方法除去。

如果式BC或CA的一个或多个化合物包含手性中心，则式AE的甲基吡啶可以作为非对映异构体或对映体的混合物获得，所述混合物可以通过本领域中已知的方法分离，例如(手性)HPLC或结晶。外消旋化合物可以例如通过结晶经由非对映异构体盐分离成其对映体或通过特别的色谱方法使用手性吸附剂或手性洗脱剂分离对映体。

遵循根据方案4的程序，化合物EA(X＝Cl，Br，I，三氟甲磺酸酯；R’＝H，甲基，乙基，异丙基，叔丁基或其他合适的保护基，合适的保护基描述于例如T.W.Greene等，“Protective Groups in Organic Chemistry”，John Wiley and Sons Inc.New York1999，第3版中)可以被用作起始物料。EA是市售的，描述于文献中或可以由本领域技术人员合成。

方案4

化合物AA可以通过以下方法自DA制备：偶联式BB的适当取代的芳基，杂芳基或烯基金属物种(M是例如三氟硼酸[BF₃]^-K⁺，硼酸B(OH)₂或硼酸频哪醇酯)(步骤a)，例如在钯催化剂如乙酸钯(II)/丁基-1-金刚烷基膦和碱如碳酸铯存在下，在惰性溶剂如甲苯中，在50℃至溶剂沸腾温度的温度，偶联有机三氟硼酸钾盐，或者在合适的催化剂，特别是钯催化剂并且更特别是乙酸钯(II)/三苯基膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)络合物和碱如三乙胺，碳酸钠或磷酸钾存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺，甲苯，四氢呋喃，乙腈和二甲氧基乙烷中，偶联芳基硼酸或芳基硼酸酯。任选地，含烯基的R²残基可以通过以下方法转化为相应的烷基同源物AA：使用文献中描述的条件，如例如在催化剂如碳载钯存在下，在溶剂如乙醇或乙酸乙酯中，特别地在环境温度，使用氢气进行氢化反应。

化合物AB可以通过利用如在方案1的步骤a中所述的合适的氧化试剂进行氧化自AA制备(步骤b)。

化合物AB向6-氯-或6-溴-甲基吡啶AC(X＝Cl，Br)的转化可以如方案1的步骤b中所述的那样实现(步骤c)。

化合物AE可以通过以下方法自AC制备：偶联式DB的适当取代的环烷基或环烯基金属物种(M是例如三氟硼酸[BF₃]^-K⁺，硼酸B(OH)₂或硼酸频哪醇酯)(步骤d)，例如在钯催化剂如乙酸钯(II)/丁基-1-金刚烷基膦和碱如碳酸铯存在下，在惰性溶剂如甲苯中，在50℃至溶剂的沸腾温度之间的温度，偶联有机三氟硼酸钾盐，或在合适的催化剂，特别是钯催化剂并且更特别是乙酸钯(II)/三苯基膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)络合物和碱如三乙胺，碳酸钠或磷酸钾存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺，甲苯，四氢呋喃，乙腈或二甲氧基乙烷中，偶联芳基硼酸或芳基硼酸酯。任选地，含烯基的R¹残基可以通过以下方法转化为相应的烷基同源物AE：使用文献中描述的条件，如例如在催化剂如碳载钯存在下，在溶剂如乙醇或乙酸乙酯中，特别地在环境温度，使用氢气进行氢化反应。

化合物AE可以通过以下方法进一步加工成化合物I：i)如方案1的步骤d中所述的皂化(步骤e)；ii)如方案1的步骤e中所述的酰胺键形成(步骤f)。

如果起始物料式DA，BB，DB或III的化合物中的一个含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W.Greene等，“Protective Groups inOrganic Chemistry”，John Wiley and Sons Inc。New York 1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域中已知的标准方法除去。

如果式DA，BB，AA，AB，AC，DB，AE，II或III的一个或多个化合物包含手性中心，则式I的甲基吡啶可以作为非对映异构体或对映体的混合物获得，所述混合物可以通过本领域中已知的方法分离，例如(手性)HPLC或结晶。外消旋化合物可以例如通过结晶经由非对映异构体盐分离成其对映体或通过特别的色谱方法使用手性吸附剂或手性洗脱剂分离对映体。

遵循根据方案6的程序，化合物EA可以被用作起始物料。EA是市售的，描述于文献中或可以由本领域技术人员合成。

方案5

化合物EB可以通过以下方法自EA制备：在本领域技术人员已知的条件下，利用合适的氧化试剂进行氧化(步骤a)，例如在二氯甲烷中，在环境温度，用3-氯过苯甲酸处理。

化合物EB向6-氯或6-溴化合物EC(X＝Cl，Br)的转化可以例如通过以下方法实现：在没有额外溶剂的情况下，或在合适的溶剂如氯仿中，在20℃至溶剂沸点之间的温度，用磷酰三氯或三溴处理，或使用文献中已知的其他条件(步骤b)。

化合物EC的水解产生甲基吡啶ED并且可以在本领域技术人员已知的酸性或碱性条件下进行，例如通过在100℃用氢氧化钠的水溶液处理(步骤c)。

化合物II可以通过以下方法自ED制备：偶联式DB的适当取代的环烷基或环烯基金属物种(M是例如三氟硼酸[BF₃]^-K⁺，硼酸B(OH)₂或硼酸频哪醇酯)(步骤d)，如在方案6的步骤d中所述。任选地，含烯基的R¹残基可以通过以下方法转化为相应的烷基同源物II：使用文献中描述的条件，如例如在催化剂如碳载钯存在下，在溶剂如乙醇或乙酸乙酯中，特别地在环境温度，使用氢气进行氢化反应。在化合物ED的酸基与用于引入R¹残基的条件不相适合的情况下，合适的保护基如酯保护基例如甲酯可以在步骤d之前被引入并且在合成的稍后点被除去。保护基的引入和去除可以通过本领域中已知的合适方法进行(详见T.W.Greene等，“Protective Groups in Organic Chemistry”，John Wiley and SonsInc。New York 1999，第3版)。

化合物II向化合物I的进一步转化可以通过应用如在方案1的步骤e中描述的酰胺键形成条件进行(步骤e)。

如果起始物料式EA，DB或III的化合物中的一个含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W.Greene等，“Protective Groups inOrganic Chemistry”，John Wiley and Sons Inc。New York 1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域中已知的标准方法除去。

如果式EA至ED，DB，II或III的一个或多个化合物包含手性中心，则式I的甲基吡啶可以作为非对映异构体或对映体的混合物获得，所述混合物可以通过本领域中已知的方法分离，例如(手性)HPLC或结晶。外消旋化合物可以例如通过结晶经由非对映异构体盐分离成其对映体或通过特别的色谱方法使用手性吸附剂或手性洗脱剂分离对映体。

本发明还涉及用于制备式(I)的方法，所述方法包括式(A)的化合物在R³-NH₂，酰胺偶联剂和碱存在下的反应

其中R¹至R³是如权利要求1至10中任一项所限定的。

如果需要，式(I)的化合物可以被转化为其药用盐。

式R³-NH₂或(A)的化合物可能含有将干扰对于所述酰胺偶联步骤(A)至(I)描述的偶联程序的官能团。在此情况中，要理解在进行酰胺偶联步骤前需要通过本领域中已知的方法对R³-NH₂或(A)进行合适的保护，并且在偶联步骤后需要通过本领域中已知的方法对化合物进行去保护，以得到式(I)的化合物。

用于式(A)的化合物与式R³-NH₂的胺的反应的酰胺偶联剂有例如N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[二(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，或O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟-磷酸岩(HBTU)。特别的偶联剂是TBTU和HATU。合适的碱包括三乙胺，N-甲基吗啉并且特别包括二异丙基乙胺。本领域中已知的备选方法可以始于由(A)制备酰基氯并且在合适碱存在下与式R³-NH₂的胺偶联。

本发明还尤其涉及：

式(I)化合物用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，老年性黄斑退化症(age-related macular degeneration)，糖尿病性视网膜病(diabeticretinopathy)，青光眼(glaucoma)，视网膜静脉闭塞(retinal vein occlusion)，早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity)，眼缺血综合征(ocular ischemic syndrome)，地图样萎缩(geographic atrophy)，糖尿病(diabetes mellitus)，炎症(inflammation)，炎性肠病(inflammatory bowel disease)，缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury)，急性肝衰竭(acute liver failure)，肝纤维化(liver fibrosis)，肺纤维化(lung fibrosis)，肾纤维化(kidney fibrosis)，系统性纤维化(systemic fibrosis)，急性同种异体移植排斥(acute allograft rejection)，慢性同种异体移植肾病(chronicallograft nephropathy)，糖尿病肾病(diabetic nephropathy)，肾小球肾病(glomerulonephropathy)，心肌病(cardiomyopathy)，心力衰竭(heart failure)，心肌缺血(myocardial ischemia)，心肌梗死(myocardial infarction)，系统性硬化(systemicsclerosis)，热损伤(thermal injury)，烧伤(burning)，肥大性疤痕(hypertrophicscars)，瘢痕疙瘩(keloids)，龈炎发热(gingivitis pyrexia)，肝硬化(liver cirrhosis)或肿瘤，骨质调节(regulation of bone mass)，神经变性(neurodegeneration)，肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)，卒中(stroke)，一过性缺血发作(transientischemic attack)或葡萄膜炎(uveitis)的用途；

根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，老年性黄斑退化症，糖尿病性视网膜病，青光眼，视网膜静脉闭塞，早产儿视网膜病，眼缺血综合征，地图样萎缩，糖尿病，炎症，炎性肠病，缺血-再灌注损伤，急性肝衰竭，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，系统性纤维化，急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，肾小球肾病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，系统性硬化，热损伤，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤，骨质调节，神经变性，肌萎缩侧索硬化，卒中，一过性缺血发作或葡萄膜炎；

式(I)化合物，其用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，老年性黄斑退化症，糖尿病性视网膜病，青光眼，视网膜静脉闭塞，早产儿视网膜病，眼缺血综合征，地图样萎缩，糖尿病，炎症，炎性肠病，缺血-再灌注损伤，急性肝衰竭，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，系统性纤维化，急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，肾小球肾病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，系统性硬化，热损伤，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤，骨质调节，神经变性，肌萎缩侧索硬化，卒中，一过性缺血发作或葡萄膜炎；和

一种用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，老年性黄斑退化症，糖尿病性视网膜病，青光眼，视网膜静脉闭塞，早产儿视网膜病，眼缺血综合征，地图样萎缩，糖尿病，炎症，炎性肠病，缺血-再灌注损伤，急性肝衰竭，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，系统性纤维化，急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，肾小球肾病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，系统性硬化，热损伤，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤，骨质调节，神经变性，肌萎缩侧索硬化，卒中，一过性缺血发作或葡萄膜炎的方法，所述方法包括向需要其的患者给药有效量的式(I)化合物。

本发明特别涉及式(I)化合物，其用于治疗或预防缺血，再灌注损伤，肝纤维化或肾纤维化，特别是缺血或再灌注损伤。

本发明还特别涉及涉及式(I)的化合物，其用于治疗或预防糖尿病性视网膜病，视网膜静脉闭塞或葡萄膜炎。

本发明还涉及根据本发明的方法制备的式(I)的化合物。

本发明的另一实施方案提供药物组合物或药物，其包含本发明的化合物和治疗惰性载体，稀释剂或赋形剂，以及使用本发明的化合物制备这种组合物和药物的方法。在一个实例中，可以将式(I)化合物如下配制：通过在环境温度在合适的pH，并在期望的纯度程度，与生理学上可接受的载体即在所采用的剂量和浓度对受者无毒的载体混合成盖仑给药形式。制剂的pH主要取决于具体的用途和化合物的浓度，但是优选在约3至约8范围内的任意处。在一个实例中，将式(I)化合物在乙酸盐缓冲液中在pH 5配制。在另一个实施方案中，式(I)化合物是无菌的。可以将化合物例如作为固体或非晶组合物，作为冻干的制剂或作为水溶液储存。

以与良好医疗实践相一致的方式将组合物配制，定剂量，和给药。在此考虑的因素包括所治疗的具体病症，所治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状况，病症的原因，药剂的输送位置，给药方法，给药的时间安排，和执业医师已知的其他因素。

本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，包括口服，局部(包括含服和舌下)，直肠，阴道，经皮，肠胃外，皮下，腹膜内，肺内，皮内，鞘内和硬膜外和鼻内，并且，如果需要局部治疗，则病灶内给药。肠胃外输液包括肌肉内，静脉内，动脉内，腹膜内，或皮下给药。本发明的化合物可以特别地通过玻璃体内给药来施用。

本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，例如，片剂，散剂，胶囊，溶液剂，分散剂，混悬剂，糖浆剂，喷雾剂，栓剂，凝胶，乳剂，贴剂，等。这样的组合物可以含有药物制剂中的常规组分，例如，稀释剂，载体，pH调节剂，甜味剂，填充剂，和其他活性剂。

典型的制剂通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员周知的并详述于，例如，Ansel，Howard C.，等，Ansel”s PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.，等Remington：The Science and Practice ofPharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago，Pharmaceutical Press，2005中。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂，稳定剂，表面活性剂，润湿剂，润滑剂，乳化剂，助悬剂，防腐剂，抗氧化剂，遮光剂(opaquing agent)，助流剂，加工助剂，着色剂，甜味剂，加香剂，增味剂，稀释剂和其他已知添加剂，以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优良存在形式或协助制备药物产品(即，药品)。

现将通过以下没有限制性质的实施例说明本发明。

实施例

缩写

BEP＝2-溴-1-乙基吡啶四氟硼酸盐；CAN＝CAS登记号；CDI＝N，N’-羰基二咪唑；DCM＝二氯甲烷；DIEA＝N-乙基-N-异丙基丙-2-胺；DMF＝二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；dppf＝1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁；EI＝电子电离；ESI＝电喷；HATU＝2-(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)；HBTU＝O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐；HPLC＝LC＝高效液相色谱；m-CPBA＝间-氯过苯甲酸；MS＝质谱；NMR＝核磁共振；TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲-四氟硼酸盐；TBME＝甲基叔丁基醚，TEMPO＝(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)氧基(oxidanyl)；THF＝四氢呋喃；tlc＝薄层色谱法。

