HK1208030B

HK1208030B - 作为cb2受体激动剂的吡嗪衍生物

Info

Publication number: HK1208030B
Application number: HK15108717.8A
Authority: HK
Inventors: 巴莱蒂．德瓦苏禄; 尤伟．格雷瑟; 马蒂亚斯．内特科文; 斯蒂芬．勒韦尔; 马克．罗杰斯-埃文斯; 坦贾．舒尔兹-加施
Original assignee: 霍夫曼-拉罗奇有限公司
Priority date: 2012-12-07
Filing date: 2013-12-04
Publication date: 2019-09-06

Description

作为CB2受体激动剂的吡嗪衍生物

本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗和/或预防的有机化合物，并且尤其涉及作为大麻素受体2的优选激动剂的化合物。

本发明尤其涉及式(I)的化合物或其药用盐或酯，

其中

R¹是环烷基烷氧基或卤代烷氧基；

R²是环烷基或卤代氮杂环丁基；

R³和R⁴独立地选自烷基，烷氧基，烷氧基烷基和烷氧基羰基烷基；

或R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或取代的杂环基，其中杂环基是吡咯烷基，吗啉基，氧代吗啉基，2-氧代-5-氮杂-二环[2.2.1] 庚基，7-氧杂-4-氮杂-螺[2.5]辛基，哌嗪基，2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛基，哌啶基，硫代吗啉基或5-氮杂螺[2.4]庚基，并且其中取代的杂环基是被独立地选自以下各项中的一至四个取代基取代的杂环基：烷基，卤素，氨基羰基，羟基烷基，烷氧基羰基，烷基硫代氨基甲酰基，烷基羰基氧基和羟基。

式(I)化合物特别可用于治疗或预防例如疼痛(pain)，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，老年性黄斑退化症(age-related macular degeneration)，糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy)，青光眼(glaucoma)，视网膜静脉闭塞(retinal veinocclusion)，早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity)，眼缺血综合征(ocularischemic syndrome)，地图样萎缩(geographic atrophy)，糖尿病(diabetes mellitus)，炎症(inflammation)，炎性肠病(inflammatory bowel disease)，缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)，急性肝衰竭 (acute liver failure)，肝纤维化(liverfibrosis)，肺纤维化(lung fibrosis)，肾纤维化(kidney fibrosis)，系统性纤维化(systemic fibrosis)，急性同种异体移植排斥(acute allografi rejection)，慢性同种异体移植肾病(chronic allografi nephropathy)，糖尿病肾病(diabetic nephropathy)，肾小球肾病 (glomerulonephropathy)，心肌病(cardiomyopathy)，心力衰竭(heartfailure)，心肌缺血(myocardial ischemia)，心肌梗死(myocardial infarction)，系统性硬化(systemic sclerosis)，热损伤(thermal injury)，烧伤(burning)，肥大性疤痕(hypertrophic scars)，瘢痕疙瘩(keloids)，龈炎发热(gingivitis pyrexia)，肝硬化(liver cirrhosis)或肿瘤(tumors)，骨质调节(regulation of bone mass)，神经变性(neurodegeneration)，肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)，卒中(stroke)，一过性缺血发作(transient ischemic attack)或葡萄膜炎(uveitis)。

式(I)的化合物尤其可用于治疗或预防糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉闭塞或葡萄膜炎。

大麻素受体是一类细胞膜受体，属于G蛋白-偶联受体超家族。目前存在两种已知亚型，称为大麻素受体1(CB1)和大麻素受体2(CB2)。CB1 受体主要表达在中枢神经(即杏仁核小脑，海马体)系统中并且在外周中以较少量表达。由CNR2基因编码的CB2主要在免疫系统的细胞，如巨噬细胞和T-细胞上(Ashton，J.C.等CurrNeuropharmacol 2007，5(2)，73-80； Miller，A.M.等BrJ Pharmacol 2008，153(2)，299-308；Centonze，D.，等 Curr PharmDes 2008，14(23)，2370-42)，和在胃肠系统中(Wright，K.L. 等Br J Pharmacol 2008，153(2)，263-70)外周表达。CB2受体还广泛分布于脑中，其中它主要发现于小胶质细胞而非神经元上(Cabral，G.A.等Br J Pharmacol 2008，153(2)：240-51)。

对于CB2受体激动剂的兴趣在过去十年间稳步提升(目前有30-40件专利申请/年)，原因在于早期化合物中的几种已经在许多人类疾病的临床前模型中显示了具有有益效果的事实，所述疾病包括慢性疼痛(Beltramo， M.Mini Rev Med Chem 2009，9(1)，11-25)，动脉粥样硬化(Mach，F.等，J Neuroendocrinol 2008，20Suppl 1，53-7)，骨质调节(Bab，I.等，Br J Pharmacol 2008，153(2)，182-8)，神经炎症(Cabral，G.A.等，J LeukocBiol 2005，78(6)， 1192-7)，缺血/再灌注损伤(Pacher，P.等，Br J Pharmacol 2008，153(2)， 252-62)，系统性纤维化(Akhmetshina，A.等，Arthritis Rheum 2009，60(4)， 1129-36；Garcia-Gonzalez，E.等，Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)，肝纤维化(Julien，B.等，Gastroenterology 2005，128(3)，742-55； Munoz-Luque，J.等，JPharmacol Exp Ther 2008，324(2)，475-83)。

缺血/再灌注(I/R)损伤是在诸如卒中，心肌梗塞，心肺转流术和其他血管手术，以及器官移植的病症中出现的组织损害的主要原因，并且是使各种病因学的循环休克过程复杂化的终器损害的主要机制。所有这些病症特征均在于正常血液供给的中断，导致不充分的组织氧合。再氧合例如再灌注是复原正常组织氧合的最终治疗。但是缺乏来自血液的氧和营养产生其中循环的复原导致进一步组织损害的病症。再灌注损伤的损害原因部分在于损害的组织的炎性反应。由新回流的血液运送到该区域的白细胞响应组织损害释放大量炎性因子如白细胞介素以及自由基。复原的血流再引入细胞内的氧，其损害细胞蛋白，DNA，和质膜。

远端缺血预处理(remote ischemic preconditioning)(RIPC)代表一种利用身体内源保护能力对抗由缺血和再灌注导致的损伤的策略。其描述其中一个器官或组织的暂时性非致死缺血和再灌注给予对在远端器官或组织中“致死”缺血再灌注损伤的随后事件的抗性的有趣现象。尽管提出了几种假设，但器官或组织的暂时性缺血和再灌注通过其给予保护的实际机理目前是未知的。

体液假设提出远端器官或组织中产生的内源物质(如腺苷，缓激肽，阿片样物质，CGRP，内源性大麻素(endocannabinoids)，血管紧张素I或一些其他还未确认的体液因子)进入血流并在靶组织中活化其各自受体并从而恢复缺血预处理中涉及的心脏保护的各种细胞内途径。

最近的数据显示内源性大麻素和它们的受体，特别是CB2可能涉及于预处理中并有助于通过炎症反应的减量调节防止再灌注损伤(Pacher，P.等， Br J Pharmacol 2008，153(2)，252-62)。具体地，最近使用CB2工具激动剂的研究显示了该概念用于减少心脏(Defer，N.等，Faseb J 2009，23(7)， 2120-30)，脑(Zhang，M.等，J Cereb Blood FlowMetab 2007，27(7)，1387-96)，肝(Batkai，S.等，Faseb J 2007，21(8)，1788-800)和肾(Feizi，A.等，Exp Toxicol Pathol 2008，60(4-5)，405-10)中I/R损伤的功效。

此外，过去数年间，越来越多的文献表明CB2还可以在亚慢性和慢性情况中有意义。CB1和CB2的特定增量调节已经显示在与纤维化有关的慢性疾病的动物模型中(Garcia-Gonzalez，E.等，Rheumatology(Oxford) 2009，48(9)，1050-6；Yang，Y.Y.等，Liver Int2009，29(5)，678-85)与肌成纤维细胞即作为负责纤维化进程的细胞中的CB2相关表达关联。

CB2受体通过选择性CB2激动剂的活化实际上已经显示在弥散系统性硬化中产生抗纤维化效果(Garcia-Gonzalez，E.等，Rheumatology(Oxford) 2009，48(9)，1050-6)并且CB2受体已经显现为实验真皮纤维化中 (Akhmetshina，A.等，Arthritis Rheum 2009，60(4)，1129-36)和在肝病理生理学，包括与慢性肝病相关的纤维发生中(Lotersztajn，S.等，Gastroenterol Clin Biol 2007，31(3)，255-8；Mallat，A.等，Expert Opin Ther Targets2007， 11(3)，403-9；Lotersztajn，S.等，Br J Pharmacol 2008，153(2)，286-9)的关键靶。

本发明的化合物结合于并调节CB2受体且具有较低CB1受体活性。

在本说明书中，术语“烷基”，单独或组合地表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C₁-C₈烷基的实例为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构的戊基，异构的己基，异构的庚基和异构的辛基，特别是甲基，乙基，丙基，丁基和戊基，更特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，叔丁基和异戊基。烷基的特别的实例是甲基，乙基，异丙基，丁基和叔丁基，尤其是甲基，乙基和叔丁基。