实施例l

{3-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-氧杂环丁-3-基}-乙酸乙酯

a)5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯

将5-溴-吡啶-2-甲酸甲酯(CAN 29682-15-3，50g，0.23mol)和m-CPBA(CAN 937-14-4，80g，0.46mol)在400mL无水二氯甲烷中的混合物加热至60℃达20h。之后，将混合物用饱和的亚硫酸钠溶液猝灭并用乙酸乙酯(2x 200mL)萃取。将有机层用盐水(2x 200mL)洗涤并蒸发至干燥。将剩余物通过柱色谱法纯化(硅胶，300g，用在石油醚中的15％乙酸乙酯洗脱)从而获得褐色油。在0℃用1h将褐色油5-溴-2-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(30g，0.13mol)加入到磷酰三氯(CAN 10025-87-3，80mL)中，然后将混合物加热至95℃达1h。之后，将混合物蒸发至干燥，将剩余物溶解在水(50mL)中，用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取并将有机层蒸发至干燥从而获得产物，为白色固体(19g，59％)；MS(EI)：m/e＝249.9[MH⁺]。

b)5-溴-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸

在0℃将氢化钠(4.83g，0.12mol)加入到环丙烷甲醇(CAN2516-33-8，30g)中并将混合物在0℃搅拌1h。然后向混合物加入甲基5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(3g，12.75mmol)。将获得的溶液加热至90℃达2h。然后将混合物蒸发至干燥，将剩余物溶解在40mL水中，并且用盐酸(3N)调至pH＝4，并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 30mL)和盐水(2x 50mL)洗涤，然后蒸发至干燥从而获得产物，为白色固体(2.5g，76.7％)；MS(EI)：m/e＝272.0[MH⁺]。

c)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸

将5-溴-6-(环丙基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(1.5g，5.5mmol)，环丙基硼酸(CAN411235-57-9，0.57g，7mmol)，二乙酸钯(CAN 3375-31-3，62mg，0.28mmol)，三环己基膦(CAN2622-14-2，154mg，0.1mmol)和磷酸钾(4.1g，19mmol)在甲苯/水(20/1v/v，30mL)中的混合物加热至100℃过夜。之后，将混合物蒸发至干燥，溶解在30mL水中，用乙酸乙酯(30mL)萃取并将有机层滴下。将水层调节至pH＝3并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取，将该有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥然后蒸发至干燥。将剩余物通过柱色谱法纯化(硅胶，10g，用在石油醚中的15％乙酸乙酯洗脱)从而获得标题化合物(0.96g，75％)，为白色固体；MS(LC/MS)：234.1[MH⁺]。

d){3-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-氧杂环丁-3-基}-乙酸乙酯

将5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(70mg，300μmol)溶解在DMF(3mL)中。加入TBTU(106mg，330μmol)，DIEA(257μl，1.5mmol)和3-氨基-3-氧杂环丁烷乙酸乙酯(CAN1207175-54-9，52.5mg，330μmol)并将反应混合物在室温搅拌16小时。加入乙酸乙酯(3mL)和1N氢氧化钠溶液(2mL)；混合物通过穿过而被干燥，并在真空中浓缩。将粗材料通过急骤色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯/正庚烷梯度)从而产生标题化合物(108mg，96％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)96％，375.1914[MH⁺]。

实施例2

3-({[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-5-甲基己酸叔丁酯

a)6-氯-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸甲酯

在氮气氛下，将甲基5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(实施例1a)，2g，8mmol)，3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAN 288315-03-7，1g，8mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(CAN 51364-51-3，0.16g，0.16mmol)，(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(CAN 76189-55-4，0.19g，0.32mmol)和碳酸铯(3.9g，12mmol)在甲苯(50mL)中的混合物在110℃搅拌过夜。在浓缩后，将剩余物在水(50mL)和乙酸乙酯(40mL)之间分配，水相用乙酸乙酯(2x 40mL)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩从而产生剩余物。将剩余物通过柱色谱法纯化(硅胶，20g，在石油醚中的10％乙酸乙酯)从而产生目标化合物(0.44g，21％)，为浅黄色固体；MS(EI)：m/e＝263.0[MH⁺]。

b)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸

将氢化钠(0.29g，8.4mmol)逐份加入到环丙基甲醇(CAN 2516-33-8，0.36g，5mmol)在DMF(3mL)中的溶液并将混合物在室温搅拌2h。将6-氯-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(0.44g，1.68mmol)加入到混合物中并将所得的溶液在110℃搅拌过夜。在浓缩后，将水(20mL)加入到剩余物并将溶液用盐酸水溶液(6N)酸化，然后用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩从而产生剩余物。将剩余物通过制备型TLC纯化(用在石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)从而产生目标化合物(0.07g，14％)；MS(EI)：m/e＝285.1[MH⁺]。

c)3-({[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-5-甲基己酸叔丁酯

类似于实施例1d)中所述的过程，6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸与3-氨基-5-甲基己酸叔丁酯(902146-26-3)在TBTU和DIEA存在下反应，从而获得标题化合物，为无色油；MS(EI)：m/e＝468.0[MH⁺]。

实施例3

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-酰胺

类似于实施例1d)中所述的过程，6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例2b))与4-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐(1228838-07-0)在TBTU和DIEA存在下反应，从而获得标题化合物，为白色蜡；MS(EI)：m/e＝381.3[MH⁺]。

实施例4

3-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸乙酯

类似于实施例1d)中所述的过程，6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例2b))与3-氨基-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐(29754-04-9)在TBTU和DIEA存在下反应，从而获得标题化合物，为浅黄色油；MS(EI)：m/e＝460.3[MH⁺]。

实施例5

3-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸乙酯

类似于实施例1d)中所述的过程，6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例2b))与3-氨基-3-甲基丁酸乙酯盐酸盐(85532-40-7)在TBTU和DIEA存在下反应，从而获得标题化合物，为黄色油；MS(EI)：m/e＝412.3[MH⁺]。

实施例6

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1，1-二甲基-2-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺

a)3-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸

将3-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸乙酯(实施例5，45mg，109μmol)和水合氢氧化锂(5.5mg，131μmol)在THF(0.35mL)和水(88μL)中的混合物在环境温度搅拌48h。将混合物倒在冰-水/盐水/1N HCl水溶液(25mL)上并用EtOAc(3x 30mL)萃取。将合并的提取物用冰-水/盐水(25mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并且使其干燥从而产生标题化合物(40mg，95％)，为浅黄色蜡；MS(EI)：m/e＝382.3[M-H^-]。

b)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1，1-二甲基-2-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺

类似于实施例1d)中所述的过程，3-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸与甲胺盐酸盐(593-51-1)在TBTU和DIEA存在下反应，从而获得标题化合物，为浅黄色固体；MS(EI)：m/e＝397.0[MH⁺]。

实施例7

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基氨基甲酰基甲基-己基)-酰胺

a)3-(6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶甲酰胺基)辛酸甲酯

类似于实施例1d)中所述的过程，6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例2b))与3-氨基辛酸甲酯(1378525-06-4)在TBTU和DIEA存在下反应，从而获得标题化合物，为黄色油；MS(EI)：m/e＝440.3[MH⁺]。

b)3-(6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶甲酰胺基)辛酸

类似于实施例6a)中所述的过程，3-(6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶甲酰胺基)辛酸甲酯用氢氧化锂皂化从而产生标题化合物，为浅黄色油；MS(EI)：m/e＝424.4[M-H^-]。

c)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基氨基甲酰基甲基-己基)-酰胺

类似于实施例1d)中所述的过程，3-(6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶甲酰胺基)辛酸与甲胺盐酸盐(593-51-1)在TBTU和DIEA存在下反应，从而获得标题化合物，为白色固体；MS(EI)：m/e＝439.1[MH⁺]。

实施例8

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基氨基甲酰基甲基-3-苯基-丙基)-酰胺

a)3-(6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶甲酰胺基)-5-苯基戊酸甲酯

类似于实施例1d)中所述的过程，6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例2b))与3-氨基-5-苯基戊酸甲酯盐酸盐(124082-03-7)在TBTU和DIEA存在下反应，从而获得标题化合物，为无色油；MS(EI)：m/e＝474.3[MH⁺]。

b)3-(6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶甲酰胺基)-5-苯基戊酸

类似于实施例6a)中所述的过程，3-(6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶甲酰胺基)-5-苯基戊酸甲酯用氢氧化锂皂化从而产生标题化合物，为白色蜡状固体；MS(EI)：m/e＝458.4[M-H^-]。

c)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基氨基甲酰基甲基-3-苯基-丙基)-酰胺

类似于实施例1d)中所述的过程，3-(6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶甲酰胺基)-5-苯基戊酸与甲胺盐酸盐(593-51-1)在TBTU和DIEA存在下反应，从而获得标题化合物，为白色固体；MS(EI)：m/e＝473.0[MH⁺]。

实施例9

(-)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-戊基)-酰胺

a)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-戊基)-酰胺

类似于实施例1d)合成标题化合物，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例1c，60mg，257μmol)和3-氨基-庚酰胺(771528-67-7；40.8mg，283μmol)作为起始物料，并且分离(75mg，81％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，360.2286[MH⁺]。

b)(-)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-戊基)-酰胺

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-戊基)-酰胺(实施例9a)的对映体通过手性HPLC分离(Reprosil Chiral NR，15％乙醇，在正庚烷中)。(-)对映体(27mg，38％)被分离为白色固体；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，360.2289[MH⁺]；

实施例10

(+)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-戊基)-酰胺

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-戊基)-酰胺(实施例9a)的对映体通过手性HPLC分离(Reprosil Chiral NR，15％乙醇，在正庚烷中)。(+)对映体(27mg，38％)被分离为白色固体；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，360.2289[MH⁺]；

实施例11

2-[({[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)甲基]-4-甲基戊酸

a)2-[({[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)甲基]-4-甲基戊酸甲酯

类似于实施例1d)中所述的过程，6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例2b))与2-(氨基甲基)-4-甲基戊酸甲酯盐酸盐(864182-44-5)在TBTU和DIEA存在下反应，从而获得标题化合物，为无色油；MS(EI)：m/e＝426.1[MH⁺]。

b)2-[({[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)甲基]-4-甲基戊酸

类似于实施例6a)中所述的过程，2-[({[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)甲基]-4-甲基戊酸甲酯用氢氧化锂皂化从而产生标题化合物，为无色油；MS(EI)：m/e＝410.0[M-H^-]。

实施例12

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(rel-(1S，2R)-2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺

类似于实施例1d)合成标题化合物，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例1c，70mg，300μmol)和rel-(1R，2S)-2-氨基-环己烷甲酰胺(24717-01-9；46.9mg，330μmol)作为起始物料，并且分离(100mg，93％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)95％，358.2121[MH⁺]。

实施例13

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-氨基甲酰基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺

a)(R)-3-氨基-4-甲基-戊酰胺盐酸盐

向(3R)-3-氨基-4-甲基-戊酸甲酯盐酸盐(1∶1)(CAN 172823-13-1，200mg，1.1mmol)在甲苯(4.0mL)中的溶液加入在水中的氢氧化铵(25％，4.0mL，25.7mmol)。将混合物在密封管中在室温搅拌4天。将溶剂在真空中除去并且剩余的水通过与甲苯共沸蒸馏而被除去。将剩余物在高真空中在40℃干燥从而产生所需的产物(183mg，99％)，为白色固体；LC-MS(ESI)，131.1182[MH⁺]。

b)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-氨基甲酰基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺

类似于实施例1d)合成标题化合物，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例1c，40mg，171μmol)和(R)-3-氨基-4-甲基-戊酰胺盐酸盐(31.4mg，189μmol)作为起始物料，并且分离(51mg，86％)为白色固体；通过手性NMR确认～95％ee，LC-MS(UV峰面积，ESI)95％，346.2122[MH⁺]；

实施例14

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺

类似于实施例1d)合成标题化合物，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例1c，40mg，171μmol)和(S)-3-氨基-4-甲基-戊酰胺盐酸盐(CAN 173336-51-1，31.4mg，189μmol)作为起始物料，并且分离(48mg，81％)为白色固体；通过手性NMR确认～92％ee，LC-MS(UV峰面积，ESI)95.5％，346.2127[MH⁺]；

实施例15

(+)-顺式-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(rel-(1S，2R)-2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺(实施例12)的对映体通过手性HPLC分离(Reprosil Chiral NR，10％异丙醇，在正庚烷中)。(+)对映体(33mg，38％)被分离为白色固体；LC-MS(UV峰面积/ESI)97％，358.2120[MH⁺]。

实施例16

(-)-反式-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺

a)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(rel-(1R，2R)-2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺

类似于实施例1d)合成标题化合物，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例1c，70mg，300μmol)和rel-(1R，2R)-2-氨基-环己烷甲酰胺盐酸盐(1212336-68-9；64.3mg，360μmol)作为起始物料，并且分离(69mg，64％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)95％，358.2135[MH⁺]。

b)(-)-反式-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(rel-(1R，2R)-2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺(实施例16a)的对映体通过手性HPLC分离(Lux-5u Amylose-2，20％乙醇，在正庚烷中)。(-)-对映体(28mg，42％)被分离为白色固体；LC-MS(UV峰面积/ESI)97％，358.2123[MH⁺]。

实施例17

(-)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环己基-乙基)-酰胺

a)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环己基-乙基)-酰胺

类似于实施例1d)合成标题化合物，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例1c，80mg，343μmol)和β-氨基-环己烷丙酰胺盐酸盐(1∶1)(1375473-18-9；70.9mg，377μmol)作为起始物料，并且分离(78mg，59％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)94％，386.2450[MH⁺]。

b)(-)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环己基-乙基)-酰胺

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环己基-乙基)-酰胺(实施例17a)的对映体通过手性HPLC分离(Reprosil Chiral NR，10％乙醇，在正庚烷中)。(-)对映体(31mg，41％)被分离为白色固体；(-)-对映体，ee～100％，LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，386.2447[MH⁺]。

实施例18

(+)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环己基-乙基)-酰胺

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环己基-乙基)-酰胺(实施例17a)的对映体通过手性HPLC分离(Reprosil Chiral NR，10％乙醇，在正庚烷中)。(+)对映体(29mg，38％)被分离为白色固体；(+)-对映体，ee～100％，LC-MS(UV峰面积/ESI)98％，386.2440[MH⁺]。

实施例19

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺

类似于实施例1d)合成标题化合物，使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例2b，50mg，176μmol)和(3S)-3-氨基-4-甲基-戊酰胺单盐酸盐(173336-51-1；32.2mg，193μmol)作为起始物料，并且分离(59mg，85％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)97.9％，397.2049[MH⁺]。

实施例20

(+)-顺式-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺

a)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(rel-(1R，2S)-2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺

类似于实施例1d)合成标题化合物，使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例2b，100mg，352μmol)和rel-(1R，2S)-2-氨基-环己烷甲酰胺(24717-01-9；55.0mg，387μmol)作为起始物料，并且分离(150mg，quant.)为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，409.2052[MH⁺]。

b)(+)-顺式-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺或对映体

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(rel-(1R，2S)-2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺(实施例20a)的对映体通过手性HPLC分离(ChiralpakAD，15％异丙醇，在正庚烷中)。(+)对映体(51mg，34％)被分离为白色固体；(+)-对映体，ee～100％，LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，409.2047[MH⁺]。

实施例21

(-)-顺式-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(rel-(1R，2S)-2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺(实施例20a)的对映体通过手性HPLC分离(ChiralpakAD，15％异丙醇，在正庚烷中)。(-)对映体(50mg，34％)被分离为白色固体；(-)-对映体，ee～96.6％，LC-MS(UV峰面积/ESI)98.3％，409.2048[MH⁺]。

实施例22

3-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-5-甲基-己酸乙酯链

类似于实施例1d)合成标题化合物，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例1c，100mg，429μmol)和3-氨基-5-甲基-己酸乙酯(90726-94-6；89.1mg，514μmol)作为起始物料，并且分离(63mg，38％)为浅黄色油；MS(389.6[MH⁺]。

实施例23

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺

a)2-(3-氨基-氧杂环丁-3-基)-乙酰胺

向3-氨基-3-氧杂环丁烷乙酸乙酯(400mg，2.51mmol)在甲苯(8.0mL)中的溶液加入在水中的氢氧化铵(25％，8.0mL，51.4mmol)。将混合物在密封管中在室温搅拌6天。将溶剂在真空中除去并且剩余的水通过与甲苯共沸蒸馏而被除去。将剩余物在高真空中在40℃干燥从而产生所需的产物(290mg，89％)，为白色固体；GC-MS(ESI)，131.0817[MH⁺]。

b)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺

类似于实施例1d)合成标题化合物，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例1c，50mg，214μmol)和2-(3-氨基-氧杂环丁-3-基)-乙酰胺(33.5mg，257μmol)作为起始物料，并且分离(53mg，72％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，346.1760[MH⁺]。

实施例24

(-)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺

a)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺

类似于实施例1d)合成标题化合物，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例1c，100mg，429μmol)和3-氨基-5-甲基-己酰胺盐酸盐(1∶1)(92.9mg，514μmol)作为起始物料，并且分离(73mg，47％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)98.5％，360.2283[MH⁺]。

b)(-)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺(实施例24a)的对映体通过手性HPLC分离(Reprosil chiral NR，10％乙醇，在正庚烷中)。(-)-对映体(28mg，38％)被分离为白色固体；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，360.2280[MH⁺]。

实施例25

(+)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺(实施例24a)的对映体通过手性HPLC分离(Reprosil chiral NR，10％乙醇，在正庚烷中)。(+)-对映体(30mg，41％)被分离为白色固体；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，360.2294[MH+]。

实施例26

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺

类似于实施例1d合成标题化合物，使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例2b，50mg，176μmol)和2-(3-氨基-氧杂环丁-3-基)-乙酰胺(实施例23a，25.2mg，193μmol)作为起始物料，并且分离(34mg，49％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，397.1689[MH⁺]。

实施例27

(-)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环丙基-乙基)-酰胺

a)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环丙基-乙基)-酰胺

类似于实施例1d)合成标题化合物，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例1c，100mg，429μmol)和β-氨基-环丙烷丙酰胺盐酸盐(1∶1)(CAN 1354953-76-6，70.6mg，472μmol)作为起始物料，并且分离(134mg，91％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，344.1964[MH⁺]。

b)(-)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环丙基-乙基)-酰胺

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环丙基-乙基)-酰胺(实施例27a)的对映体通过手性HPLC分离(Reprosil chiral NR，10％乙醇，在正庚烷中)。(-)-对映体(59mg，45％)被分离为白色固体；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，344.1960[MH⁺]。

实施例28

(+)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环丙基-乙基)-酰胺

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环丙基-乙基)-酰胺(实施例27a)的对映体通过手性HPLC分离(Reprosil chiral NR，10％乙醇，在正庚烷中)。(+)-对映体(59mg，45％)被分离为白色固体；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，344.1967[MH⁺]。

实施例29

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-氨基甲酰基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺

类似于实施例1d)合成标题化合物，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例1c，50mg，214μmol)和(3R)-3-氨基-4，4-二甲基-戊酰胺(CAN 1134859-25-8，42.6mg，236μmol)作为起始物料，并且分离(77.1mg，81％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，360.2279[MH+]。

实施例30

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[2-氨基甲酰基-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺

类似于实施例1d)合成标题化合物，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例1c，100mg，429μmol)和β-氨基四氢-2H-吡喃-4-丙酰胺盐酸盐(1∶1)(CAN 1375473-17-8，98.4mg，472μmol)作为起始物料，并且分离(160mg，96％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，388.2235[MH⁺]。

实施例31

(-)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-2，2，2-三氟-乙基)-酰胺

a)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-2，2，2-三氟-乙基)-酰胺

类似于实施例1d)合成标题化合物，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例1c，100mg，429μmol)和3-氨基-4，4，4-三氟-丁酰胺(CAN 453-32-7，73.6mg，472μmol)作为起始物料，并且分离(129mg，81％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)97.4％，372.1529[MH⁺]。

b)(-)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-2，2，2-三氟-乙基)-酰胺

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-2，2，2-三氟-乙基)-酰胺(实施例31a)的对映体通过手性HPLC分离(Lux 5u Amylose-2，8％乙醇，在正庚烷中)。(-)-对映体(48mg，42％)被分离为白色固体；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，372.1530[MH⁺]。

实施例32

(+)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-2，2，2-三氟-乙基)-酰胺

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-2，2，2-三氟-乙基)-酰胺(实施例31a)的对映体通过手性HPLC分离(Lux 5u Amylose-2，8％乙醇，在正庚烷中)。(+)-对映体(49mg，43％)被分离为白色固体；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，372.1530[MH⁺]。

实施例33

5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺

a)5-溴-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡啶甲酸

将5-溴-6-氯吡啶甲酸(5g，21.1mmol；CAN 959958-25-9)溶解在DMSO(100mL)中从而产生无色溶液。向该溶液加入氢氧化钾(4.75g，84.6mmol)。反应混合物变成白色悬浮液，将该悬浮液搅拌15min。然后加入1，1，1-三氟丙-2-醇(2.41g，1.92mL，21.1mmol)。将混合物在环境温度搅拌1天，倒在冰-水/1N HCl(200mL)之上并用EtOAc(2x 400mL)萃取。将有机层用冰-水/盐水(200mL)洗涤，合并并用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩，从而产生标题化合物(6.9g，数量)，为橙色固体。MS(EI)：m/e＝312.3[M-H]^-。

b)5-环丙基-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡啶甲酸

在氩气氛下将5-溴-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡啶甲酸(2g，6.37mmol)，环丙基三氟硼酸钾(952mg，6.43mmol)，碳酸铯(6.22g，19.1mmol)和乙酸钯(II)(28.6mg，127μmol)悬浮在甲苯(55mL)和水(6.11mL)中。加入丁基-1-金刚烷基膦(68.5mg，191μmol)，将反应混合物加热至120℃达1天，将其倒在冰-水/1N HCl(150mL)之上并用EtOAc(2x 300mL)萃取。将合并的有机层用冰-水/盐水(150mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩从而产生标题化合物(1.38g，79％)，为黄色固体。MS(EI)：m/e＝276.2[M+H]⁺。

c)5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺

类似于实施例1d)中所述的过程，5-环丙基-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)吡啶甲酸与2-(3-氨基-氧杂环丁-3-基)-乙酰胺(实施例23a))在TBTU和DIEA存在下反应，从而获得标题化合物，为白色固体；MS(EI)：m/e＝388.3[MH⁺]。

实施例34

(-)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[2-氨基甲酰基-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[2-氨基甲酰基-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺(实施例30)的对映体通过手性HPLC分离(Chiralpak AD，10％乙醇，在正庚烷中)。(-)-对映体(57mg，39％)被分离为白色固体；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，388.2233[MH⁺]。

实施例35

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺

a)(S)-3-氨基-4，4-二甲基戊酰胺盐酸盐

向(3S)-3-氨基-4，4-二甲基-戊酸甲酯盐酸盐(1∶1)(Astatech 75020，500mg，2.56mmol)在甲苯(8.0mL)中的溶液加入在水中的氢氧化铵(25％，8.0mL，51.4mmol)。将混合物在密封管中在室温搅拌6天。将溶剂在真空中除去并且剩余的水通过与甲苯共沸蒸馏而被除去。将剩余物在高真空中在40℃干燥从而产生所需的产物(530mg，数量)，为白色泡沫；LC-MS(ESI)，145.1340[MH⁺]。

b)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺

类似于实施例1d)合成标题化合物，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例1c，50mg，214μmol)和(S)-3-氨基-4，4-二甲基戊酰胺盐酸盐(42.6mg，236μmol)作为起始物料，并且分离(66mg，86％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)98.0％，360.2279[MH⁺]。

实施例36

5-环丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺

a)5-溴-6-(异丁基硫基)吡啶甲酸

将5-溴-6-氯吡啶甲酸(2g，8.46mmol；CAN 959958-25-9)，2-甲基丙烷-1-硫醇(915mg，1.1mL，10.2mmol)和碳酸铯(6.89g，21.1mmol)悬浮在DMSO(100mL)中。将反应混合物加热至150℃并且搅拌1天并且将其倒在冰-水/1N HCl(100mL)上。水层用EtOAc(2x250mL)萃取。将合并的提取物用冰-水/盐水(100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩从而产生标题化合物(2.49g，51％)，为橙色固体，将其用于下一步而不进行进一步纯化。MS(EI)：m/e＝288.4[M-H]^-。

b)5-溴-6-(异丁基硫基)吡啶甲酸甲酯

将5-溴-6-(异丁基硫基)吡啶甲酸(500mg，1.72mmol)溶解在甲醇(5mL)中从而产生黄色溶液。加入硫酸(169mg，92.3μL，1.72mmol)。将反应混合物加热至80℃并且搅拌1天。将反应混合物冷却至0℃并且倒在冰-水/盐水(25mL)之上。水层用EtOAc(2x40mL)萃取并用冰-水/盐水(20mL)洗涤。将有机层合并，用Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩从而产生粗标题化合物，为黄色油。将该油通过急骤色谱法纯化(硅胶，5g，0％至15％EtOAc，在庚烷中)从而产生标题产物(205mg，39％)，为无色油。MS(EI)：m/e＝306.3[M+H]⁺。

c)5-溴-6-(异丁基磺酰基)吡啶甲酸甲酯

将5-溴-6-(异丁基硫基)吡啶甲酸甲酯(30mg，98.6μmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中。将溶液冷却至0℃。加入3-氯过苯甲酸(3-chlorobenzoperoxoic acid)(34.0mg，197μmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1天，倒在冰-水(20mL)之上并用二氯甲烷(2x 30mL)萃取。萃取物用10％Na₂S₂O₃水溶液(15mL)洗涤。水层用二氯甲烷反萃取(30mL)。将合并的有机层用10％碳酸氢钠水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩从而产生粗产物，为白色固体。通过硅胶过滤(3g，庚烷/EtOAc 1∶1)产生标题化合物(19mg，70％)，为白色油。MS(EI)：m/e＝338.3[M+H]⁺。

d)5-环丙基-6-(异丁基磺酰基)吡啶甲酸

类似于实施例3c)中所述的过程，使用5-溴-6-(异丁基磺酰基)吡啶甲酸甲酯作为起始物料制备标题化合物。MS(EI)：m/e＝284.3[M+H]⁺。

e)5-环丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺

类似于实施例1d)中所述的过程，5-环丙基-6-(异丁基磺酰基)吡啶甲酸与2-(3-氨基-氧杂环丁-3-基)-乙酰胺(实施例23a))在TBTU和DIEA存在下反应，从而获得标题化合物，为无色油；MS(EI)：m/e＝396.4[MH⁺]。

实施例37

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺

a)2-(3-氨基-氧杂环丁-3-基)-N-甲基-乙酰胺

向3-氨基-3-氧杂环丁烷乙酸乙酯(500mg，3.14mmol)在甲苯(8.0mL)中的溶液加入在水中的甲胺(40％，10.0mL，116mmol)。将混合物在密封管中在室温搅拌7天。将溶剂在真空中除去并且剩余的水通过与甲苯共沸蒸馏而被除去。将剩余物在高真空中在40℃干燥从而产生所需的产物(440mg，97％)，为白色固体；LC-MS(ESI)，145.0973[MH⁺]。

b)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺

类似于实施例1d)合成标题化合物，使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例2b，50mg，176μmol)和2-(3-氨基-氧杂环丁-3-基)-N-甲基-乙酰胺(实施例37a，27.9mg，193μmol)作为起始物料，并且分离(55mg，76％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，411.1834[MH⁺]。

实施例38

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-甲基氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺

类似于实施例1d)合成标题化合物，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例1c，50mg，214μmol)和2-(3-氨基-氧杂环丁-3-基)-N-甲基-乙酰胺(实施例37a，34.0mg，236μmol)作为起始物料，并且分离(63mg，82％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)98.8％，360.1918[MH⁺]。