术语“环烷基”，单独或组合地表示具有3至8个碳原子的环烷基环，并且特别是具有3至6个碳原子的环烷基环。环烷基的实例是环丙基，环丁基，环戊基和环己基，环庚基和环辛基。环烷基的特别的实例是环丙基。

术语“烷氧基”，单独或组合地表示化学式为烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有之前给出的含义，所述“烷氧基”比如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。特别的“烷氧基”是甲氧基和乙氧基，并且特别是甲氧基。

术语“氧基”，单独或组合地表示-O-基团。

术语“卤素”或“卤代”，单独或组合地表示氟，氯，溴或碘，并特别是氟，氯或溴，更特别是氟和氯。术语“卤代”，与另一基团组合地表示所述基团被至少一个卤素的取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至四个卤素，即一，二，三或四个卤素的取代。特别的“卤素”是氟。

术语“卤代烷基”，单独或组合地表示被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至三个卤素取代的烷基。特别的“卤代烷基”是三氟乙基。

术语“卤代烷氧基”，单独或组合地表示被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至三个卤素取代的烷氧基。特别的“卤代烷氧基”是三氟乙氧基，氟乙氧基，氟丙氧基，二氟乙氧基和二氟丙氧基。特别的“卤代烷氧基”是三氟乙氧基。

术语“羟基(hydroxyl)”和“羟基(hydroxy)”，单独或组合地表示-OH基团。

术语“羰基”，单独或组合地表示-C(O)-基团。

术语“氨基”，单独或组合地表示伯氨基(-NH₂)，仲氨基(-NH-)，或叔氨基(-N-)。

术语“氨基羰基”，单独或组合地表示-C(O)-NH₂基团。

术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，并且它们不是生物学上或其他方面不适宜的。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、 N-乙酰基半胱氨酸形成。此外，这些盐可以通过无机碱或有机碱向游离酸的加入而制备。得自无机碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐。得自有机碱的盐包括，但是不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N- 乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂。式(I)的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式(I)的化合物的药用盐是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的盐。

″药用酯″表示通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供衍生物，其能够体内转化回母体化合物。这种化合物的实例包括生理上可接受的和易代谢的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰基氧基甲酯。此外，类似于易代谢的酯的、能够在体内产生通式(I)母体化合物的、通式(I) 化合物的生理上可接受的任何等同物均在本发明的范围内。

如果原料之一或式(I)化合物含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(如例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts 在“Protective Groups in OrganicChemistry”，第3版，1999，Wiley，New York 中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用文献中所述的标准方法除去。保护基的实例是叔丁氧羰基(Boc)，氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)，氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc)，苄氧羰基(Cbz)和对甲氧基苄氧基羰基(Moz)。

式(I)化合物可以含有几个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋物，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。

术语“不对称碳原子”表示具有四个不同取代基的碳原子。根据 Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。

本发明尤其涉及式(I)的化合物，其中

或R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或取代的杂环基，其中杂环基是吡咯烷基，吗啉基，氧代吗啉基，2-氧代-5-氮杂-二环[2.2.1] 庚基，7-氧杂-4-氮杂-螺[2.5]辛基，哌嗪基，2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛基，哌啶基或硫代吗啉基，并且其中取代的杂环基是被独立地选自以下各项的一至四个取代基取代的杂环基：烷基，卤素，氨基羰基，羟基烷基，烷氧基羰基，烷基硫代氨基甲酰基和烷基羰基氧基。

本发明尤其涉及：

式(I)的化合物，其中R¹是环烷基烷氧基；

式(I)的化合物，其中R¹是环丙基甲氧基或三氟乙氧基；

式(I)的化合物，其中R¹是环丙基甲氧基；

式(I)的化合物，其中R²是环丙基或二氟氮杂环丁基；

式(I)的化合物，其中R³和R⁴独立地选自烷基，烷氧基，烷氧基烷基和烷氧基羰基烷基，或其中R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起形成取代的吡咯烷基，取代的吗啉基，取代的氧代吗啉基，取代的哌啶基，取代的硫代吗啉基或取代的5-氮杂螺[2.4]庚基，其中取代的吡咯烷基，取代的吗啉基，取代的氧代吗啉基，取代的哌啶基，取代的硫代吗啉基或取代的5- 氮杂螺[2.4]庚基是被独立地选自烷基，卤素，氨基羰基，羟基烷基，烷氧基羰基，烷基硫代氨基甲酰基，烷基羰基氧基和羟基中的一至四个取代基取代的吡咯烷基，吗啉基，氧代吗啉基，哌啶基，硫代吗啉基或5-氮杂螺 [2.4]庚基，或其中R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起形成2-氧代-5-氮杂 -二环[2.2.1]庚基，7-氧杂-4-氮杂-螺[2.5]辛基，哌嗪基或2-氧杂-6-氮杂-螺 [3.4]辛基；

式(I)的化合物，其中R³和R⁴独立地选自烷基，烷氧基，烷氧基烷基和烷氧基羰基烷基，或其中R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起形成取代的吡咯烷基，取代的吗啉基，取代的氧代吗啉基，取代的哌啶基或取代的硫代吗啉基，其中取代的吡咯烷基，取代的吗啉基，取代的氧代吗啉基，取代的哌啶基或取代的硫代吗啉基是被独立地选自烷基，卤素，氨基羰基，羟基烷基，烷氧基羰基，烷基硫代氨基甲酰基和烷基羰基氧基的一至四个取代基取代的吡咯烷基，吗啉基，氧代吗啉基，哌啶基或硫代吗啉基，或其中R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起形成2-氧代-5-氮杂-二环[2.2.1] 庚基，7-氧杂-4-氮杂-螺[2.5]辛基，哌嗪基或2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛基；

式(I)的化合物，其中R³和R⁴独立地选自烷基，烷氧基和烷氧基烷基，或其中R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或取代的杂环基，其中杂环基是吡咯烷基，吗啉基或5-氮杂螺[2.4]庚基，并且其中取代的杂环基是被独立地选自烷基，卤素和氨基羰基的一至三个取代基取代的杂环基；

式(I)的化合物，其中R³和R⁴独立地选自甲基，叔丁基，甲氧基乙基或甲氧基丁基，或其中R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起形成二甲基吗啉基，二甲基吡咯烷基，(氨基羰基)(二氟)吡咯烷基，(氨基羰基)(二甲基) 吡咯烷基或(氨基羰基)5-氮杂螺[2.4]庚基；

式(I)的化合物，其中R³和R⁴独立地选自烷基，烷氧基和烷氧基烷基，或其中R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或取代的杂环基，其中杂环基是吡咯烷基或吗啉基，并且其中取代的杂环基是被独立地选自烷基，卤素和氨基羰基的一至三个取代基取代的杂环基；

式(I)的化合物，其中R³和R⁴独立地选自甲基，叔丁基，甲氧基乙基或甲氧基丁基，或其中R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起形成二甲基吗啉基，二甲基吡咯烷基，(氨基羰基)(二氟)吡咯烷基或(氨基羰基)(二甲基) 吡咯烷基；

式(I)的化合物，其中R³和R⁴独立地选自甲基，乙基，异丙基，叔丁基，甲氧基乙基，乙氧基羰基甲基和甲氧基丁基，或其中R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起形成甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基二甲基吗啉基， 2-氧代-5-氮杂-二环[2.2.1]庚基，二氟吡咯烷基，7-氧杂-4-氮杂-螺[2.5]辛基，甲氧基羰基吡咯烷基，(氨基羰基)(二氟)吡咯烷基，羟基乙基哌嗪基，氧代吗啉基，二甲基硫代氨基甲酰基吡咯烷基，(甲基羰基氧基)(甲基)吡咯烷基，四氟吡咯烷基，甲基羰基氧基吡咯烷基，2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛基，氨基羰基哌啶基，氨基羰基硫代吗啉基，(氨基羰基)5-氮杂螺[2.4]庚基或(羟基)(烷基)(氨基羰基)吡咯烷基；以及

式(I)的化合物，其中R³和R⁴独立地选自甲基，乙基，异丙基，叔丁基，甲氧基乙基，乙氧基羰基甲基和甲氧基丁基，或其中R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起形成甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基二甲基吗啉基， 2-氧代-5-氮杂-二环[2.2.1]庚基，二氟吡咯烷基，7-氧杂-4-氮杂-螺[2.5]辛基，甲氧基羰基吡咯烷基，(氨基羰基)(二氟)吡咯烷基，羟基乙基哌嗪基，氧代吗啉基，二甲基硫代氨基甲酰基吡咯烷基，(甲基羰基氧基)(甲基)吡咯烷基，四氟吡咯烷基，甲基羰基氧基吡咯烷基，2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛基，氨基羰基哌啶基或氨基羰基硫代吗啉基。

本发明还涉及选自如下的式(I)的化合物：

(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-基)-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-基]-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸叔丁基-(2- 甲氧基-乙基)-酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-基]-(3，3-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-基]-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-基]-(1R，4R)-2- 氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基-甲酮；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-基]-(3，3-二氟- 吡咯烷-1-基)-甲酮；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸乙基-异丙基-酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-基]-(7-氧杂-4- 氮杂-螺[2.5]辛-4-基)-甲酮；