实施例39

6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3-甲基氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺

a)5-(三氟甲基)-吡啶-2-甲酸甲酯

将5-(三氟甲基)-吡啶-2-甲酸(CAN 80194-69-0，3g，15.7mmol)和二氯化硫(0.1mL)在甲醇(30mL)中的溶液在回流条件下搅拌过夜。除去溶剂产生粗标题化合物，将其通过柱色谱法纯化(硅胶，20g，10％乙酸乙酯，在石油醚中)从而获得标题化合物(2.7g，84％)，为白色固体；MS(EI)：m/e＝206.1[MH⁺]。

b)1-氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯

将5-(三氟甲基)-吡啶-2-甲酸甲酯(2.7g，13mmol)和m-CPBA(CAN937-14-4，6.7g，39mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的混合物在回流条件下搅拌过夜。在真空中除去溶剂并且通过柱色谱法纯化获得的剩余物(硅胶，15g，20％乙酸乙酯，在石油醚中)产生标题化合物(2.2g，76％)，为浅黄色固体；MS(EI)：m/e＝222.1[MH⁺]。

c)6-氯-5-(三氟甲基)-吡啶-2-甲酸甲酯

在0℃将1-氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(2.2g，10mmol)逐份加入到磷酰三氯(CAN 10025-87-3，10mL)并将所得的混合物在50℃搅拌过夜。在真空中除去溶剂产生褐色油，将其溶解在乙酸乙酯(30mL)中并且小心地用碳酸钠的水溶液中和。将混合物用乙酸乙酯萃取(2x 30mL)并将合并的有机相用盐水洗涤(30mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩从而产生浅褐色固体。将固体通过柱色谱法纯化(硅胶，15g，3％乙酸乙酯，在石油醚中)从而产生目标化合物(1.5g，63％)，为白色固体；MS(EI)：m/e＝240.0[MH⁺]。

d)6-环丙基甲氢基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸

将氢化钠(1.1g，31.4mmol)逐份加入到环丙基甲醇(20mL)并将混合物在室温搅拌0.5小时。加入6-氯-5-(三氟甲基)-吡啶-2-甲酸甲酯(1.5g，6.3mmol)并将所得的溶液在80℃搅拌1h。加入水(20mL)；并将溶液用6N盐酸酸化并且然后浓缩从而产生剩余物，将剩余物在水(30mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配。将水溶液用乙酸乙酯萃取(2x 20mL)并将合并的有机相用盐水洗涤(20mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩从而产生粗的目标化合物。将粗的目标化合物通过柱色谱法纯化(硅胶，10g，15％乙酸乙酯，在石油醚中)从而产生标题化合物(1.4g，85％)，为白色固体；MS(EI)：m/e＝262.0[MH⁺]。

d)6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3-甲基氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺

类似于实施例1d)合成标题化合物，使用6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(实施例39d，50mg，191μmol)和2-(3-氨基-氧杂环丁-3-基)-N-甲基-乙酰胺(实施例37a，30.4mg，211μmol)作为起始物料，并且分离(51mg，69％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，388.1478[MH⁺]。

实施例40

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-二甲基氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺

a)2-(3-氨基-氧杂环丁-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺

向3-氨基-3-氧杂环丁烷乙酸乙酯(470mg，2.95mmol)在甲苯(8.0mL)中的溶液加入在水中的二甲基胺(40％，10.0mL，79mmol)。将混合物在密封管中在室温搅拌7天。将溶剂在真空中除去并且剩余的水通过与甲苯共沸蒸馏而被除去。将剩余物在高真空中在40℃干燥从而产生所需的产物(405mg，87％)，为白色固体；LC-MS(ESI)，159.1131[MH⁺]。

b)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-二甲基氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺

类似于实施例1d)合成标题化合物，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例1c，50mg，214μmol)和2-(3-氨基-氧杂环丁-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(实施例40a，67.8mg，429μmol)作为起始物料，并且分离(33mg，41％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，374.2065[MH⁺]。

实施例41

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-二甲基氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺

类似于实施例1d)合成标题化合物，使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例2b，50mg，176μmol)和2-(3-氨基-氧杂环丁-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(实施例40a，55.7mg，352μmol)作为起始物料，并且分离(18mg，24％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，425.1997[MH⁺]。

实施例42

6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3-二甲基氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺

类似于实施例1d)合成标题化合物，使用6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(实施例39d，50mg，191μmol)和2-(3-氨基-氧杂环丁-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(实施例40a，60.6mg，383μmol)作为起始物料，并且分离(15mg，20％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，402.1634[MH⁺]。

实施例43

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(R)-2-氨基甲酰基-1-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺

类似于实施例1d)合成标题化合物，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例1c，50mg，214μmol)和(βR)-β-氨基-3-氯-苯丙酰胺盐酸盐(1∶1)(CAN 1376000-87-1，58.4mg，236μmol)作为起始物料，并且分离(75mg，85％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，414.1581[MH⁺]。

实施例44

5-溴-6-(丙烷-2-亚磺酰基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺

a)5-溴-6-(异丙基硫基)吡啶甲酸

类似于实施例36a)中所述的过程，5-溴-6-氯吡啶甲酸(CAN959958-25-9)与丙烷-2-硫醇(CAN 75-33-2)反应从而产生标题化合物，为黄色固体。

b)5-溴-6-(异丙基硫基)吡啶甲酸甲酯

类似于实施例36b)中所述的过程，5-溴-6-(异丙基硫基)吡啶甲酸在硫酸存在下被酯化从而产生标题化合物，为黄色油。

c)5-溴-6-(异丙基亚磺酰基)吡啶甲酸甲酯

类似于实施例36c)中所述的过程，5-溴-6-(异丙基硫基)吡啶甲酸甲酯用3-氯过苯甲酸氧化从而产生标题化合物，为白色固体；MS(EI)：m/e＝308.2[MH⁺]。

d)5-溴-6-(异丙基亚磺酰基)吡啶甲酸

将5-溴-6-(异丙基亚磺酰基)吡啶甲酸甲酯(200mg，653μmol)和水合氢氧化锂(30.2mg，719μmol)在THF(1mL)和水(0.2mL)中的溶液在环境温度搅拌20h。在冰冷却下，加入在二烷中的4M HCl溶液(196μL，784μmol)并将混合物蒸发至干燥从而产生标题化合物(241mg，定量)，为白色固体，将其用于下一个反应步骤而不进行进一步纯化；MS(EI)：m/e＝292.3[M-H^-]。

e)5-溴-6-(丙烷-2-亚磺酰基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺

类似于实施例1d)中所述的过程，5-溴-6-(异丙基亚磺酰基)吡啶甲酸与2-(3-氨基-氧杂环丁-3-基)-乙酰胺(实施例23a))在TBTU和DIEA存在下反应，从而获得标题化合物，为无色油；MS(EI)：m/e＝406.3[MH⁺]。

实施例45

4-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-4-甲氧基羰基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯

类似于实施例1d)合成标题化合物，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例1c，70mg，300μmol)和4-氨基-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-哌啶乙酸甲酯(CAN362703-57-9，58.4mg，330μmol)作为起始物料，并且分离(74mg，51％)为无色油；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，488.2756[MH⁺]。

实施例46

6-环丙基甲氧基-5-三氟甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺

a)6-环丙基甲氧基-5-三氟甲氧基-吡啶-2-甲酸和6-氯-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸的混合物

向6-氯-5-三氟甲氧基-吡啶-2-甲酸(CAN 1221171-90-9，1.0g，4.14mmol)在DMSO(16mL)中的溶液加入氢氧化钾(0.93g，16.6mmol)并将反应混合物在室温搅拌15分钟。向该悬浮液加入环丙基甲醇(335μL，4.14mmol)并将混合物在环境温度搅拌16小时。加入更多的环丙基甲醇(335μL，4.14mmol)并在50℃继续搅拌4小时。将混合物冷却，在冷却的情况下加入到2N氢氧化钠溶液(50mL)中，并且在TBME和1N氢氧化钠溶液之间分配。丢弃有机相；收集水相，用2N盐酸酸化并用TBME萃取。将有机相收集，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。使用浅褐色固体的粗材料(1.05g)，并且其含有6-环丙基甲氧基-5-三氟甲氧基-吡啶-2-甲酸和6-氯-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸的混合物(～7/3，通过NMR确定)；LC-MS(UV峰面积，ESI)48.8％，228.0425[MH⁺]，51.2％，278.0628[MH⁺]。

b)6-环丙基甲氧基-5-三氟甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺

类似于实施例1d)合成标题化合物，使用6-环丙基甲氧基-5-三氟甲氧基-吡啶-2-甲酸和6-氯-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸的混合物(实施例46a，50mg，180μmol)和2-(3-氨基-氧杂环丁-3-基)-乙酰胺(实施例23a，25.8mg，198μmol)作为起始物料，并且分离(31mg，44％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，390.1269[MH⁺]。

实施例47

6-氯-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺

类似于实施例1d)合成标题化合物，使用6-环丙基甲氧基-5-三氟甲氧基-吡啶-2-甲酸和6-氯-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸的混合物(实施例46a，50mg，180μmol)和2-(3-氨基-氧杂环丁-3-基)-乙酰胺(实施例23a，25.8mg，198μmol)作为起始物料，并且分离(9mg，15％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，340.1056[MH⁺]。

实施例48

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺

类似于实施例1d)合成标题化合物，使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例2b，50mg，176μmol)和3-氨基-3-甲基-丁酰胺盐酸盐(1∶1)(CAN 173337-04-7，29.5mg，193μmol)作为起始物料，并且分离(64mg，65％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，383.1901[MH⁺]。

实施例49

5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺

a)5-溴-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸

向6-氯-5-溴-吡啶-2-甲酸(CAN 959958-25-9，1.7g，7.19mmol)在DMF(90mL)和THF(30mL)中的溶液加入叔丁醇钾(2.02g，18.0mmol)和2，2，3，3，3-五氟丙-1-醇(5.73mL，57.5mmol)。将混合物在140℃搅拌4天，冷却并倒入冰-水(100mL)之中。加入2M盐酸(15mL)以调节pH至2-3并将混合物用TBME萃取，有机层用水洗涤两次，汇合，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗材料通过急骤色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯/正庚烷梯度)从而产生标题化合物(548mg，22％)，为浅褐色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，347.9306[M-H^-]。

b)5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸

将5-溴-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(501mg，1.43mmol)，环丙基硼酸(CAN 411235-57-9，184mg，2.15mmol)，二乙酸钯(CAN3375-31-3，16.1mg，71.6μmol)，三环己基膦(CAN 2622-14-2，8.03mg，28.6μmol)和磷酸钾(1.06g，5.01mmol)在甲苯/水(20/1v/v，10.5mL)中的混合物在100℃搅拌22小时。在冷却后，将混合物倒入冰-水(80mL)之中。加入2M盐酸(25mL)并将混合物用TBME萃取，有机层用水洗涤两次，汇合，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗材料通过急骤色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯/正庚烷梯度)从而产生标题化合物(340mg，76％)，为灰白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)96.6％，310.0513[M-H^-]。

c)5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁-3-基)-酰胺

类似于实施例1d)合成标题化合物，使用5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例49b，40mg，129μmol)和2-(3-氨基-氧杂环丁-3-基)-乙酰胺(实施例23a，18.0mg，141μmol)作为起始物料，并且分离(29mg，53％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)95％，424.1300[MH⁺]。

实施例50

(3-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-5-氧代-吡咯烷-3-基)-乙酸甲酯

类似于实施例1d)中所述的过程，6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例2b))与2-(3-氨基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸甲酯(CAN 362706-49-8)在TBTU和DIEA存在下反应，从而获得标题化合物，为浅黄色油；MS(EI)：m/e＝439.5[MH⁺]。

实施例51

(3-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1，1-二氧代-1λ6-硫杂环丁-3-基)-乙酸乙酯

a)2-(3-(苄基氨基)硫杂环丁-3-基)乙酸乙酯

将2-(硫杂环丁-3-亚基)乙酸乙酯(CAN 1223573-30-5，1.8g，11.4mmol)和苯基甲胺(CAN 100-46-9，1.22g，1.24mL，11.4mmol)的混合物在环境温度搅拌14h。将粗材料通过急骤色谱法纯化(硅胶，70g，0％至20％EtOAc，在庚烷中)从而产生标题化合物(2.4g，80％)，为浅黄色液体；MS(EI)：m/e＝266.5[MH⁺]。

b)(3-苄基氨基-1，1-二氧代-1λ6-硫杂环丁-3-基)-乙酸乙酯

向2-(3-(苄基氨基)硫杂环丁-3-基)乙酸乙酯(1.5g，5.65mmol)在DCM(100mL)中的溶液加入异丙醇钛(IV)(1.61g，1.67mL，5.65mmol)并将该溶液冷却至0℃。加入在H₂O中的30％过氧化氢(577mg，577μL，17.0mmol)并将混合物在0℃激烈搅拌40min，然后加入更多在H₂O中的30％过氧化氢(192mg，192μL，5.65mmol)。将混合物搅拌10min，除去冰浴并在环境温度继续搅拌1h。再次加入在H₂O中的30％过氧化氢(192mg，192μL，5.65mmol)并将混合物搅拌过夜。将黄色悬浮液过滤。向滤液加入冰水并将溶液用DCM萃取四次。将有机相合并，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩从而产生浅黄色油，将其通过急骤色谱法纯化(硅胶，70g，20％至40％EtOAc，在庚烷中)从而产生标题化合物(1.09g，65％)，为白色固体；MS(EI)：m/e＝298.4[MH⁺]。

c)(3-氨基-1，1-二氧代-1λ6-硫杂环丁-3-基)-乙酸乙酯

在氢气氛下，将10％碳载钯(80mg，75.2μmol)加入到(3-苄基氨基-1，1-二氧代-1λ6-硫杂环丁-3-基)-乙酸乙酯(403mg，1.36mmol)在甲醇(12mL)中的溶液。将反应混合物在4bar的氢气压下在30℃搅拌24h。将催化剂滤出并用甲醇洗涤。将滤液干燥从而产生标题化合物(251mg，89％)，为黄色固体，将其用于下一步而不进行进一步纯化；MS(EI)：m/e＝208.2[MH⁺]。

d)(3-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1，1-二氧代-1λ6-硫杂环丁-3-基)-乙酸乙酯

类似于实施例1d)中所述的过程，6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例2b))与(3-氨基-1，1-二氧代-1λ6-硫杂环丁-3-基)-乙酸乙酯在TBTU和DIEA存在下反应，从而获得标题化合物，为黄色油；MS(EI)：m/e＝474.4[MH⁺]。

实施例52

(4-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-四氢-吡喃-4-基)-乙酸甲酯

类似于实施例1d)中所述的过程，6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例2b))与2-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸甲酯盐酸盐(CAN303037-37-8)在TBTU和DIEA存在下反应，从而获得标题化合物，为黄色油；MS(EI)：m/e＝440.5[MH⁺]。

实施例53

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸[2-氨基甲酰基-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺

类似于实施例1d)中所述的过程，6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例2b))与3-氨基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺(CAN 1250074-10-2)在TBTU和DIEA存在下反应，从而获得标题化合物，为无色固体；MS(EI)：m/e＝439.5[MH⁺]。