{叔丁基-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-乙酸乙酯；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(2-甲氧基 -1，1-二甲基-乙基)-甲基-酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-基]-(2，2-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮；

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-甲基-酰胺；

(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-基)-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

(S)-1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯；

(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-基)-(7-氧杂-4-氮杂-螺[2.5]辛-4- 基)-甲酮；

(S)-1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

(S)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-基]-[4-(2-羟基 -乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-基]-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

(R)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯；

4-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-吗啉 -2-酮；

(R)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-吡咯烷-2-硫代羧酸二甲基酰胺；

乙酸1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基酯；

(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-基)-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-甲酮；

乙酸(S)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-吡咯烷-3-基酯；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-基]-(2-氧杂-6- 氮杂-螺[3.4]辛-6-基)-甲酮；

乙酸1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-3-甲基-吡咯烷-3-基酯；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-基]-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-甲酮；

5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺；

[5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-基]-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-哌啶 -2-甲酸酰胺；

1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

(-)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-哌啶-2-甲酸酰胺；

(-)-4-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-硫代吗啉-3-甲酸酰胺；

(-)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺；和

(-)-1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺。

本发明还涉及选自如下的式(I)的化合物：

(±)-5-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-羰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺；

(2S)-1-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-羰基]-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；和

(2S)-1-[5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-羰基]-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酰胺。

本发明还涉及选自如下的式(I)的化合物：

1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺；和

(-)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺。

本发明还涉及化合物(±)-5-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷 -1-基)吡嗪-2-羰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺。

式(I)的化合物可以通过这样的方法制备，所述方法包括将式II的化合物与式III的胺偶联

其中R¹和R²是如前文中所限定，

其中R³和R⁴是如前文中所限定，所述偶联是通过本领域中已知的酰胺偶联方法进行，如例如在碱性条件下借助于酰胺偶联剂进行，并且，如果需要，将所得的式(I)的化合物转化为其药用盐。

除非另外指出，在以下方案中，R¹至R⁴具有以上给出的含义。

式III或II的化合物可以含有将干扰所述酰胺偶联步骤(II至I)中描述的偶联程序的官能团。在此情况中，要理解在进行酰胺偶联步骤前需要通过本领域中已知的方法对III或II进行合适的保护，并且在偶联步骤后需要通过本领域中已知的方法对化合物进行去保护，以得到式(I)的化合物。

用于式II的化合物与式III的胺的反应的酰胺偶联剂有例如N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[二(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并 [4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸酯(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑 (HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)，或O- 苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟-磷酸酯(HBTU)。特别的偶联剂是 TBTU和HATU。合适的碱包括三乙胺，N-甲基吗啉并且特别包括二异丙基乙胺。本领域中已知的备选方法可以始于由II制备酰氯并且在合适碱存在下与式III的胺偶联。

式(I)的化合物的合成可以，例如，根据以下方案实现。

遵循根据方案1的过程，化合物AA(5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯，CAN 33332-25-1)可以用作用于合成化合物I-a的起始物料，其中R2是卤代氮杂环丁基(R^2a是卤代氮杂环丁基)。AA是市售的，或可以如文献中描述的那样由本领域技术人员合成。

化合物AB可以通过以下方法由AA制备：在碱尤其是三乙胺存在下，在惰性溶剂尤其是二烷中，在室温至45℃的温度，与相应的卤代氮杂环丁烷反应。

将化合物AB转化为AC可以通过以下方法实现：在合适的溶剂中进行亲电子芳族溴化，尤其是利用N-溴琥珀酰亚胺在氯仿中在升高的温度，尤其是在60℃，或通过使用文献中已知的其他条件进行的溴化。

通过本领域技术人员已知的方法-使用例如LiOH，NaOH或KOH在四氢呋喃/乙醇或其他合适的溶剂中的水溶液，在0℃至所用溶剂的回流温度之间的温度-进行的通式AC的酯的皂化而产生通式AD的酸。

方案1

化合物AD可以通过以下方法转化为化合物II-a：在碱例如氢氧化钾存在下，在存在或不存在惰性溶剂例如DMSO的情况下，在室温至溶剂回流温度的温度，尤其是在室温，与适当取代的伯醇或仲醇AE反应。

化合物II-a可以通过以下方法进一步加工成化合物I-a：通过本领域中已知的酰胺偶联方法如例如在碱性条件下借助于酰胺偶联剂，将式II-a 的化合物与式III的胺偶联。例如，偶联剂如N，N’-羰基-二咪唑(CDI)，N，N’- 二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDCI)，1-[二(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸酯(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基 -N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)，和O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基 -脲-六氟-磷酸酯(HBTU)可以用于实现此种转化。一种方便的方法是在室温使用在惰性溶剂如例如二甲基甲酰胺中的例如O-苯并三唑-N，N，N’，N’- 四甲基-脲-六氟-磷酸酯(HBTU)和碱例如N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (DIEA)。本领域中已知的备选方法可以始于由II-a制备酰基氯，并且在合适的碱存在下与式III的胺偶联。

胺III是市售的，描述于文献中，可以由本领域技术人员合成或如实验部分中所述的那样获得。

如果起始物料之一，式AE或III的化合物，含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W. Greene等，“Protective Groups in OrganicChemistry”，John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域中已知的标准方法除去。

如果式AE或III的一个或多个化合物包含手性中心，则式I-a的吡啶可以作为非对映体或对映体的混合物获得，所述混合物可以通过本领域中已知的方法分离，例如(手性)HPLC或结晶。外消旋化合物可以例如通过结晶或通过特别的色谱方法使用手性吸附剂或手性洗脱剂分离对映体经由非对映盐分离成其对映体。

遵循根据方案2的过程，化合物BA(3，5-二溴-2-吡嗪胺，CAN 24241-18-7)可以用作用于合成化合物I-b的起始物料，其中R²是环烷基(R^2b是环烷基)。

化合物BA可以通过以下方法转化为化合物BB：在碱例如氢化钠存在下，在存在或不存在惰性溶剂例如DMF的情况下，在室温至溶剂回流温度的温度范围，尤其是在室温，与适当取代的伯醇或仲醇AE反应。

通过本领域技术人员已知的方法-使用例如二碳酸二叔丁酯，在惰性溶剂尤其是二氯甲烷中，在催化量的碱尤其是二甲基氨基吡啶存在下-进行的通式BB的化合物的Boc-保护，产生通式BC的化合物(如果在所述反应中使用过量的二碳酸二叔丁酯)。

方案2

通式BD的化合物可以通过以下方法由通式BC的化合物获得：在合适的碱如叔胺碱尤其是三乙胺存在下，在合适的溶剂如醇尤其是甲醇中进行钯(II)，尤其是乙酸钯(II)催化的羰基化。

通过本领域技术人员已知的方法-使用例如质子溶剂，尤其是甲醇，在升高的温度，尤其是回流温度-进行的通式BD的boc-保护的化合物的溶剂分解产生通式BE的化合物。

通式BF的化合物可以通过以下方法由通式BE的化合物获得：在溴源如氢溴酸或更特别地三甲基溴硅烷存在下，在合适的溶剂如卤化烃更特别地二溴甲烷中，与亚硝基化剂如金属亚硝酸盐或有机亚硝酸酯更特别地亚硝酸叔丁酯反应。

R²是环烷基(R^2b是环烷基)的化合物BH可以通过以下方法制备自BF：在合适的催化剂，尤其是钯催化剂如乙酸钯(II)存在下，在环己基膦存在下，在惰性溶剂如甲苯中，在室温至溶剂回流温度，在合适的碱如磷酸钾存在下，将适当取代的环烷基或环烯基金属物种BG尤其是环丙基硼酸或环丙基三氟-硼酸酯盐与BF反应。在本领域技术人员选择用环烯基金属物种如环烯基硼酸酯进行偶联的情况中，仅在额外的氢化步骤后才将获得化合物 BH，所述氢化步骤例如是通过在钯催化剂例如披钯碳存在下，在惰性溶剂例如乙醇中，在合适的温度和压力，尤其是在环境温度和压力下，用氢气进行氢化。

通过本领域技术人员已知的方法-使用例如LiOH，NaOH或KOH水溶液，在四氢呋喃/乙醇或其他合适的溶剂中，在0℃至所用溶剂的回流温度的温度-进行的通式BH的酯的皂化产生通式II-b的酸。

化合物II-b可以通过以下方法进一步加工成化合物I-b：通过本领域中已知的酰胺偶联方法，如例如在碱性条件下借助于酰胺偶联剂，将式II-b 的化合物与式III的胺偶联。例如，偶联剂如N，N’-羰基-二咪唑(CDI)，N，N’- 二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDCI)，1-[二(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸酯(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基 -N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)，和O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟-磷酸酯(HBTU)可以用于实现此种转化。一种方便的方法是：在室温使用在惰性溶剂如例如二甲基甲酰胺中的例如O-苯并三唑 -N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟-磷酸酯(HBTU)和碱例如N-乙基-N-异丙基丙-2- 胺(DIEA)。本领域中已知的备选方法可以始于由II-b制备酰基氯并且在合适的碱存在下与式III的胺偶联。

胺III是市售的，或描述于文献中，可以由本领域技术人员合成或如实验部分中所述的那样获得。

如果起始物料之一，式AE，BG或III的化合物，含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域众所周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W.Greene等，“Protective Groups inOrganic Chemistry”，John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域中已知的标准方法除去。

如果式AE，BG或III的一个或多个化合物包含手性中心，则式I-b 的吡啶可以作为非对映体或对映体的混合物获得，所述混合物可以通过本领域中已知的方法分离，例如(手性)HPLC或结晶。外消旋化合物可以例如通过结晶或通过特别的色谱方法使用手性吸附剂或手性洗脱剂分离对映体经由非对映盐分离成其对映体。

本发明还涉及用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括式(II)的化合物在NHR³R⁴、酰胺偶联剂和碱存在下的反应

其中R¹至R⁴是如以上定义的。

适用于本发明的方法的酰胺偶联剂和碱是如以上定义的。

本发明还尤其涉及：

式(I)化合物用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，老年性黄斑退化症(age-related macular degeneration)，糖尿病性视网膜病变(diabeticretinopathy)，青光眼(glaucoma)，视网膜静脉闭塞(retinal vein occlusion)，早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity)，眼缺血综合征 (ocular ischemic syndrome)，地图样萎缩(geographic atrophy)，糖尿病 (diabetes mellitus)，炎症(inflammation)，炎性肠病(inflammatory bowel disease)，缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury)，急性肝衰竭(acute liver failure)，肝纤维化(liver fibrosis)，肺纤维化(lung fibrosis)，肾纤维化 (kidney fibrosis)，系统性纤维化(systemic fibrosis)，急性同种异体移植排斥 (acute allografi rejection)，慢性同种异体移植肾病(chronicallografi nephropathy)，糖尿病肾病(diabetic nephropathy)，肾小球肾病(glomerulonephropathy)，心肌病(cardiomyopathy)，心力衰竭(heart failure)，心肌缺血(myocardial ischemia)，心肌梗死(myocardial infarction)，系统性硬化(systemicsclerosis)，热损伤(thermal injury)，烧伤(burning)，肥大性疤痕 (hypertrophicscars)，瘢痕疙瘩(keloids)，龈炎发热(gingivitis pyrexia)，肝硬化(liver cirrhosis)或肿瘤，骨质调节(regulation of bone mass)，神经变性 (neurodegeneration)，肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)，卒中 (stroke)，一过性缺血发作(transient ischemic attack)或葡萄膜炎(uveitis)的用途；

根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，老年性黄斑退化症，糖尿病性视网膜病变，青光眼，视网膜静脉闭塞，早产儿视网膜病，眼缺血综合征，地图样萎缩，糖尿病，炎症，炎性肠病，缺血-再灌注损伤，急性肝衰竭，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，系统性纤维化，急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，肾小球肾病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，系统性硬化，热损伤，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤，骨质调节，神经变性，肌萎缩侧索硬化，卒中，一过性缺血发作或葡萄膜炎；

式(I)化合物，其用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，老年性黄斑退化症，糖尿病性视网膜病变，青光眼，视网膜静脉闭塞，早产儿视网膜病，眼缺血综合征，地图样萎缩，糖尿病，炎症，炎性肠病，缺血-再灌注损伤，急性肝衰竭，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，系统性纤维化，急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，肾小球肾病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，系统性硬化，热损伤，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤，骨质调节，神经变性，肌萎缩侧索硬化，卒中，一过性缺血发作或葡萄膜炎；和

一种用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，老年性黄斑退化症，糖尿病性视网膜病变，青光眼，视网膜静脉闭塞，早产儿视网膜病，眼缺血综合征，地图样萎缩，糖尿病，炎症，炎性肠病，缺血-再灌注损伤，急性肝衰竭，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，系统性纤维化，急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，肾小球肾病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，系统性硬化，热损伤，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤，骨质调节，神经变性，肌萎缩侧索硬化，卒中，一过性缺血发作或葡萄膜炎的方法，所述方法包括向需要其的患者给药有效量的式(I)化合物。

本发明特别涉及式(I)化合物，其用于治疗或预防缺血，再灌注损伤，肝纤维化或肾纤维化，特别是缺血或再灌注损伤。

本发明还特别涉及涉及式(I)的化合物，其用于治疗或预防糖尿病性视网膜病变，视网膜静脉闭塞或葡萄膜炎。

本发明还涉及根据本发明的方法制备的式(I)的化合物。

本发明的另一实施方案提供药物组合物或药物，其包含本发明的化合物和治疗惰性载体，稀释剂或赋形剂，以及使用本发明的化合物制备这种组合物和药物的方法。在一个实例中，可以将式(I)化合物按如下配制：通过在环境温度在合适的pH，并在期望的纯度程度，与生理学上可接受的载体即在所采用的剂量和浓度对受者无毒的载体混合成盖仑给药形式。制剂的pH主要取决于具体的用途和化合物的浓度，但是优选在约3至约8 范围内的任意处。在一个实例中，将式(I)化合物在乙酸盐缓冲液中在pH 5 配制。在另一个实施方案中，式(I)化合物是无菌的。可以将化合物例如作为固体或非晶组合物，作为冻干的制剂或作为水溶液储存。

以与良好医疗实践相一致的方式将组合物配制，定剂量，和给药。在此考虑的因素包括所治疗的具体病症，所治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状况，病症的原因，药剂的输送位置，给药方法，给药的时间安排，和执业医师已知的其他因素。

本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，包括口服，局部(包括含服和舌下)，直肠，阴道，经皮，肠胃外，皮下，腹膜内，肺内，皮内，鞘内和硬膜外和鼻内，并且，如果需要局部治疗，则病灶内给药。肠胃外输液包括肌肉内，静脉内，动脉内，腹膜内，或皮下给药。本发明的化合物可以特别地通过玻璃体内给药来施用。

本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，例如，片剂，散剂，胶囊，溶液剂，分散剂，混悬剂，糖浆剂，喷雾剂，栓剂，凝胶，乳剂，贴剂，等。这样的组合物可以含有药物制剂中的常规组分，例如，稀释剂，载体，pH调节剂，甜味剂，填充剂，和其他活性剂。

典型的制剂通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员周知的并详述于，例如，Ansel，Howard C.，等，Ansel’s PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.，等Remington：The Science and Practice ofPharmacy.Philadelphia： Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago，Pharmaceutical Press，2005中。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂，稳定剂，表面活性剂，润湿剂，润滑剂，乳化剂，助悬剂，防腐剂，抗氧化剂，遮光剂(opaquing agent)，助流剂，加工助剂，着色剂，甜味剂，加香剂，增味剂，稀释剂和其他已知添加剂，以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优良存在形式或协助制备药物产品(即，药品)。

现将通过以下没有限制性质的实施例说明本发明。

实施例

缩写

bp＝沸点；CAN＝CAS登记号；DBU＝1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7- 烯；DCM＝二氯甲烷；DIEA＝N-乙基-N-异丙基丙-2-胺；DMF＝二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；dppf＝1，1′-双(二苯基膦)二茂铁；EI＝电子电离；ESI＝电喷；h＝小时；HATU＝2-(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3- 基)-1，1，3，3-四甲基异脲六氟磷酸酯(V)；HBTU＝O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟-磷酸酯；HPLC＝LC＝高效液相色谱；m-CPBA＝间-氯过氧苯甲酸；mp＝熔点；MS＝质谱；NMR数据以相对于内标四甲基硅烷的百万分之几(δ)报道并且参比于来自样品溶剂(d₆-DMSO，除非另外说明) 氘锁信号；偶联常数(J)以Hertz计；Rt＝保留时间；TBME＝甲基叔丁基醚，TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲-四氟硼酸酯；TEMPO ＝2，2，6，6-四-甲基哌啶1-氧基；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；tlc＝薄层色谱法。

实施例1

(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-基)-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮

a)5-溴-3-环丙基甲氧基-吡嗪-2-基胺

在0℃向环丙基-甲醇(16.47mL，205.62mmol)在DMSO(200mL)中的溶液加入氢化钠(60％，在油中，4.93g，205.62mmol)并将反应混合物在 0℃搅拌2小时。向该悬浮液加入在DMSO(40mL)中的3，5-二溴-吡嗪-2- 基胺(20g，79.09mmol)并将混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物分配在水(300mL)和乙酸乙酯之间并将有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制材料通过色谱法纯化(硅胶，500g，10％乙酸乙酯，在己烷中)从而产生所需的产物(14g，72.52％)，为黄色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)94.7％，244.0[MH⁺]。

b)[5-溴-3-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基]亚胺基二碳酸二叔丁酯

向5-溴-3-环丙基甲氧基-吡嗪-2-基胺(30g，122.91mmol)在DCM(200 mL)中的溶液加入二碳酸二叔丁酯(67.7mL，307.26mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.49g，12.29mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌18小时。将混合物分配在水(300mL)和二氯甲烷之间并将有机相分离，用盐水洗涤，用 Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制材料通过色谱法纯化(硅胶， 600g，5％-7％乙酸乙酯，在己烷中)从而产生所需的产物(45g，82.8％)，为黄色油；LC-MS(UV峰面积，ESI)94.7％，445.0[MH⁺]。