实施例54

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-酰胺

a)2-(3-(6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶甲酰胺基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸

类似于实施例6a)中所述的过程，(3-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-5-氧代-吡咯烷-3-基)-乙酸甲酯(实施例50)用氢氧化锂皂化从而产生标题化合物，为无色油；MS(EI)：m/e＝425.6[MH⁺]。

b)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-酰胺

向2-(3-(6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶甲酰胺基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸(15mg，35.3μmol)在DMF(2mL)中的冰冷的溶液加入羰基二咪唑(16mg，99μmol)。在5分钟后，将反应混合物温热至环境温度并且搅拌2h。将NH₃气鼓泡通过溶液达10分钟并继续搅拌14h。将反应混合物倒在冰-水(20mL)上并用EtOAc萃取(2x 20mL)。将合并的提取物用Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩从而产生灰白色固体。将粗产物通过制备型HPLC纯化从而产生标题化合物(15mg，33％)，为白色固体；MS(EI)：m/e＝424.5[MH⁺]。

实施例55

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-2，2，2-三氟-乙基)-酰胺

类似于实施例1d)中所述的过程，6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例2b))与3-氨基-4，4，4-三氟丁酰胺(CAN453-32-7)在TBTU和DIEA存在下反应，从而获得标题化合物，为无色固体；MS(EI)：m/e＝423.5[MH⁺]。

实施例56

(3-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1，1-二氧代-1λ6-硫杂环丁-3-基)-乙酸

类似于实施例6a)中所述的过程，(3-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1，1-二氧代-1λ6-硫杂环丁-3-基)-乙酸乙酯(实施例51d))用氢氧化锂皂化从而产生标题化合物，为灰白色固体；MS(EI)：m/e＝446.4[MH⁺]。

实施例57

(4-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-四氢-吡喃-4-基)-乙酸

类似于实施例6a)中所述的过程，(4-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-四氢-吡喃-4-基)-乙酸甲酯(实施例52)用氢氧化锂皂化从而产生标题化合物，为浅黄色油；MS(EI)：m/e＝426.5[MH⁺]。

实施例58

(-)-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸[2-氨基甲酰基-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸[2-氨基甲酰基-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺(实施例53)的对映体通过手性HPLC分离(Reprosil ChiralNR，40％乙醇，在正庚烷中)。(-)对映体(9mg，19％)被分离为无色固体；MS(EI)：m/e＝439.5[MH⁺]。

实施例59

(+)-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸[2-氨基甲酰基-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸[2-氨基甲酰基-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺(实施例53)的对映体通过手性HPLC分离(Reprosil ChiralNR，40％乙醇，在正庚烷中)。(+)对映体(9mg，19％)被分离为无色固体；MS(EI)：m/e＝439.5[MH⁺]。

实施例60

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-氨基甲酰基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺

类似于实施例54b)中所述的过程，(4-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-四氢-吡喃-4-基)-乙酸(实施例57)与羰基二咪唑和NH₃反应从而产生标题化合物，为浅黄色油；MS(EI)：m/e＝425.5[MH⁺]。

实施例61

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫杂环丁-3-基)-酰胺

类似于实施例54b)中所述的过程，(3-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1，1-二氧代-1λ6-硫杂环丁-3-基)-乙酸(实施例56)与羰基二咪唑和NH₃反应从而产生标题化合物，为灰白色固体；MS(EI)：m/e＝445.4[MH⁺]。

实施例62

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-氨基甲酰基甲基-四氢-噻喃-4-基)-酰胺

类似于实施例1d)中所述的过程，6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例2b))与2-(4-氨基四氢-2H-噻喃-4-基)乙酰胺(CAN 178243-06-6)在TBTU和DIEA存在下反应，从而获得标题化合物，为浅黄色油；MS(EI)：m/e＝441.5[MH⁺]。

实施例63

N-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环己-4-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-甲酰胺

将m-CPBA(21.5mg，125μmol)加入到6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-氨基甲酰基甲基-四氢-噻喃-4-基)-酰胺(实施例62，25mg，56.8μmol)在DCM(2mL)中的悬浮液中。将反应混合物在环境温度搅拌12h。加入冰冷的1M NaOH溶液(1.5mL)。将混合物搅拌4min并且然后倒在10g Chem Elut柱上。在5min后，将所述柱用DCM洗涤(50mL)。将溶液在真空中浓缩从而产生浅黄色油，将其通过制备型TLC纯化(硅胶，1.0mm，庚烷/EtOAc 1∶2)从而获得标题化合物(7mg，26％)，为灰白色固体；MS(ESI)：m/e＝473.4[MH⁺]。

实施例64

N-[3-氨基-3-氧代-1-(氧杂环戊-3-基)丙基]-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺

类似于实施例1d)中所述的过程，5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例1c，100mg，429μmol)与3-氨基-3-(四氢呋喃-3-基)丙酰胺(CAN 771523-32-1，74.6mg，472μmol)在TBTU和DIEA存在下反应从而获得标题化合物(32mg，20％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)97％，374.2085[MH⁺]。

实施例65

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氮杂环丁-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-甲酰胺

a)3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-羰基]氨基]-3-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)氮杂环丁-1-甲酸苄酯

类似于实施例1d)中所述的过程，6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例2b，100mg，296μmol)与3-氨基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)氮杂环丁-1-甲酸苄酯(CAN 1262407-36-2，104mg，355μmol)在TBTU和DIEA存在下反应从而获得标题化合物(134mg，81％)，为浅黄色油；MS(ESI)m/e＝559.5[MH⁺]。

b)2-[1-苄基氧基羰基-3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-羰基]氨基]氮杂环丁-3-基]乙酸

将水合氢氧化锂(11.7mg，279μmol)加入到3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-羰基]氨基]-3-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)氮杂环丁-1-甲酸苄酯(实施例65a，130mg，233μmol)在THF(676μL)和水(270μL)中的溶液。将反应混合物在环境温度搅拌12h，倒入20mL冰水/1M HCl之中并用EtOA_c萃取(2x 20mL)。将合并的有机层用冰水/盐水洗涤(20mL)，用Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩从而产生标题化合物(114mg，92％)，为黄色油；MS(ESI)m/e＝531.4[MH⁺]。

c)3-(2-氨基-2-氧代-乙基)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-羰基]氨基]氮杂环丁-1-甲酸苄酯

将羰基二咪唑(92.4mg，570μmol)加入到2-[1-苄基氧基羰基-3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-羰基]氨基]氮杂环丁-3-基]乙酸(实施例65b，108mg，204μmol)在DMF(4mL)中的冰冷的溶液。在5分钟后，除去冷却浴，并在环境温度继续搅拌2h。将气态氨鼓泡通过混合物达10min。在环境温度搅拌12h后，将混合物倒入20mL冰水/1N HCl之中并用EtOAc萃取(2x 20mL)。将有机层合并，用Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩从而产生标题化合物(105mg，97％)，为白色固体，将其用于下一个反应步骤而不进行进一步纯化；MS(ESI)：m/e＝530.5[MH⁺]。

d)N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氮杂环丁-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-甲酰胺

在氢气氛下，将10％碳载钯(47.2μmol)加入到3-(2-氨基-2-氧代-乙基)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-羰基]氨基]氮杂环丁-1-甲酸苄酯(实施例65c，25mg，47.2μmol)在甲醇(6mL)中的溶液。将反应混合物在环境温度搅拌1h。将催化剂滤出，用甲醇洗涤并将溶剂在真空中除去从而产生标题化合物(18mg，96％)，为白色固体；MS(ESI)：m/e＝396.5[MH⁺]。

实施例66

N-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基]-5-环丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲酰胺；盐酸盐

a)4-[[5-环丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-羰基]氨基]-4-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

类似于实施例1d)中所述的过程，5-环丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲酸(CAN 1415899-48-7，80mg，295μmol)与4-氨基-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAN 362703-57-9，96.4mg，354μmol)在TBTU和DIEA存在下反应从而获得标题化合物(99mg，64％)，为白色蜡状固体；MS(ESI)m/e＝526.7[MH⁺]。

b)2-[1-叔丁氧基羰基-4-[[5-环丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-羰基]氨基]-4-哌啶基]乙酸

类似于实施例65b)中所述的过程将4-[[5-环丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-羰基]氨基]-4-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例65a，99mg，188μmol)用水合氢氧化锂皂化从而产生标题化合物(96mg，定量)，为无色油；MS(ESI)m/e＝512.5[MH⁺]。

c)4-(2-氨基-2-氧代-乙基)-4-[[5-环丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-羰基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

类似于实施例65c)中所述的过程，2-[1-叔丁氧基羰基-4-[[5-环丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-羰基]氨基]-4-哌啶基]乙酸(实施例66b，96mg，188μmol)与CDI和气态NH₃反应从而获得标题化合物(82mg，86％)，为白色泡沫；MS(ESI)m/e＝511.5[MH⁺]。

d)N-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基]-5-环丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲酰胺；盐酸盐

将在二烷中的4M HCl溶液(294μL，1.18mmol)加入到4-(2-氨基-2-氧代-乙基)-4-[[5-环丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-羰基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例66c，60mg，118μmol)在DCM(1mL)中的溶液。将反应混合物在环境温度搅拌12h并在真空中浓缩从而产生标题化合物(58mg，定量)，为灰白色固体；MS(ESI)：m/e＝411.5[MH-Cl⁺]。

实施例67

N-[3-氨基-3-氧代-1-(氧杂环戊-3-基)丙基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-甲酰胺

类似于实施例1d)中所述的过程，6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例2b，40mg，141μmol)与3-氨基-3-(四氢呋喃-3-基)丙酰胺(CAN771523-32-1，26.7mg，169μmol)在TBTU和DIEA存在下反应从而获得标题化合物(8mg，13％)，为无色油；GC-MS(ESI)m/e＝423.1840[M-H^-]。

实施例68

2-[1-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-羰基]氨基]环丁基]乙酸甲酯

类似于实施例1d)中所述的过程，6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例2b，50mg，176μmol)与2-(1-氨基环丁基)乙酸甲酯(CAN 1199779-19-5，30.2mg，211μmol)在TBTU和DIEA存在下反应从而获得标题化合物(40mg，56％)，为浅黄色油；MS(ESI)：m/e＝410.6[MH⁺]。

实施例69

2-[1-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-羰基]氨基]环丁基]乙酸

类似于实施例65b)中所述的过程，2-[1-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-羰基]氨基]环丁基]乙酸甲酯(实施例68，35mg，85.5μmol)用水合氢氧化锂皂化从而产生标题化合物(32mg，95％)，为灰白色粘性油；MS(ESI)m/e＝396.6[MH⁺]。

实施例70

N-[1-(2-氨基-2-氧代乙基)环丁基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-甲酰胺

类似于实施例65c)中所述的过程，2-[1-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-羰基]氨基]环丁基]乙酸(实施例69，29mg，73.3μmol)与CDI和气态NH₃反应从而获得标题化合物(26mg，90％)，为浅黄色粘性油；MS(ESI)m/e＝395.5[MH⁺]。

实施例71

1-[[[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-羰基]氨基]甲基]环丙烷-1-甲酸乙酯

类似于实施例1d)中所述的过程，6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例2b，100mg，352μmol)与1-(氨基甲基)环丙烷甲酸乙酯(CAN400840-94-0，60.4mg，422μmol)在TBTU和DIEA存在下反应从而获得标题化合物(122mg，85％)，为无色油；MS(ESI)m/e＝410.6[MH⁺]。

实施例72

N-[1-乙酰基-4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基]-5-环丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲酰胺

将乙酸酐(5.48mg，5.08μL，53.7μmol)加入到N-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基]-5-环丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲酰胺；盐酸盐(实施例66c，20mg，44.7μmol)在吡啶(247μL)中的溶液。将混合物在环境温度搅拌30min，在80℃搅拌1h并且随后在真空中浓缩从而产生黄色油，将其通过制备型TLC纯化(硅胶，1.0mm，30∶1DCM/MeOH)从而产生标题化合物(3mg，15％)，为灰白色油；MS(ESI)m/e＝453.5[MH⁺]。

实施例73

N-[1-乙酰基-3-(2-氨基-2-氧代乙基)氮杂环丁-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-甲酰胺

类似于实施例72中所述的过程N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氮杂环丁-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-甲酰胺(实施例65d，8mg，20.2μmol)与乙酸酐(2.48mg，2.3μL，24.3μmol)反应从而产生目标化合物(9mg，定量)，为灰白色固体；MS(ESI)m/e＝438.4[MH⁺]。

实施例74

3-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-[[5-环丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-羰基]氨基]氮杂环丁-1-甲酸苄酯

a)3-[[5-环丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-羰基]氨基]-3-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)氮杂环丁-1-甲酸苄酯

类似于实施例1d)中所述的过程，5-环丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲酸(CAN 1415899-48-7，50mg，184μmol)与3-氨基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)氮杂环丁-1-甲酸苄酯(CAN 1262407-36-2，64.7mg，221μmol)在TBTU和DIEA存在下反应从而获得标题化合物(60mg，63％)，为浅黄色粘性油；MS(ESI)m/e＝546.4[MH⁺]。

b)2-[1-苄基氧基羰基-3-[[5-环丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-羰基]氨基]氮杂环丁-3-基]乙酸

类似于实施例65b)中所述的过程，3-[[5-环丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-羰基]氨基]-3-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)氮杂环丁-1-甲酸苄酯(实施例74a，55mg，101μmol)用水合氢氧化锂皂化从而产生标题化合物(50mg，96％)，为无色油；MS(ESI)m/e＝518.6[MN⁺]。

c)3-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-[[5-环丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-羰基]氨基]氮杂环丁-1-甲酸苄酯

类似于实施例65c)中所述的过程，2-[1-苄基氧基羰基-3-[[5-环丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-羰基]氨基]氮杂环丁-3-基]乙酸(实施例74b，47mg，90.8μmol)与CDI和气态NH₃反应从而获得标题化合物(47mg，定量)，为黄色油；MS(ESI)m/e＝517.4[MH⁺]。