c)5-[二(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯

向[5-溴-3-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基]亚胺基-二碳酸二叔丁酯(20g，45.05mmol)在甲醇(200mL)中的溶液加入PdCl₂·dppf·CH₂Cl₂(4.04g，4.95 mmol)和三乙胺(9.5mL，67.57mmol)并将混合物在32bar一氧化碳气氛下在80℃搅拌5小时。在膨胀和冷却后，通过过滤除去固体。将有机相分离，用盐水(300mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制材料通过色谱法纯化(Combi-Flash，120g，15％-20％乙酸乙酯，在己烷中)从而产生所需的产物(14g，73.7％)，为黄色半固体；LC-MS(UV峰面积， ESI)96.1％，424.4[MH⁺]。

d)5-氨基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯

将5-[二(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯(15 g，35.46mmol)悬浮在甲醇(150mL)和水(225mL)中并将混合物在100℃加热12小时。在冷却后，形成白色固体，将其过滤并在真空中干燥从而产生标题化合物(5.7g，72.2％)，为乳白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI) 99.7％，224.2[MH+]。

e)5-溴-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯

将5-氨基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯(10g，44.84mmol)悬浮在二溴甲烷(150mL)中。在0℃向该悬浮液加入三甲基甲硅烷基溴(14.8mL， 112.11mmol)，之后加入亚硝酸叔丁酯(57.5mL，448.43mmol)并将混合物在该温度搅拌3小时。将混合物分配在水(190mL)和乙酸乙酯之间并将有机相用盐水(200mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制材料通过色谱法(Combi-Flash，80g，20％乙酸乙酯，在己烷中)纯化从而产生所需的产物(6.3g，46.6％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI) 90.7％，287.2[MH⁺]。

f)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯

将5-溴-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯(5g，17.42mmol)，三元碱磷酸钾(12.9g，60.98mmol)和乙酸钯(II)(389mg，1.74μmol)溶解在甲苯(45 mL)和水(5mL)中并将反应混合物用氩除气15分钟。加入环丙基硼酸(2.9 g，34.84mmol)和三环己基膦(0.487g，1.74mmol)，并将反应混合物在60℃搅拌16小时。将混合物分配在水和乙酸乙酯之间并将有机相用盐水(100 mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制材料通过色谱法(Combi-Flash，80g，10％-15％乙酸乙酯，在己烷中)纯化从而产生所需的产物(2.6g，60.1％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)98.9％，249.2 [MH⁺]。

g)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸

向5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯(7g，28.23mmol)在 THF(20mL)和H₂O(10mL)中的溶液加入氢氧化锂(1.54g，26.69mmol)并将混合物在环境温度搅拌4.5小时。将溶剂在真空中浓缩并将剩余物用 H₂O(20mL)稀释。将水相用盐酸(1M，pH～2-3)酸化并固体分离。将所述固体与甲苯(25ml)一起研制并在真空中干燥从而产生标题化合物(5.3g， 86.6％)，为白色晶状固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)93.2％，233.2[M-H-]。

h)(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-基)-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮

将5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(50mg，00.21mmol)悬浮在 DMF(1.5mL)中。加入Mukaiyama试剂(CAN 878-23-9，117mg，0.42 mmol)，DIEA(0.16mL，1.12mmol)和(R)-2-甲基吡咯烷(CAN 41720-98-3； 15mg，0.17mmol)并将反应混合物在室温搅拌12小时。将混合物用乙酸乙酯和水萃取；将有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制材料通过反相制备型HPLC纯化(Xterra-RPl8，10μ，19x250mm/乙腈 /10mM乙酸铵，在水中)从而产生所需的产物(15mg，64％)，为乳白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)90.6％，302.2[MH⁺]。

实施例2

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-基]-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮

a)5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸甲酯

将5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(CAN 33332-25-1；15g，86.92mmol)溶解在二烷(100mL)中。向该溶液加入3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAN 288315-03-7；13.51g，104.31mmol)和三乙胺(31.3mL，226mmol)。将混合物在45℃搅拌22小时并且随后冷却至室温。加入盐水(100mL)并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相相继用碳酸氢钠溶液(10％，300mL)和盐水(200mL)洗涤；用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱法纯化(硅胶，200g，30％至50％乙酸乙酯，在己烷中)从而产生所需的产物(15g，75.3％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)98.6％， 230.4[MH⁺]。

b)6-溴-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸甲酯

在60℃向5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(16.5g，72.05mmol)在氯仿(200mL)中的溶液逐份加入N-溴琥珀酰亚胺(25.64g， 151.34mmol)，并将混合物在60℃搅拌20小时。在冷却后，加入水(400mL) 并将有机相分离，将有机相相继用水(200mL)，盐水(200mL)洗涤；用 Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱法纯化(硅胶，200g，50％乙酸乙酯，在己烷中)从而产生所需的产物(17g，77.2％)，为浅黄色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)97.8％，308.0[MH⁺]。

c)6-溴-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸

向6-溴-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(6.0g，19.48 mmol)在THF(20mL)和H₂O(10mL)中的溶液加入氢氧化锂(1.06g，25.32 mmol)并将混合物在环境温度搅拌5小时。将溶剂在真空中浓缩并将剩余物用H₂O(30mL)稀释。将水相用盐酸(1M，pH～2-3)酸化并分离固体。将固体与甲苯(25mL)一起研制并在真空中干燥从而产生标题化合物(4.0g， 70.2％)，为白色晶状固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，294.2[MH⁺]。

d)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸

在环境温度向环丙基-甲醇(4.96mL，61.21mmol)在无水DMSO(90 mL)中的溶液中逐份加入氢氧化钾(5.89g，107.12mmol)。向该混合物加入6-溴-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(9.0g，30.61mmol)在 DMSO(10mL)中的溶液。将反应混合物在环境温度搅拌3小时。加入水 (100mL)并将水相用盐酸水溶液(10％，pH～3-4)酸化，并将固体过滤。将固体与甲苯(50mL)一起研制并在真空中干燥从而产生标题化合物(8.0g， 91.6％)，为白色晶状固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，286.2[MH⁺]。

e)[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-基]-((R)-2- 甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮

类似于实施例1h合成标题化合物，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟 -氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例2d，50mg，0.17mmol)和(R)-2-甲基吡咯烷(CAN 41720-98-3；15mg，0.17mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(25mg，40.4％)为乳白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI) 98.42％，431.0[MH⁺]。

实施例3

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸叔丁基-(2- 甲氧基-乙基)-酰胺

类似于实施例1h合成标题化合物，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟 -氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例2d，50mg，0.17mmol)和叔丁基-(2- 甲氧基-乙基)-胺(CAN 22687-22-5；20mg，0.14mmol)作为起始物料，并且标题化合物分离(35mg，69.9％)为乳白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI) 100％，399.2[MH⁺]。

实施例4

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-基]-(3，3-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮

类似于实施例1h合成标题化合物，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例2d，50mg，0.17mmol)和3，3-二甲基吗啉盐酸盐(CAN 59229-63-9；22mg，0.14mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(50mg，67.08％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI) 93.6％，383.2[MH⁺]。

实施例5

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-基]-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮

类似于实施例1h合成标题化合物，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟 -氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例2d，100mg，0.35mmol)和(S)-2-甲基吡咯烷(CAN 59335-84-1；25mg，0.28mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(74mg，59.9％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)99.5％， 353.0[MH⁺]。

实施例6

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-基]-2-氧杂-5- 氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基-甲酮

类似于实施例1h合成标题化合物，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟 -氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例2d，50mg，0.17mmol)和2-氧杂-5- 氮杂-二环[2.2.1]庚烷(CAN 909186-56-7；20mg，0.17mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(60mg，59.9％)为乳白色固体；LC-MS(UV峰面积， ESI)93.0％，367.0[MH⁺]。

实施例7

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺

类似于实施例1h合成标题化合物，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟 -氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例2d，50mg，0.17mmol)和N-叔丁基-甲基胺(CAN 14610-37-8；25mg，0.26mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(46mg，74.1％)为乳白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI) 93.8％，355.2[MH⁺]。

实施例8

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-基]-(3，3-二氟- 吡咯烷-1-基)-甲酮

类似于实施例1h合成标题化合物，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟 -氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例2d，50mg，0.17mmol)和3，3-二氟 -吡咯烷盐酸盐(CAN163457-23-6；37mg，0.26mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(30mg，46.1％)为无色粘性固体；LC-MS(UV峰面积， ESI)99.8％，375.2[MH⁺]。

实施例9

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸乙基-异丙基-酰胺

类似于实施例1h合成标题化合物，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟 -氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例2d，19.4mg，68μmol)和N-乙基-2- 丙胺(CAN 19961-27-4；8.2μL，68μmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(16.8mg，70％)为黄色油；LC-MS(UV峰面积，ESI)99.8％，375.2 [MH⁺]。

实施例10

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-基]-(7-氧杂-4- 氮杂-螺[2.5]辛-4-基)-甲酮

类似于实施例1h合成标题化合物，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟 -氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例2d，50mg，0.17mmol)和7-氧杂-4- 氮杂螺[2.5]辛烷(CAN218595-22-3；17mg，0.14mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(45mg，67.4％)为无色粘性固体；LC-MS(UV峰面积， ESI)100％，380.8[M℃⁺]。

实施例11

{叔丁基-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-乙酸乙酯

合成标题化合物，类似于实施例1h，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例2d，100mg，0.35mmol)和叔丁基氨基-乙酸乙酯(CAN37885-76-0；45mg，0.28mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(50mg，33.4％)为无色粘性液体；LC-MS(UV峰面积， ESI)100％，427.0[MH⁺]。

实施例12

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(2-甲氧基 -1，1-二甲基-乙基)-甲基-酰胺

类似于实施例1h合成标题化合物，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟 -氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例2d，100mg，0.35mmol)和(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-甲基-胺(CAN 1177316-77-6；43mg，0.28mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(70mg，52％)为无色粘性液体；LC-MS (UV峰面积，ESI)99.8％，384.8[MH⁺]。

实施例13

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-基]-(2，2-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮

类似于实施例1h合成标题化合物，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟 -氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例2d，100mg，0.35mmol)和2，2-二甲基吗啉(CAN 147688-58-2；33mg，0.28mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(60mg，44.7％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％， 382.8[MH⁺]。

实施例14

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-甲基-酰胺

类似于实施例1h合成标题化合物，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基- 吡嗪-2-甲酸(实施例1g，50mg，0.21mmol)和(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)- 甲基-胺(CAN 1177316-77-6；37.44mg，0.32mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(30mg，42.1％)为无色粘性液体；LC-MS(UV峰面积，ESI) 100％，334.0[MH⁺]。

实施例15

(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-基)-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮

类似于实施例1h合成标题化合物，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基- 吡嗪-2-甲酸(实施例1g，50mg，0.21mmol)和2，2-二甲基吡咯烷(CAN 35018-15-6；51mg，0.32mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(65 mg，97.0％)为无色粘性液体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，317[MH⁺]。

实施例16

(S)-1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例1h合成标题化合物，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基- 吡嗪-2-甲酸(实施例1g，50mg，0.21mmol)和(S)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(CAN 43041-12-9；42mg，0.32mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(26 mg，35.6％)为无色粘性液体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，345.8[MH⁺]。

实施例17

(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-基)-(7-氧杂-4-氮杂-螺[2.5]辛-4- 基)-甲酮

类似于实施例1h合成标题化合物，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基- 吡嗪-2-甲酸(实施例1g，50mg，0.21mmol)和7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛烷 (CAN 126616-59-9；36.2mg，0.32mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(55mg，78.5％)为无色粘性液体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％， 330.2[MH⁺]。

实施例18

(S)-1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺

类似于实施例1h合成标题化合物，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基- 吡嗪-2-甲酸(实施例1g，50mg，0.21mmol)和(2S)-4，4-二氟-2-吡咯烷甲酰胺盐酸盐(1∶1)(CAN 426844-51-1；43.8mg，0.24mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(62mg，79％)为浅黄色固体；LC-MS(UV峰面积， ESI)100％，411.1486[M+HCOO⁺]。

实施例19

(S)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺

类似于实施例1h合成标题化合物，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟 -氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例2d，50mg，0.17mmol)和(2S)-4，4- 二氟-2-吡咯烷甲酰胺盐酸盐(1∶1)(CAN 426844-51-1；36mg，0.19mmol) 作为起始物料，并且标题化合物被分离(29mg，40％)为乳白色固体；LC-MS (UV峰面积，ESI)100％，418.1504[MH⁺]。

实施例20

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-基]-[4-(2-羟基 -乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮

类似于实施例1h合成标题化合物，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟 -氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例2d，50mg，0.17mmol)和2-哌嗪-1- 基-乙醇(CAN 103-76-4；18.27mg，0.14mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(22mg，31.6％)为乳白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％， 398.2[MH⁺]。

实施例21

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-基]-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮

类似于实施例1h合成标题化合物，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟 -氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例2d，50mg，0.17mmol)和2，2-二甲基吡咯烷(CAN 35018-15-6；15mg，0.17mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(42mg，65.6％)为乳白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI) 99.5％，367.2[MH⁺]。

实施例22

(R)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯

类似于实施例1h合成标题化合物，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟 -氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例2d，50mg，0.17mmol)和(R)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(CAN2577-48-2；22mg，0.17mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(32mg，46.3％)为乳白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI) 100％，397.2[MH⁺]。

实施例23

4-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-吗啉 -2-酮

类似于实施例1h合成标题化合物，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟 -氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例2d，50mg，0.17mmol)和吗啉-2- 酮(CAN 4441-15-0；18mg，0.17mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(4mg，4.68％)为乳白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，369.2 [MH⁺]。

实施例24

(R)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-吡咯烷-2-硫代羧酸二甲基酰胺

类似于实施例1h合成标题化合物，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟 -氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例2d，50mg，0.17mmol)和(R)-吡咯烷-2-硫代羧酸二甲基酰胺(27mg，0.17mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(19mg，25.6％)为乳白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％， 426.2[MH⁺]。

实施例25

乙酸1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基酯

类似于实施例1h合成标题化合物，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基- 吡嗪-2-甲酸(实施例1g，50mg，0.21mmol)和乙酸3-甲基-吡咯烷-3-基酯 (30mg，0.21mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(30mg，40％) 为乳白色粘性固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，359.8[MH⁺]。

实施例26

(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-基)-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-甲酮

类似于实施例1h合成标题化合物，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基- 吡嗪-2-甲酸(实施例1g，50mg，0.21mmol)和3，3，4，4-四氟-吡咯烷(CAN 1810-13-5；30mg，0.21mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(50 mg，65.8％)为乳白色粘性固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)93.20％，360.2 [MH⁺]。

实施例27

乙酸(S)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-吡咯烷-3-基酯

类似于实施例1h合成标题化合物，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟 -氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例2d，50mg，0.17mmol)和乙酸(S)- 吡咯烷-3-基酯(21.93mg，0.17mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(40mg，57.8％)为乳白色粘性固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％， 397.0[MH⁺]。

实施例28

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-基]-(2-氧杂-6- 氮杂-螺[3.4]辛-6-基)-甲酮

类似于实施例1h合成标题化合物，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟 -氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例2d，50mg，0.17mmol)和2-氧杂-6- 氮杂-螺[3.4]辛烷(CAN 220290-68-6；20mg，0.17mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(25mg，37.8％)为乳白色粘性固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)99.8％，381.0[MH⁺]。

实施例29

乙酸1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-3-甲基-吡咯烷-3-基酯

类似于实施例1h合成标题化合物，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟 -氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例2d，50mg，0.17mmol)和乙酸3- 甲基-吡咯烷-3-基酯(25mg，0.17mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(20mg，28.2％)为乳白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，411.2 [MH⁺]。

实施例30

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-基]-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-甲酮

类似于实施例1h合成标题化合物，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟 -氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例2d，50mg，0.17mmol)和3，3，4，4- 四氟-吡咯烷(CAN1810-13-5；30mg，0.21mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(45mg，60％)为乳白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI) 99.4％，411.4[MH⁺]。

实施例31

5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺

a)5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸

在环境温度向2，2，2-三氟乙醇(0.496mL，6.8mmol)在无水DMSO(12 mL)中的溶液加入氢氧化钾(0.668g，11.9mmol)，之后加入6-溴-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1.0g，3.4mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1.5小时。加入水(100mL)，将混合物用盐酸水溶液(10％，pH～3-4) 酸化，并且用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，合并，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过加入庚烷使固体从乙酸乙酯中结晶，并在真空中干燥从而产生标题化合物(0.96g，90.1％)，为白色晶状固体；LC-MS(UV峰面积， ESI)91％，312.0417[M-H^-]。

b)5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺

类似于实施例1h合成标题化合物，使用5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1- 基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸(实施例31a，40mg，0.128mmol) 和N，2-二甲基-2-丙胺(CAN 14610-37-8；16.9μL，0.140mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(48mg，98％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)91％，383.1519[MH+]。

实施例32

[5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-基]-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮

类似于实施例1h合成标题化合物，使用5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1- 基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸(实施例31a，40mg，0.128mmol) 和2，2-二甲基吡咯烷(CAN35018-15-6；14mg，0.140mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(49mg，97％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积， ESI)91％，395.1507[MH⁺]。

实施例33

1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-哌啶 -2-甲酸酰胺

类似于实施例1h合成标题化合物，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟 -氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例2d，100mg，0.351mmol)和2-哌啶甲酰胺(CAN 19889-77-1；49.4mg，0.368mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(120mg，87％)为浅黄色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI) 100％，396.1851[MH⁺]。