实施例75

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁-3-基]-5-环丙基-6-(2-甲基丙硫基)吡啶-2-甲酰胺

a)2-[3-(苄基氨基)-1，1-二氧代-硫杂环丁-3-基]乙酸

类似于实施例65b)中所述的过程，(3-苄基氨基-1，1-二氧代-1λ6-硫杂环丁-3-基)-乙酸乙酯(实施例51b，1.44g，4.84mmol)用水合氢氧化锂皂化从而产生标题化合物(1.03g，79％)，为灰白色固体；MS(ESI)m/e＝270.4[MH⁺]。

b)2-[3-(苄基氨基)-1，1-二氧代-硫杂环丁-3-基]乙酰胺

类似于实施例65c)中所述的过程，2-[3-(苄基氨基)-1，1-二氧代-硫杂环丁-3-基]乙酸(实施例75a，1.03g，3.82mmol)与CDI和气态NH₃反应从而获得标题化合物(466mg，36％)，为黄色粘性油；MS(ESI)m/e＝269.5[MH⁺]。

c)2-(3-氨基-1，1-二氧代-硫杂环丁-3-基)乙酰胺

类似于实施例51c)中所述的过程，2-[3-(苄基氨基)-1，1-二氧代-硫杂环丁-3-基]乙酰胺(实施例75b，466mg，1.39mmol)在10％碳载钯存在下被氢化从而产生标题化合物(141mg，57％)，为白色固体；MS(ESI)m/e＝179.1[MH⁺]。

d)N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁-3-基]-5-环丙基-6-(2-甲基丙硫基)吡啶-2-甲酰胺

类似于实施例1d)中所述的过程，5-环丙基-6-异丁硫基-吡啶-2-甲酸(CAN1415900-45-6，15mg，59.7μmol)与2-(3-氨基-1，1-二氧代-硫杂环丁-3-基)乙酰胺(实施例75c，12.8mg，71.6μmol)在TBTU和DIEA存在下反应从而获得标题化合物(10mg，41％)，为白色固体；MS(ESI)m/e＝412.6[MH⁺]。

实施例76

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁-3-基]-5-环丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲酰胺

类似于实施例1d)中所述的过程，5-环丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲酸(CAN 1415899-48-7，20mg，73.7μmol)与2-(3-氨基-1，1-二氧代-硫杂环丁-3-基)乙酰胺(实施例75c，15.8mg，88.5μmol)在TBTU和DIEA存在下反应从而获得标题化合物(24mg，75％)，为白色固体；MS(ESI)m/e＝432.4[MH⁺]。

实施例77

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁-3-基]-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺

类似于实施例1d)中所述的过程，5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例1c，15mg，64.3μmol)与2-(3-氨基-1，1-二氧代-硫杂环丁-3-基)乙酰胺(实施例75c，13.8mg，77.2μmol)在TBTU和DIEA存在下反应从而获得标题化合物(20mg，79％)，为白色固体；MS(ESI)m/e＝394.4[MH⁺]。

实施例78

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁-3-基]-6-(氧杂环己-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺

类似于实施例1d)中所述的过程，6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(CAN 1415899-64-7，20mg，65.5μmol)与2-(3-氨基-1，1-二氧代-硫杂环丁-3-基)乙酰胺(实施例75c，14.0mg，78.6μmol)在TBTU和DIEA存在下反应从而获得标题化合物(18mg，59％)，为白色固体；MS(ESI)m/e＝466.6[MH⁺]。

实施例79

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁-3-基]-6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺

类似于实施例1d)中所述的过程6-(3-氯-4-氟-苯基)吡啶-2-甲酸(CAN1261922-29-5，20mg，79.5μmol)与2-(3-氨基-1，1-二氧代-硫杂环丁-3-基)乙酰胺(实施例75c，17.0mg，95.4μmol)在TBTU和DIEA存在下反应从而获得标题化合物(26mg，79％)，为白色固体；MS(ESI)m/e＝412.4[MH⁺]。

实施例80

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁-3-基]-5-环丙基-6-(氧杂环戊-2-基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺

类似于实施例1d)中所述的过程，5-环丙基-6-(四氢呋喃-2-基甲氧基)吡啶-2-甲酸(CAN 1415899-57-8，20mg，76.0μmol)与2-(3-氨基-1，1-二氧代-硫杂环丁-3-基)乙酰胺(实施例75c，16.2mg，91.2μmol)在TBTU和DIEA存在下反应从而获得标题化合物(23mg，72％)，为白色固体；MS(ESI)m/e＝424.6[MH⁺]。

实施例81

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氮杂环丁-3-基]-5-环丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲酰胺

类似于实施例65d)中所述的过程，3-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-[[5-环丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-羰基]氨基]氮杂环丁-1-甲酸苄酯(实施例74c，45mg，87.1μmol)在10％碳载钯存在下被氢化从而产生标题化合物(28mg，84％)，为浅黄色油；MS(ESI)m/e＝383.5[MH⁺]。

实施例82

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环戊-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-甲酰胺

a)2-(3-氨基四氢呋喃-3-基)乙酸甲酯盐酸盐

将2-(3-氨基四氢呋喃-3-基)乙酸盐酸盐(CAN 1427379-33-6，200mg，1.1mmol)，在二烷中的4M HCl(1.38mL，5.51mmol)和MeOH(2mL)的混合物在环境温度搅拌2天。在真空中除去溶剂从而产生粗标题化合物(220mg，定量)，为白色固体，将其用于下一步而不进行进一步纯化；MS(ESI)m/e＝160.2[MH-Cl⁺]。

b)2-(3-氨基四氢呋喃-3-基)乙酰胺

在环境温度，将25％氢氧化铵水溶液(640mg，711μL，18.2mmol)加入到2-(3-氨基四氢呋喃-3-基)乙酸甲酯盐酸盐(实施例82a，175mg，894μmol)在甲苯(2.45mL)中的溶液。将反应混合物搅拌4天并且在真空中干燥从而产生粗标题化合物(230mg，定量)，为灰白色蜡状固体，将其用于下一步而不进行进一步纯化；MS(ESI)m/e＝145.1[MH⁺]。

c)N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环戊-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-甲酰胺

类似于实施例1d)中所述的过程，6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例2b，30mg，106μmol)与2-(3-氨基四氢呋喃-3-基)乙酰胺(实施例82b，21.0mg，146μmol)在TBTU和DIEA存在下反应从而获得标题化合物(12mg，28％)，为无色油；MS(ESI)m/e＝411.4[MH⁺]。

实施例83

3-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-羰基]氨基]吡咯烷-1-甲酸苄酯

a)3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸苄酯

将二甲酸二叔丁酯(590mg，2.7mmol)并且随后将三乙胺(191mg，263μL，1.89mmol)加入到3-氨基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(CAN 1111202-74-4，552mg，1.8mmol)在THF(8mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌12h，倒入冰/水之中，用1M HCl溶液酸化并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发从而产生深褐色液体。将粗产物通过急骤色谱法纯化(硅胶，20g，0％至20％EtOAc，在庚烷中)从而获得标题化合物(122mg，17％)，为黄色油；MS(ESI)m/e＝407.2[MH⁺]。

b)2-(1-(苄基氧基羰基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-3-基)乙酸

类似于实施例65b)中所述的过程，3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(实施例83a，102mg，251μmol)用水合氢氧化锂皂化从而产生标题化合物(97mg，72％)，为褐色油，将其用于下一步而不进行进一步纯化；MS(ESI)m/e＝279.5[MH-Boc⁺]。

c)3-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-甲酸苄酯

类似于实施例65c)中所述的过程，2-(1-(苄基氧基羰基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-3-基)乙酸(实施例83b，82mg，217μmol)与CDI和气态NH₃反应从而获得标题化合物(39mg，48％)，为黄色粘性油；MS(ESI)m/e＝278.5[MH-Boc⁺]。

d)3-氨基-3-(2-氨基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸苄酯盐酸盐

类似于实施例66c)中所述的过程3-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(实施例83c，39mg，103μmol)使用在二烷中的4M HCl溶液进行去保护从而获得标题化合物(35mg，定量)，为黄色粘性油；MS(ESI)：m/e＝278.4[MH-Cl⁺]。

e)3-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-羰基]氨基]吡咯烷-1-甲酸苄酯

类似于实施例1d)中所述的过程，6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例2b，25mg，87.9μmol)与3-氨基-3-(2-氨基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸苄酯盐酸盐(实施例83d，33.1mg，106μmol)在TBTU和DIEA存在下反应从而获得标题化合物(39mg，82％)，为无色油；MS(ESI)m/e＝544.4[MH⁺]。

实施例84

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-甲酰胺

类似于实施例65d)中所述的过程，3-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-羰基]氨基]吡咯烷-1-甲酸苄酯(实施例83e，10mg，18_-4μmol)在10％碳载钯存在下被氢化从而获得标题化合物(5mg，66％)，为无色固体；MS(ESI)：m/e＝410.7[MH⁺]。

实施例85

N-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-甲酰胺

a)4-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-甲酸苄酯

类似于实施例65c)中所述的过程，2-(1-(苄基氧基羰基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-4-基)乙酸(CAN 303037-51-6，721mg，1.84mmol)与CDI和气态NH₃反应从而获得标题化合物(196mg，27％)，为白色固体；MS(ESI)m/e＝292.6[MH-Boc⁺]。

b)4-氨基-4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐

类似于实施例66c)中所述的过程4-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(实施例85a，196mg，501μmol)使用在二烷中的4M HCl溶液进行去保护从而获得标题化合物(180mg，定量)，为黄色粘性油；MS(ESI)：m/e＝292.4[MH-Cl⁺]。

c)4-(2-氨基-2-氧代-乙基)-4-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-羰基]氨基]哌啶-1-甲酸苄酯

类似于实施例1d)中所述的过程，6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例2b，30mg，106μmol)与4-氨基-4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐(实施例85b，41.5mg，127μmol)在TBTU和DIEA存在下反应从而获得标题化合物(24mg，41％)，为无色油；MS(ESI)m/e＝558.7[MH⁺]。

d)N-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-甲酰胺

类似于实施例65d)中所述的过程，4-(2-氨基-2-氧代-乙基)-4-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-羰基]氨基]哌啶-1-甲酸苄酯(实施例85c，13mg，23.3μmol)在10％碳载钯存在下被氢化从而获得标题化合物(8mg，81％)，为白色固体；MS(ESI)m/e＝424.5[MH⁺]。

实施例86

N-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基]-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺

a)4-(2-氨基-2-氧代-乙基)-4-[[5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]氨基]哌啶-1-甲酸苄酯

将5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例1c，26mg，111μmol)，4-氨基-4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐(实施例85b，43.8mg，134μmol)，2-溴-1-乙基吡啶四氟硼酸酯(33.6mg，123μmol)和DIEA(43.2mg，57.2μL，334μmol)在THF(498μL)中的溶液在环境温度搅拌2天。将反应混合物倒在冰水/1N HCl上并用EtOAc萃取(2x20mL)。将有机层合并，用冰水/盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中蒸发从而产生黄色油。将粗材料通过制备型HPLC纯化从而获得标题化合物(16mg，28％)，为无色固体；MS(ESI)m/e＝507.7[MH⁺]。

b)N-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基]-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺

类似于实施例65d)中所述的过程，4-(2-氨基-2-氧代-乙基)-4-[[5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]氨基]哌啶-1-甲酸苄酯(实施例86a，12mg，23.7μmol)在10％碳载钯存在下被氢化从而获得标题化合物(7mg，79％)，为无色固体；LC-MS(ESI)m/e＝373.2219[MH⁺]。

实施例87

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环戊-3-基]-5-环丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲酰胺

类似于实施例86a)中所述的过程，5-环丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲酸(CAN 1415899-48-7，30mg，111μmol)与2-(3-氨基四氢呋喃-3-基)乙酰胺(实施例82b，15.9mg，111μmol)在BEP和DIEA存在下缩合从而产生标题化合物(10mg；23％)，为无色液体；MS(ESI)m/e＝398.3[MH⁺]。

实施例88

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环戊-3-基]-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺

类似于实施例86a)中所述的过程，5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例1c，30mg，129μmol)与2-(3-氨基四氢呋喃-3-基)乙酰胺(实施例82b，18.5mg，129μmol)在BEP和DIEA存在下缩合从而产生标题化合物(13mg；28％)，为无色液体；MS(ESI)m/e＝360.4[MH⁺]。

实施例89

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环丁-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-甲酰胺

a)1-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)环丁醇

将分子筛和3-溴-2-氯-6-甲基吡啶(CAN 185017-72-5，5g，24.2mmol)在THF(50mL)中的悬浮液冷却至-15℃。在30分钟内加入在THF中的1.3M异丙基氯化镁氯化锂络合物溶液(19.6mL，25.4mmol)。在-15℃继续搅拌1h。缓慢加入环丁酮(1.87g，2.00mL，26.6mmol)。在-15℃继续搅拌2h并且在0℃再搅拌2h。加入水(2.5mL)，将混合物在真空中浓缩，并且倒在饱和NH4Cl水溶液之上。将混合物用EtOAc萃取(2x 100mL)。将合并的提取物用冰水洗涤(50mL)，用Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将剩余物通过急骤色谱法纯化(硅胶，140g，庚烷/EtOAc 0-40％，在120min内)，从而产生标题化合物(3.33g，70％)，为白色固体，MS(ESI)：m/e＝198.1[MH⁺]。

b)2-氯-3-(1-氟环丁基)-6-甲基吡啶

将二乙基氨基三氟化硫(1.22g，1.00mL，7.57mmol)加入到1-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)环丁醇(实施例89a，1g，5.06mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷的溶液，保持温度低于5℃。将反应混合物在0℃搅拌30min，倒在冰水/饱和Na₂CO₃水溶液(35mL)之上并用二氯甲烷萃取(2x 50mL)。将有机层合并，用冰水/盐水(30mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将剩余物通过急骤色谱法纯化(硅胶，50g，庚烷/EtOAc 0-10％，在75min内)从而产生标题化合物(939mg，93％)，为无色油，MS(ESI)：m/e＝200.3[MH⁺]。

c)2-氯-3-(1-氟环丁基)-6-甲基吡啶1-氧化物

将3-氯过苯甲酸(173mg，1.00mmol)分2份加入到2-氯-3-(1-氟环丁基)-6-甲基吡啶(实施例89b，100mg，501μmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。将反应混合物在环境温度搅拌72h，倒在10％Na₂5₂O₃水溶液(30mL)之上并用二氯甲烷(2x 40mL)萃取。将合并的有机层用冰水/盐水(30mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将剩余物溶解在二氯甲烷中，用饱和NaHCO₃溶液(30mL)和冰水(30mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩从而产生标题化合物(81mg，74％)，为黄色油，MS(ESI)：m/e＝216.3[MH⁺]。