实施例34

1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺

a)4，4-二甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯

在环境温度，向4，4-二甲基-脯氨酸(1.7g，11.8mmol)在无水二烷(29 mL)和水(24mL)中的溶液中加入1N氢氧化钠溶液(9mL)，之后缓慢加入溶解在二烷(5mL)中的二碳酸二叔丁酯(1.80g，8.2mmol)。加入额外的 1N氢氧化钠溶液(3mL)并将混合物搅拌过夜。加入额外的溶解在二烷(5mL)中的二碳酸二叔丁酯(1.80g，8.2mmol)并继续搅拌3小时。将混合物浓缩，加入1N亚硫酸氢钠溶液(22mL)并将悬浮液用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤，合并，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过加入庚烷使固体从二乙醚结晶，并在真空中干燥，从而产生标题化合物(2.54g， 89％)，为白色晶状固体；MS(ESI)242.0[M-H-]。

b)4，4-二甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基) 酯

将4，4-二甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯(2.0g，8.22mmol)在THF (20mL)中的溶液冷却至0℃。向冷却的溶液加入N-羟基琥珀酰亚胺(1.2g， 10.4mmol)和二异丙基碳二亚胺(1.32g，10.4mmol)。除去冷却并将混合物在室温搅拌3小时。将脲滤除，用二乙醚洗涤并将滤液浓缩。将剩余物分配在乙酸乙酯和冷水之间；将有机相用冷的盐水洗涤，合并，用MgSO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将剩余物通过急骤色谱法(二氧化硅，庚烷/ 乙酸乙酯9∶1)纯化，从而产生标题化合物(1.95g，70％)为无色油；MS(ESI) 341.1[MH⁺]。

b)2-氨基甲酰基-4，4-二甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将4，4-二甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基) 酯(1.9g，5.58mmol)在DCM(20mL)中的溶液冷却至0℃。将气态氨鼓泡通过该冷的溶液达15分钟，并且在冷的情况下继续搅拌1小时。将琥珀酰亚胺滤除，用DCM洗涤并将滤液分配在乙酸乙酯和冷的盐水之间；将有机相合并，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将剩余物通过急骤色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯)纯化，从而产生标题化合物(1.33g，98％)，为无色泡沫；MS(ESI)243.1[MH⁺]。

d)4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺盐酸盐

将2-氨基甲酰基-4，4-二甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g，4.95mmol) 在二烷(5mL)中的溶液冷却至10℃。加入溶解在二烷(10mL，6.4N) 中的氯化氢并将混合物搅拌1.5小时。加入二乙醚(50mL)从而使产物完全沉淀，将其过滤并干燥从而产生标题化合物(0.84g，95％)为无色固体； MS(ESI)143.0[MH⁺]。

e)1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺

类似于实施例1h合成标题化合物，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基- 吡嗪-2-甲酸(实施例1g，100mg，0.427mmol)和4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺盐酸盐(实施例34d；83.9mg，0.47mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(142mg，93％)为浅黄色泡沫；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％， 359.2085[MH⁺]。

实施例35

1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺

类似于实施例1h合成标题化合物，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟 -氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例2d，100mg，0.351mmol)和4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺盐酸盐(实施例34d；68.9mg，0.386mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(133mg，93％)为白色泡沫；LC-MS(UV 峰面积，ESI)100％，410.2004[MH⁺]。

实施例36

(-)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-哌啶-2-甲酸酰胺

将1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-哌啶-2-甲酸酰胺(实施例33)的对映体通过手性HPLC分离(Reprosil Chiral NR，30％乙醇，在正庚烷中)。(-)对映体(48mg，44％)被分离为白色固体； LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，396.1842[MH⁺]；(-)对映体，～96％ee；

实施例37

(-)-4-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-硫代吗啉-3-甲酸酰胺

a)4-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-硫代吗啉-3-甲酸酰胺

类似于实施例1h合成标题化合物，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟 -氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例2d，100mg，0.351mmol)和3-硫代吗啉甲酰胺(CAN103742-31-0；56.4mg，0.386mmol)作为起始物料，并且标题化合物被分离(140mg，97％)为乳白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI) 100％，414.1411[MH⁺]。

b)(-)-4-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]- 硫代吗啉-3-甲酸酰胺

将4-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-硫代吗啉-3-甲酸酰胺(实施例37a)的对映体通过手性HPLC分离(Reprosil Chiral NR，30％乙醇，在正庚烷中)。(-)对映体(48mg，39％)被分离为浅黄色固体；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，414.1405[MH⁺]；(-)对映体，～100％ ee；

实施例38

(-)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺

将1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-4，4- 二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(实施例35)的对映体通过手性HPLC分离 (Reprosil Chiral NR，20％乙醇，在正庚烷中)。(-)对映体(52mg，44％)被分离为白色固体；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，410.2003[MH⁺]；(-)对映体，～100％ee；

实施例39

(-)-1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺

将1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(实施例34e)的对映体通过手性HPLC分离(Reprosil Chiral NR，20％乙醇，在正庚烷中)。(-)对映体(52mg，41％)被分离为白色泡沫；LC-MS(UV 峰面积/ESI)100％，359.2082[MH⁺]；(-)对映体，～99％ee；

实施例40

(±)-5-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-羰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺

a)(±)-6-氨基甲酰基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯

将羰基二咪唑(211mg，1.3mmol)加入到(±)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸(CAN 1454843-77-6，112mg，464μmol)在DMF(1mL) 中的冰冷的溶液。将反应混合物温热至环境温度并继续搅拌2h。在冰冷却下，将NH₃气鼓泡通过反应混合物达10min。在环境温度继续搅拌72h。将反应混合物倒入30mL冰/水中并用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的萃取物用冰/盐水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩，从而产生标题化合物(54mg，48％)，为无色油，将其不进行进一步纯化的情况下用于下一反应步骤，MS(ESI)141.1[MH-Boc⁺]。

b)(±)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺盐酸盐

将(±)-6-氨基甲酰基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯(实施例40a，65 mg，270μmol)在4M HCl二烷(1.4mL)溶液中的溶液在环境温度搅拌4 h。将溶剂在减压下除去从而产生标题化合物(55mg，定量)，为浅黄色油，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一个反应步骤，LC-MS 141.1023 [MH⁺]。

c)(±)-5-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-羰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺

在氩气氛下，将2-溴-1-乙基吡啶四氟硼酸酯(38.3mg，119μmol) 加入到6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-甲酸(实施例 2d，20mg，70.1μmol)，(±)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺盐酸盐(实施例40b， 18.6mg，105μmol)和DIEA(34.1mg，45.2μL，264μmol)在二烷(150μL) 中的溶液。将反应混合物在环境温度搅拌1天，将其倒入冰/0.1M NaOH (25mL)中并用EtOAc(2x 25mL)萃取。将合并的萃取物用冰/0.1N HCl(25 mL)和冰水/盐水(25mL)洗涤至pH 6。将有机层用Na₂SO₄干燥并且滤出。将溶剂在减压下除去，并将粗产物通过制备型HPLC纯化(ACN/HCOOH 98/2％，Gemini NX 3u)，从而产生标题化合物(18mg，63％)为乳白色固体， MS(ESI)408.3[MH⁺]。

实施例41

(2S)-1-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-羰基]-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺

a)(2S)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐

将(2S)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(CAN 1367552-84-8，466mg，1.8mmol)在氯化氢在二烷中的4M溶液(8.99 mL，36mmol)中的溶液在环境温度搅拌4h。将溶剂在减压下除去从而产生标题化合物(446mg，quant.)，为褐色固体，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一个反应步骤，MS(ESI)160.1[MH⁺]。

b)(2S)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐

将(2S)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(实施例41a，446mg，2.28mmol)在7M氨的甲醇溶液(6.51mL，45.6mmol)中的溶液在环境温度搅拌2天。将反应混合物倒在冰水(30mL)上并用EtOAc(2x 40mL)萃取。将水层在真空中浓缩。将剩余物悬浮在甲醇和EtOAc中。将固体滤除。在加入4M HCl的二烷溶液(2mL)后，将滤液在真空中浓缩，从而产生标题化合物(550mg，定量)，为褐色固体，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一个反应步骤，MS(ESI)144.1[MH⁺]。

c)(2S)-1-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-羰基]-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺

类似于实施例40c中所述的方法，将6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-甲酸(实施例2d，50mg，175μmol)与(2S)-4-羟基-4- 甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(实施例41b，31.7mg，175μmol)反应，从而获得标题化合物(12mg，13％)，为浅黄色油，MS(ESI)412.3[MH⁺]。

实施例42

(2S)-1-[5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-羰基]-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酰胺

a)5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯

在30分钟内，在环境温度，将2-甲基丙-2-醇锂(3.39mL，7.47mmol) 加入到6-溴-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(CAN 1432507-18-0，1g，3.25mmol)和2，2-二氟乙醇(CAN 359-13-7，346mg， 267μL，4.22mmol)在DMF(6.67mL)中的溶液中。将反应混合物加热至 70℃并搅拌20h。在冷却至环境温度后，加入冰水(50mL)和2N HCl(8 mL)。形成褐色沉淀，将其滤出并通过柱色谱法纯化，从而获得标题化合物(77mg，7％)，为浅黄色固体；MS(ESI)m/e＝310.1[MH⁺]。

b)5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸

将5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯 (实施例42a，77mg，249μmol)和氢氧化锂水合物(12.5mg，299μmol)在四氢呋喃(500μL)和水(50μL)中的溶液在环境温度搅拌12h。将反应混合物倒在冰/0.1N HCl(1x 25mL)上并用EtOAc(2x 25mL)萃取。将合并的萃取物用冰/盐水(25mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并且蒸发至干燥，从而产生标题化合物(68mg，93％)，为乳白色固体；MS(ESI)m/e＝296.1 [MH⁺]。

c)(2S)-1-[5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-羰基]-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酰胺

将2-溴-1-乙基吡啶四氟硼酸酯(46.2mg，144μmol)加入到5-(3，3- 二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸(实施例42 b，25mg， 84.7μmol)，(2S)-4，4-二氟-2-吡咯烷甲酰胺盐酸盐(CAN 426844-51-1，19.0 mg，102μmol)和DIEA(41.0mg，54.4μL，318μmol)在二烷(500μL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌1天，将其倒在冰/0.1N HCl(1x 25mL)上并用EtOAc(2x 25mL)萃取。将合并的萃取物用冰水/盐水(1x 25 mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，滤除并且在真空中蒸发。将粗产物从EtOAc 和庚烷中结晶，从而获得标题化合物(19mg，53％)，为乳白色固体；MS(ESI) m/e＝428.1161[MH⁺]。

实施例43

药理学试验

进行以下试验以确定式I化合物的活性：

放射性配体结合测定

本发明化合物对大麻素CB1受体的亲和性使用建议量的表达人CNR1 或CNR2受体的人胚胎肾(HEK)细胞的膜制品(PerkinElmer)各自分别结合 1.5或2.6nM[3H]-CP-55，940(Perkin Elmer)作为放射性配体确定。结合在总体积为0.2ml的结合缓冲液(对于CB1受体50mM Tris，5mM MgCl2，2.5 mM EDTA，和0.5％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH 7.4，和对于CB2受体50mM Tris，5mM MgCl₂，2.5mM EGTA，和0.1％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH 7.4) 中进行，在30℃振荡1h。通过经涂布有0.5％聚乙烯亚胺的微过滤板 (UniFilter GF/B过滤板；Packard)快速过滤将反应终止。对于Ki使用非线性回归分析(Activity Base，ID BusinessSolution，Limited)来分析结合的放射性，对于[3H]CP55，940的Kd值从饱和试验确定。式(I)化合物显示对于 CB2受体的优异的亲和性，亲和性低于10μM，更特别是1nM至3μM并且最特别是1nM至100nM。

cAMP测定

将表达人CB1或CB2受体的CHO细胞在实验之前17-24小时以 50.000细胞/孔接种在具有透明平底的黑色96孔平板(Corning Costar# 3904)中、在DMEM(InvitrogenNo.31331)中，补充1x HT，具有10％胎牛血清，并在湿润的培养箱中在5％CO₂和37℃下温育。将培养基用具有 1mM IBMX的Krebs Ringer Bicarbonate缓冲液交换，并且在30℃温育30 分钟。加入化合物至最终测定体积为100μl，并且在30℃温育30分钟。使用cAMP-Nano-TRF检测试剂盒(Roche Diagnostics)，通过加入50μl裂解试剂(Tris，NaCl，1.5％TritonX100，2.5％NP40，10％NaN₃)和50μl检测溶液(20μM mAb Alexa700-cAMP 1∶1，和48μM钌-2-AHA-cAMP)终止测定，并且室温振荡2h。通过装备有ND：YAG激光器作为激发源的TRF读出器(Evotec Technologies GmbH)测量时间分辨能量转移。将平板测量两次，在355nm激发和分别在730(带宽30nm)或645nm(带宽75nm)以100 ns的延迟和100ns的栅极(gate)发射，总暴露时间是10s。FRET信号的计算如下：FRET＝T730-Alexa730-P(T645-B645)，P＝ Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730是在730nM测量的测试孔，T645是在645nm测量的测试孔，B730和B645是分别在730nm和645nm的缓冲液对照。cAMP含量从跨度为从10μM至0.13nM cAMP的标准曲线的函数来测定。

使用Activity Base分析(ID Business Solution，Limited)测定EC₅₀值。从该测定产生的宽范围的大麻素激动剂的EC₅₀值与科学文献中公开的值吻合。

本发明的化合物是CB2激动剂，其EC₅₀低于0.5μM，并且在相应测定中相对于CB1的选择性为至少10倍。本发明的特别的化合物是CB2激动剂，其EC₅₀低于0.05μM，并且在相应测定中相对于CB1的选择性为至少500倍。

例如，以下化合物在上述功能cAMP测定中显示以下的人EC₅₀值：

实施例
			1	0.0573	＞10
2	0.0049	＞10

实施例
			3	0.004	＞10
4	0.0043	＞10
			5	0.0817	＞10
6	0.2569	＞10
			7	0.0032	＞10
8	0.0298	＞10
			9	0.0199	＞10
10	0.015	＞10
			11	0.0068	＞10
12	0.0092	＞10
			13	0.0685	＞10
14	0.0146	＞10
			15	0.0112	＞10
16	0.1907	＞10
			17	0.1404	＞10
18	0.0235	＞10
			19	0.0057	＞10
20	0.3157	＞10
			21	0.0043	＞10
22	0.2524	＞10
			23	0.0184	＞10
24	0.3331	＞10
			25	0.1097	＞10
26	0.1236	＞10
			27	0.2712	＞10
28	0.2041	＞10
			29	0.0088	＞10
30	0.0263	＞10

实施例
			31	0.1296	＞10
32	0.0812	＞10
			33	0.3296	＞10
34	0.0016	＞10
			35	0.0115	＞10
36	0.2167	＞10
			37	0.3083	＞10
38	0.0014	＞10
			39	0.0103	＞10
40	0.039	＞10
			41	0.090	＞10
42	0.3097	＞10

实施例A

可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：


			核：
式(I)化合物	10.0mg	200.0mg
			微晶纤维素	23.5mg	43.5mg
含水乳糖	60.0mg	70.0mg
			聚维酮(Povidone)K30	12.5mg	15.0mg
淀粉羟乙酸钠	12.5mg	17.0mg
			硬脂酸镁	1.5mg	4.5mg
(核重)	120.0mg	350.0mg
			薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素	3.5mg	7.0mg
			聚乙二醇6000	0.8mg	1.6mg
滑石	1.3mg	2.6mg

氧化铁(黄)	0.8mg	1.6mg
			二氧化钛	0.8mg	1.6mg

筛分活性成分，并将活性成分与微晶纤维素混和，并将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。然后将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液 /悬浮液包衣。

实施例B

可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：


		式(I)化合物	25.0mg
乳糖	150.0mg
		玉米淀粉	20.0mg
滑石	5.0mg

筛分组分并混合和填充到2号胶囊中。

实施例C

注射液可以具有下列组成：

式(I)化合物	3.0mg
		聚乙二醇400	150.0mg
乙酸	适量至获得pH 5.0
		注射液用水	加至1.0ml

将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(一部分)的混合物中。通过加入乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。

Claims

1.式(I)的化合物或其药用盐

其中

R¹是C_3-8环烷基C_1-8烷氧基或卤代C_1-8烷氧基；

R²是C_3-8环烷基或卤代氮杂环丁基；

R³和R⁴独立地选自C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8烷氧基C_1-8烷基和C_1-8烷氧基羰基C_1-8烷基；

或者，R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或取代的杂环基，其中杂环基是吡咯烷基、吗啉基、氧代吗啉基、2-氧代-5-氮杂-二环[2.2.1]庚基、7-氧杂-4-氮杂-螺[2.5]辛基、哌嗪基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛基、硫代吗啉基或5-氮杂螺[2.4]庚基，并且其中取代的杂环基是被独立地选自以下各项的一至四个取代基取代的杂环基：C_1-8烷基、卤素、氨基羰基、羟基C_1-8烷基、C_1-8烷氧基羰基、C_1-8烷基硫代氨基甲酰基、C_1-8烷基羰基氧基和羟基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹是C_3-8环烷基C_1-8烷氧基。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R¹是环丙基甲氧基。

4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R²是环丙基或二氟氮杂环丁基。

5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R³和R⁴独立地选自C_1-8烷基、C_1-8烷氧基和C_1-8烷氧基C_1-8烷基，或其中R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或取代的杂环基，其中杂环基是吡咯烷基、吗啉基或5-氮杂螺[2.4]庚基，并且其中取代的杂环基是被独立地选自C_1-8烷基、卤素和氨基羰基中的一至三个取代基取代的杂环基。

6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R³和R⁴独立地选自甲基、叔丁基、甲氧基乙基或甲氧基丁基，或其中R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起形成二甲基吗啉基、二甲基吡咯烷基、(氨基羰基)(二氟)吡咯烷基、(氨基羰基)(二甲基)吡咯烷基或(氨基羰基)5-氮杂螺[2.4]庚基。

7.化合物，其选自：

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸叔丁基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-基]-(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-基]-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-基]-(7-氧杂-4-氮杂-螺[2.5]辛-4-基)-甲酮；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-甲基-酰胺；

(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-基)-(7-氧杂-4-氮杂-螺[2.5]辛-4-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；

4-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-吗啉-2-酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-基]-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-6-基)-甲酮；

[5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-基]-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基、)-甲酮；

(-)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

(-)-1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

8.化合物，其选自：

(±)-5-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-羰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺。

9.一种用于制备根据权利要求1至8中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括在NHR³R⁴、酰胺偶联剂和碱存在下式(II)的化合物的反应

其中R¹至R⁴是如权利要求1至8中任一项所限定的。

10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至8中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。

11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病变、青光眼、视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病、眼缺血综合征、地图样萎缩、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、神经变性、肌萎缩侧索硬化、卒中、一过性缺血发作或葡萄膜炎。