d)(6-氯-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-基)甲醇

在冰冷却下，将三氟乙酸酐(1.27g，840μL，6.04mmol)加入到2-氯-3-(1-氟环丁基)-6-甲基吡啶1-氧化物(实施例89c，869mg，4.03mmol)在二氯甲烷(10.9mL)中的溶液。将混合物在环境温度搅拌72h。在冰浴冷却后，加入5N NaOH溶液(1mL)并且之后加入冰水(20mL)。将混合物用二氯甲烷萃取(2x 40mL)。将合并的有机层用冰水/盐水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将剩余物通过急骤色谱法纯化(硅胶，50g，庚烷/EtOAc 0-40％，在120min内)从而产生标题化合物(279mg，32％)，为浅黄色油，MS(ESI)：m/e＝216.3[MH⁺]。

e)6-氯-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-甲酸

在氩气氛下，将含水的磷酸盐缓冲液(pH＝6.7，0.7mL)和TEMPO(2.54mg，16.2μmol)加入到(6-氯-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-基)甲醇(实施例89d，50mg，232μmol)在乙腈(1mL)中的溶液。将反应混合物温热至35℃。用30min的时间同时加入亚氯酸钠(52.4mg，464μmol)在150μL水中的溶液和次氯酸钠(2.66mg，2.19μL，4.64μmol)在100μL水中的溶液。在35℃继续搅拌20h。加入水(40mL)和2N NaOH溶液(8mL)。将混合物倒入冰冷的Na₂SO₃溶液(1.62Na₂SO₃g，在30mL水中)之中并且在环境温度搅拌30min。在冰冷却下，将混合物用25mL2N HCl溶液酸化并用100mL EtOAc和20mL THF的混合物萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并将溶剂在真空中浓缩从而产生标题化合物(66mg，90％)，为黄色油，MS(ESI)：m/e＝230.4[MH⁺]。

f)6-(环丙基甲氧基)-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-甲酸

将粉末氢氧化钾(240mg，4.28mmol)加入到6-氯-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-甲酸(实施例89e，393mg，1.71mmol)在DMSO(7.86mL)中的溶液。将混合物在环境温度搅拌15分钟。加入环丙基甲醇(136mg，153μL，1.88mmol)并在60℃继续搅拌5h。加入额外的环丙基甲醇(68mg，76μL，94mmol)，将混合物在环境温度搅拌14h，倒在冰/盐水(100mL)之上并用TBME萃取(2x 100mL)。将水层用1N HCl酸化并用EtOAc萃取(2x 150mL)。将合并的有机层用冰/盐水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并过滤。将溶剂在减压下除去并将剩余物通过急骤色谱法纯化(20g SiO₂，二氯甲烷/MeOH 0-3％，在75min中)从而产生标题化合物(65mg，31％)，为无色油，MS(ESI)m/e＝264.5[M-H^-]。

g)N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环丁-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-甲酰胺

类似于实施例86a)中所述的过程，6-(环丙基甲氧基)-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-甲酸(实施例89f，20mg，49.8μmol)与2-(3-氨基-氧杂环丁-3-基)-乙酰胺(实施例23a，7.8mg，59.7μmol)在BEP和DIEA存在下缩合从而产生标题化合物(11mg；59％)，为无色液体；MS(ESI)m/e＝378.5[MH⁺]。

实施例90

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环丁-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-甲酰胺

类似于实施例86a)中所述的过程6-(环丙基甲氧基)-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-甲酸(CAN 1415899-53-4，20mg，76.0μmol)与2-(3-氨基-氧杂环丁-3-基)-乙酰胺(实施例23a，11.9mg，91.2μmol)在BEP和DIEA存在下缩合从而产生标题化合物(15mg；53％)，为灰白色固体；MS(ESI)m/e＝376.5[MH⁺]。

实施例91

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)硫杂环丁-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-甲酰胺

a)2-(3-氨基硫杂环丁-3-基)乙酸甲酯

将2-(硫杂环丁-3-亚基)乙酸乙酯(1223573-30-5，0.5g，3.16mmol)在7M氨溶液(在MeOH中)(9.02mL，63.1mmol)中的溶液在环境温度在密封管中搅拌72h。在真空中除去溶剂并将粗产物通过急骤色谱法纯化(20g SiO₂，庚烷/0-100％EtOAc，在90min内)，从而产生标题化合物(45mg，9％)。

b)2-[3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-羰基]氨基]硫杂环丁-3-基]乙酸甲酯

类似于实施例86a)中所述的过程，6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例2b，40mg，141μmol)与2-(3-氨基硫杂环丁-3-基)乙酸甲酯(实施例91a，25.0mg，155μmol)在BEP和DIEA存在下缩合从而产生标题化合物(15mg；90％)，为无色液体；MS(ESI)m/e＝428.5[MH⁺]。

c)2-[3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-羰基]氨基]硫杂环丁-3-基]乙酸

类似于实施例65b)中所述的过程，2-[3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-羰基]氨基]硫杂环丁-3-基]乙酸甲酯(实施例91b，13mg，30.4μmol)用水合氢氧化锂皂化从而产生标题化合物(14mg，定量)，为无色液体，将其用于下一步而不进行进一步纯化；MS(ESI)m/e＝412.4[M-H^-]。

d)N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)硫杂环丁-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-甲酰胺

类似于实施例65c)中所述的过程，2-[3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-2-羰基]氨基]硫杂环丁-3-基]乙酸(实施例91c，14mg，33.9μmol)与CDI和气态NH₃反应从而获得标题化合物(9mg，64％)，为无色液体；MS(ESI)m/e＝413.4[MH⁺]。

实施例92

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-甲酰胺

a)2-[3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-羰基]氨基]-1，1-二氧代-硫杂环丁-3-基]乙酸甲酯

类似于实施例86a)中所述的过程6-(环丙基甲氧基)-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-甲酸(CAN 1415899-53-4，20mg，76.0μmol)与2-(3-氨基-1，1-二氧代-硫杂环丁-3-基)乙酸甲酯(用于合成相应的乙酯2-(3-氨基-1，1-二氧代-硫杂环丁-3-基)乙酸乙酯，参见实施例51c，26.6mg，83.6μmol)在BEP和DIEA存在下缩合从而产生标题化合物(36mg；定量)，为浅黄色油MS(ESI)m/e＝439.3[MH⁺]。

b)2-[3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-羰基]氨基]-1，1-二氧代-硫杂环丁-3-基]乙酸

类似于实施例65b)中所述的过程，2-[3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-羰基]氨基]-1，1-二氧代-硫杂环丁-3-基]乙酸甲酯(实施例92a，36mg，82.1μmol)用水合氢氧化锂皂化从而产生标题化合物(30mg，86％)，为无色油，将其用于下一步而不进行进一步纯化；MS(ESI)m/e＝425.3[MH⁺]。

c)N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-甲酰胺

类似于实施例65c)中所述的过程，2-[3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-羰基]氨基]-1，1-二氧代-硫杂环丁-3-基]乙酸(实施例92b，30mg，70.7μmol)与CDI和气态NH₃反应从而获得标题化合物(12mg，40％)，为白色固体；MS(ESI)m/e＝424.3[MH⁺]。

实施例93

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环丁-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3-氟氧杂环丁-3-基)吡啶-2-甲酰胺

a)3-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)氧杂环丁-3-醇

类似于实施例89a)中所述的过程，3-溴-2-氯-6-甲基吡啶(CAN185017-72-5，5g，24.2mmol)与氧杂环丁-3-酮(CAN 6704-31-0，1.75g，1.42mL，24.2mmol)反应从而产生标题化合物(3.42g，71％)，为灰白色固体，MS(ESI)：m/e＝200.5[MH⁺]。

b)2-氯-3-(3-氟氧杂环丁-3-基)-6-甲基吡啶

类似于实施例89b)中所述的过程，3-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)氧杂环丁-3-醇(实施例93a，1.5g，7.51mmol)与二乙基氨基三氟化硫反应从而获得标题化合物(850mg，56％)，为无色液体，MS(ESI)：m/e＝202.1[MH⁺]。

c)2-氯-3-(3-氟氧杂环丁-3-基)-6-甲基吡啶1-氧化物

类似于实施例89c)中所述的过程，2-氯-3-(3-氟氧杂环丁-3-基)-6-甲基吡啶(实施例93b，850mg，4.22mmol)被氧化从而产生标题化合物(875mg，95％)，为浅褐色固体，MS(ESI)：m/e＝218.4[MH⁺]。

d)(6-氯-5-(3-氟氧杂环丁-3-基)吡啶-2-基)甲醇

类似于实施例89d)中所述的过程，2-氯-3-(3-氟氧杂环丁-3-基)-6-甲基吡啶1-氧化物(实施例93c，870mg，4mmol)被重排从而产生标题化合物(154mg，18％)，为无色液体，MS(ESI)：m/e＝218.4[MH⁺]。

e)6-氯-5-(3-氟氧杂环丁-3-基)吡啶-2-甲酸

类似于实施例89e)中所述的过程，(6-氯-5-(3-氟氧杂环丁-3-基)吡啶-2-基)甲醇(实施例93d，154mg，708μmol)被氧化从而获得标题化合物(66mg，40％)，为灰白色固体，MS(ESI)：m/e＝232.1[MH⁺]。

f)6-(环丙基甲氧基)-5-(3-氟氧杂环丁-3-基)吡啶-2-甲酸

将6-氯-5-(3-氟氧杂环丁-3-基)吡啶-2-甲酸(实施例93e，44mg，190μmol)和环丙基甲醇(CAN 2516-33-8，17.8mg，20.0μL，247μmol)溶解在DMF(1.32mL)中。加入2-甲基丙-2-醇钠(42.0mg，437μmol)在THF(800μL)中的溶液并将混合物加热至50℃达3h并且加热至70℃达额外的3h。在冷却到环境温度后，将反应混合物倒在冰/0.1N HCl(25mL)上并用EtOAc萃取(2x 25mL)。将合并的提取物用冰/盐水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干燥。将剩余物通过薄层色谱法纯化(2mm SiO₂，二氯甲烷/MeOH 19∶1，用EtOAc洗脱)，从而产生标题化合物(11mg，22％)，为无色油，MS(ESI)m/e＝268.2[MH⁺]。

g)N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环丁-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3-氟氧杂环丁-3-基)吡啶-2-甲酰胺

类似于实施例86a)中所述的过程，6-(环丙基甲氧基)-5-(3-氟氧杂环丁-3-基)吡啶-2-甲酸(实施例93f，25mg，93.5μmol)与2-(3-氨基-氧杂环丁-3-基)-乙酰胺(实施例23a，14.6mg，112μmol)在BEP和DIEA存在下缩合从而产生标题化合物(18mg，50％)，为无色液体；MS(ESI)m/e＝380.2[MH⁺]。

实施例94

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环丁-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3-羟基氧杂环丁-3-基)吡啶-2-甲酰胺

类似于实施例86a)中所述的过程，6-(环丙基甲氧基)-5-(3-羟基氧杂环丁-3-基)吡啶-2-甲酸(CAN 1415899-42-1，20mg，75.4μrmol)与2-(3-氨基-氧杂环丁-3-基)-乙酰胺(实施例23a，11.8mg，90.5μmol)在BEP和DIEA存在下缩合从而产生标题化合物(17mg，60％)，为灰白色固体；MS(ESI)m/e＝378.3[MH⁺]。

实施例95

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)硫杂环丁-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-甲酰胺

a)2-[3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-羰基]氨基]硫杂环丁-3-基]乙酸甲酯

类似于实施例86a)中所述的过程，6-(环丙基甲氧基)-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-甲酸(CAN 1415899-53-4，30mg，114μmol)与2-(3-氨基硫杂环丁-3-基)乙酸甲酯(实施例91a，36.7mg，114μmol)在BEP和DIEA存在下缩合从而产生标题化合物(62mg；定量)，为褐色油；MS(ESI)m/e＝407.3[MH⁺]。

b)2-[3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-羰基]氨基]硫杂环丁-3-基]乙酸

类似于实施例65b)中所述的过程，2-[3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-羰基]氨基]硫杂环丁-3-基]乙酸甲酯(实施例95a，62mg，153μmol)用水合氢氧化锂皂化从而产生标题化合物(47mg，78％)，为黄色油，将其用于下一步而不进行进一步纯化；MS(ESI)m/e＝393.2[MH⁺]。

c)N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)硫杂环丁-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-甲酰胺

类似于实施例65c)中所述的过程，2-[3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-羰基]氨基]硫杂环丁-3-基]乙酸(实施例95b，47mg，120μmol)与CDI和气态NH₃反应从而获得标题化合物(11mg，24％)，为白色固体；MS(ESI)m/e＝392.2[MH⁺]。

实施例96

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)硫杂环丁-3-基]-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺

a)2-[3-[[5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]氨基]硫杂环丁-3-基]乙酸甲酯

类似于实施例86a)中所述的过程，5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例1c，30mg，129μmol)与2-(3-氨基硫杂环丁-3-基)乙酸甲酯(实施例91a，41.5mg，129μmol)在BEP和DIEA存在下缩合从而产生标题化合物(73mg；定量)，为褐色油；MS(ESI)m/e＝377.2[MH⁺]。

b)2-[3-[[5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]氨基]硫杂环丁-3-基]乙酸

类似于实施例65b)中所述的过程，2-[3-[[5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]氨基]硫杂环丁-3-基]乙酸甲酯(实施例96a，73mg，194μmol)用水合氢氧化锂皂化从而产生标题化合物(51mg，73％)，为黄色油，将其用于下一步而不进行进一步纯化；MS(ESI)m/e＝363.2[MH⁺]。

c)N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)硫杂环丁-3-基]-5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺

类似于实施例65c)中所述的过程，2-[3-[[5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]氨基]硫杂环丁-3-基]乙酸(实施例96b，51mg，141μmol)与CDI和气态NH₃反应从而获得标题化合物(10mg，20％)，为白色固体；MS(ESI)m/e＝362.2[MH⁺]。

实施例97

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)硫杂环丁-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺

a)2-[3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]硫杂环丁-3-基]乙酸甲酯

类似于实施例86a)中所述的过程，6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(实施例39d，30mg，115μmol)与2-(3-氨基硫杂环丁-3-基)乙酸甲酯(实施例91a，37mg，115μmol)在BEP和DIEA存在下缩合从而产生标题化合物(52mg；定量)，为褐色油；MS(ESI)m/e＝405.2[MH⁺]。

b)2-[3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]硫杂环丁-3-基]乙酸

类似于实施例65b)中所述的过程，2-[3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]硫杂环丁-3-基]乙酸甲酯(实施例97a，52mg，129μmol)用水合氢氧化锂皂化从而产生标题化合物(53mg，定量)，为黄色油，将其用于下一步而不进行进一步纯化；MS(ESI)m/e＝391.1[MN⁺]。

c)N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)硫杂环丁-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺

类似于实施例65c)中所述的过程，2-[3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]硫杂环丁-3-基]乙酸(实施例97b，53mg，136μmol)与CDI和气态NH₃反应从而获得标题化合物(9mg，17％)，为白色固体；MS(ESI)m/e＝390.2[MH⁺]。

实施例98

N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)硫杂环丁-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3-氟氧杂环丁-3-基)吡啶-2-甲酰胺

a)2-[3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(3-氟氧杂环丁-3-基)吡啶-2-羰基]氨基]硫杂环丁-3-基]乙酸甲酯

类似于实施例86a)中所述的过程，6-(环丙基甲氧基)-5-(3-氟氧杂环丁-3-基)吡啶-2-甲酸(实施例93f，100mg，374μmol)与2-(3-氨基硫杂环丁-3-基)乙酸甲酯(实施例91a，219mg，681μmol)在BEP和DIEA存在下缩合从而产生标题化合物(43mg；13％)，为浅褐色液体；MS(ESI)m/e＝411.3[MH⁺]。

b)2-[3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(3-氟氧杂环丁-3-基)吡啶-2-羰基]氨基]硫杂环丁-3-基]乙酸

类似于实施例65b)中所述的过程，2-[3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(3-氟氧杂环丁-3-基)吡啶-2-羰基]氨基]硫杂环丁-3-基]乙酸甲酯(实施例98a，43mg，105μmol)用水合氢氧化锂皂化从而产生标题化合物(36mg，87％)，为黄色油，将其用于下一步而不进行进一步纯化；MS(ESI)m/e＝351.3[M-HCO₂ ⁺]。

c)N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)硫杂环丁-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3-氟氧杂环丁-3-基)吡啶-2-甲酰胺

类似于实施例65c)中所述的过程，2-[3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(3-氟氧杂环丁-3-基)吡啶-2-羰基]氨基]硫杂环丁-3-基]乙酸(实施例98b，36mg，90.8μmol)与CDI和气态NH₃反应从而获得标题化合物(19mg，53％)，为白色固体；MS(ESI)m/e＝396.2[MH⁺]。

实施例99

药理学试验

进行以下试验以确定式I化合物的活性：

放射性配体结合测定

本发明化合物对大麻素CB1受体的亲和性使用建议量的表达人CNR1或CNR2受体的人胚胎肾(HEK)细胞的膜制品(PerkinElmer)各自分别结合1.5或2.6nM[3H]-CP-55，940(Perkin Elmer)作为放射性配体确定。结合在总体积为0.2ml的结合缓冲液(对于CB1受体50mM Tris，5mM MgCl₂，2.5mM EDTA，和0.5％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH 7.4，和对于CB2受体50mM Tris，5mM MgCl₂，2.5mM EGTA，和0.1％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH 7.4)中进行，在30℃振荡1h。通过经涂布有0.5％聚乙烯亚胺的微过滤板(UniFilter GF/B过滤板；Packard)快速过滤将反应终止。对于Ki使用非线性回归分析(Activity Base，ID BusinessSolution，Limited)来分析结合的放射性，对于[3H]CP55，940的Kd值从饱和试验确定。式(I)化合物显示对于CB2受体的优异的亲和性，亲和性低于10μM，更特别是1nM至3μM并且最特别是1nM至100nM。

cAMP测定

将表达人CB1或CB2受体的CHO细胞在实验之前17-24小时以50.000细胞/孔接种在具有透明平底的黑色96孔平板(Corning Costar#3904)中、在DMEM(Invitrogen No.31331)中，补充1x HT，具有10％胎牛血清，并在湿润的培养箱中在5％CO₂和37℃下温育。将培养基用具有1mM IBMX的Krebs Ringer Bicarbonate缓冲液交换，并且在30℃温育30分钟。加入化合物至最终测定体积为100μl，并且在30℃温育30分钟。使用cAMP-Nano-TRF检测试剂盒(Roche Diagnostics)，通过加入50μl裂解试剂(Tris，NaCl，1.5％Triton X100，2.5％NP40，10％NaN₃)和50μl检测溶液(20μM mAb Alexa700-cAMP 1∶1，和48μM Ruthenium-2-AHA-cAMP)终止测定，并且室温振荡2h。通过装备有ND∶YAG激光器作为激发源的TRF读出器(Evotec Technologies GmbH)测量时间分辨能量转移。将平板测量两次，在355nm激发和分别在730(带宽30nm)或645nm(带宽75nm)以100ns的延迟和100ns的门(gate)发射，总暴露时间是10s。FRET信号的计算如下：FRET＝T730-Alexa730-P(T645-B645)，P＝Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730是在730nM测量的测试孔，T645是在645nm测量的测试孔，B730和B645是分别在730nm和645nm的缓冲液对照。cAMP含量从跨度为从10μM至0.13nM cAMP的标准曲线的函数来测定。

使用Activity Base分析(ID Business Solution，Limited)测定EC₅₀值。从该测定产生的宽范围的大麻素激动剂的EC₅₀值与科学文献中公开的值吻合。

本发明的化合物是CB2受体激动剂，其EC₅₀低于1μM，并且在相应测定中相对于CB1的选择性为至少10倍。本发明的特别的化合物是CB2受体激动剂，其EC₅₀低于0.05μM，并且在相应测定中相对于CB1的选择性为至少500倍。

例如，以下化合物在上述功能cAMP测定中显示以下人EC₅₀值：

实施例
			1	0.0537	＞10
2	0.6757	＞10
			3	0.846	＞10
4	0.0042	＞10
			5	0.5184	＞10
6	0.1722	＞10

实施例
			7	0.0556	＞10
8	0.301	＞10
			9	0.0021	＞10
10	0.0003	0.1332
			11	0.9667	＞10
12	0.0159	＞10
			13	0.005	＞10
14	0.0015	0.4449
			15	0.0049	＞10
16	0.0019	0.1716
			17	0.0062	＞10
18	0.0015	＞10
			19	0.0032	＞10
20	0.0158	＞10
			21	0.4069	＞10
22	0.0119	＞10
			23	0.0014	＞10
24	0.003	＞10
			25	0.0043	＞10
26	0.00565	＞10
			27	0.0014	＞10
28	0.003	＞10
			29	0.0232	＞10
30	0.0083	＞10
			31	0.0088	＞10
32	0.1371	＞10
			33	0.1446	＞10
34	0.0022	＞10

实施例
			35	0.0006	0.2087
36	0.2554	＞10
			37	0.3627	＞10
38	0.1008	＞10
			39	0.5994	＞10
40	0.3447	＞10
			41	0.298	＞10
42	0.9671	＞10
			43	0.1051	＞10
44	0.4132	＞10
			45	0.2371	＞10
46	0.0314	＞10
			47	0.7932	＞10
48	0.0092	＞10
			49	0.0127	＞10
50	0.4229	＞10
			51	0.057	＞10
52	0.0749	＞10
			53	0.018	＞10
54	0.055	＞10
			55	0.003	＞10
56	0.003	＞10
			57	0.003	＞10
58	0.018	＞10
			59	0.0552	＞10
60	0.0026	＞10
			61	0.001	7.75
62	0.0025	＞10

实施例
			63	0.0555	＞10
64	0.0052	＞10
			65	0.4432	＞10
66	0.0013	＞10
			67	0.0083	＞10
68	0.0011	＞10
			69	0.3022	＞10
70	0.0006	＞10
			71	0.0606	＞10
72	0.005	＞10
			73	0.1202	＞10
74	0.039	＞10
			75	0.0158	＞10
76	0.0001	5.5
			77	0.0007	＞10
78	0.041	＞10
			79	0.0747	＞10
80	0.0024	＞10
			81	0.015	＞10
82	0.0015	＞10
			83	1.3268	＞10
84	0.0676	＞10
			85	0.2702	＞10
86	0.2396	＞10
			87	0.0003	0.0348
88	0.002	＞10
			89	0.0119	＞10
90	0.0088	＞10

实施例
			91	0	＞10
92	0.0022	＞10
			93	0.0149	＞10
94	0.2509	＞10
			95	0.0011	＞10
96	0.0018	＞10
			97	0.0115	＞10
98	0.0012	＞10

实施例A

可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：


			核：
式(I)化合物	10.0mg	200.0mg
			微晶纤维素	23.5mg	43.5mg
含水乳糖	60.0mg	70.0mg
			聚维酮(Povidone)K30	12.5mg	15.0mg
淀粉羟乙酸钠	12.5mg	17.0mg
			硬脂酸镁	1.5mg	4.5mg
(核重)	120.0mg	350.0mg
			薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素	3.5mg	7.0mg
			聚乙二醇6000	0.8mg	1.6mg
滑石	1.3mg	2.6mg
			氧化铁(黄)	0.8mg	1.6mg
二氧化钛	0.8mg	1.6mg

筛分活性成分，并与微晶纤维素混和，并将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。然后将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。

实施例B

可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：


		式(I)化合物	25.0mg
乳糖	150.0mg
		玉米淀粉	20.0mg
滑石	5.0mg

筛分组分并混合和填充到2号胶囊中。

实施例C

注射液可以具有下列组成：

式(I)化合物	3.0mg
		聚乙二醇400	150.0mg
乙酸	适量至获得pH 5.0
		注射液用水	加至1.0ml

将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(一部分)的混合物中。通过加入乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。

Claims

1.式(I)的化合物

其中

R¹是卤素，C_3-8环烷基C_1-8烷氧基，卤代C_1-8烷氧基，C_1-8烷基磺酰基或C_1-8烷基亚磺酰基；

R²是卤素，C_3-8环烷基，卤代C_1-8烷基，卤代C_1-8烷氧基，卤代氮杂环丁基或C_3-8环烷基氧基；

R³是-C(R⁴R⁵)-C(R⁶R⁷)-C(O)-R⁸；

R⁴和R⁵独立地选自氢，C_1-8烷基，苯基，苯基C_1-8烷基，C_3-8环烷基，四氢吡喃基，卤代C_1-8烷基和卤代苯基；

或R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成C_3-8环烷基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，1，1-二氧代-1λ6-硫杂环丁基，氮杂环丁基，卤代氮杂环丁基，2-氧杂-螺[3.3]庚基，四氢呋喃基，吡咯烷基，氧代吡咯烷基，1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷基，1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，哌啶基，氧代哌啶基，四氢噻喃基，2-氧代-[1，3]嗪烷基，1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷基或2-氧代-六氢-嘧啶基；

R⁶和R⁷独立地选自氢和C_1-8烷基；

或R⁴和R⁵中的一个和R⁶和R⁷中的一个与它们所连接的碳原子一起形成C_3-8环烷基，并且另一个同时都是氢；并且

R⁸是-NH₂，C_1-8烷氧基，C_1-8烷基氨基或羟基；

或其药用盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹是C_3-8环烷基C_1-8烷氧基或卤代C_1-8烷氧基。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R¹是环丙基甲氧基或五氟丙基氧基。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中R²是C_3-8环烷基或卤代氮杂环丁基。

5.根据权利要求3所述的化合物，其中R²是C_3-8环烷基或卤代氮杂环丁基。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中R⁴和R⁵中的一个是氢或C_1-8烷基，并且另一个独立地选自C_1-8烷基，卤代C_1-8烷基，苯基，C_3-8环烷基和四氢吡喃基。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中R⁴和R⁵中的一个是氢或甲基，并且另一个独立地选自甲基，三氟甲基，苯基，环己基，环丙基和四氢吡喃基。

8.根据权利要求6所述的化合物，其中R⁴和R⁵中的一个是氢或甲基，并且另一个独立地选自甲基，三氟甲基，苯基，环己基，环丙基和四氢吡喃基。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成氧杂环丁基，1，1-二氧代-1λ6-硫杂环丁基，哌啶基，C_3-8环烷基或硫杂环丁基。

10.根据权利要求7所述的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成氧杂环丁基，1，1-二氧代-1λ6-硫杂环丁基，哌啶基，C_3-8环烷基或硫杂环丁基。

11.根据权利要求1所述的化合物，其中R⁶和R⁷同时都是氢。

12.根据权利要求9所述的化合物，其中R⁶和R⁷同时都是氢。

13.根据权利要求1所述的化合物，其中R⁴和R⁵中的一个和R⁶和R⁷中的一个与它们所连接的碳原子一起形成环己基，并且另一个同时都是氢。

14.根据权利要求11所述的化合物，其中R⁴和R⁵中的一个和R⁶和R⁷中的一个与它们所连接的碳原子一起形成环己基，并且另一个同时都是氢。

15.根据权利要求1所述的化合物，其中R⁸是-NH₂或乙氧基。

16.根据权利要求13所述的化合物，其中R⁸是-NH₂或乙氧基。

17.根据权利要求1所述的化合物，其选自：

(-)-反式-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(-2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺；

(+)-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-氨基甲酰基-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫杂环丁-3-基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-氨基甲酰基甲基-四氢-噻喃-4-基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-1，1-二氧代-四氢-1λ⁶-噻吩-3-基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-氨基甲酰基甲基-1，1-二氧代-六氢-1λ⁶-噻喃-4-基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-氨基甲酰基甲基-1，1-二氧代-1λ⁶-[1，2]噻嗪烷-4-基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-1，1-二氧代-六氢-1λ⁶-噻喃-3-基)-酰胺；

18.根据权利要求1所述的化合物，其选自：

19.用于制备根据权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括式(A)的化合物在R³-NH₂、酰胺偶联剂和碱存在下的反应，

其中R¹至R³如权利要求1所限定。

20.根据权利要求1或2所述的化合物，其用作治疗活性物质。

21.药物组合物，其包含根据权利要求1至18中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。

22.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病、青光眼、视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病、眼缺血综合征、地图样萎缩、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、神经变性、肌萎缩侧索硬化、卒中、一过性缺血发作或葡萄膜炎。

23.根据权利要求1或2所述的化合物，其用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病、青光眼、视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病、眼缺血综合征、地图样萎缩、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、神经变性、肌萎缩侧索硬化、卒中、一过性缺血发作或葡萄膜炎。