HK1206013B - 新的双环吡啶酮类 - Google Patents

Description

新的双环吡啶酮类

技术领域

本发明涉及对哺乳动物(包括人)的阿尔兹海默氏病和其它神经变性和/或神经性障碍的治疗。本发明还涉及在哺乳动物(包括人)中调节可促成形成淀粉样蛋白神经沉积的A-β肽的产生。更具体而言，本发明涉及可用于治疗神经变性和/或神经性障碍(如阿尔兹海默氏病和唐氏综合征)的新双环吡啶酮化合物。

背景技术

痴呆可由多种不同的病理性过程所致。引起痴呆最常见的病理性过程是阿尔兹海默氏病(AD)、脑淀粉样血管病(CM)和朊病毒介导的疾病(参见例如Haan等人,Clin.Neurol.Neurosurg.1990,92(4):305-310；Glenner等人,J.Neurol.Sci.1989,94:1-28)。AD影响所有超过85岁人中的近一半，而这是美国人口中增长最快的部分。由此，美国AD患者的数目预期到2050年将从大约四百万增加到大约一千四百万。

本发明涉及一组γ-分泌酶调节剂，其可用于治疗神经变性和/或神经性障碍(如阿尔兹海默氏病和唐氏综合征)(参见Ann.Rep.Med.Chem.2007,Olsen等人,42:27-47)。

发明内容

本发明涉及如下所示的式I的γ-分泌酶调节剂或其可药用盐：

其中：

X是含有1-3个杂原子的5-14员杂芳基；

R¹是氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基或C₂-C₆烯基；其中所述烷基、环烷基或烯基任选地被一到三个各自独立选自氟、羟基和C₁-C₆烷氧基的取代基取代；

A是C₃-C₆环烷基或4-10员杂环烷基；其中所述环烷基或杂环烷基任选地被一到三个各自独立选自卤素和C₁-C₆烷基的取代基取代；

R^2a和R^2b每次出现时独立地为氢、氟、氰基、-CF₃、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₆环烷基、C₄-C₈双环烷基、C₂-C₆炔基或苯基；其中所述烷基、烯基、环烷基、双环烷基、炔基或苯基任选地被一到三个各自独立选自氰基、C₁-C₃烷基和氟的取代基取代；或者R^2a和R^2b与它们所键合的碳一起形成任选地被一到三个R⁸取代的3-5员环烷基；

R³是氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、-(C(R¹⁰)₂)_t-(C₃-C₆环烷基)、-(C(R¹⁰)₂)_t-(4-10员杂环烷基)、-(C(R¹⁰)₂)_t-(C₆-C₁₀芳基)、-(C(R¹⁰)₂)_t-(5-10员杂芳基)或-(C(R¹⁰)₂)_t-OR¹²；其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一到五个R¹¹取代；

R^4a和R^4b各自独立地是氢、-CF₃或C_1-C₆烷基，其中所述烷基任选地被一到三个各自独立选自-CF₃、氰基和氟的取代基取代；或者R^4a和R^4b与它们所键合的碳一起形成3-5员环烷基，其中所述环烷基任选地被一到三个各自独立选自-CF₃、氰基、氟和C_1-C₆烷基的取代基取代；

R^5a和R^5b每次出现时各自独立地为氢、-CF₃或C₁-C₆烷基；其中所述烷基任选地被一到三个各自独立选自-CF₃、氰基和氟的取代基取代；或者R^5a和R^5b与它们所键合的碳一起形成3-5员环烷基，其中所述环烷基任选地被一到三个各自独立选自-CF₃、氰基、氟和C_1-C₆烷基的取代基取代；

R⁶、R⁷和R⁸各自独立地为氢、-CF₃、氰基、卤素、C_1-C₆烷基或-OR⁹；条件是R⁶和R⁷不能均为-OH；

R⁹为氢、C_1-C₆烷基或-CF₃；其中所述烷基任选地被一到三个各自独立选自氰基和氟的取代基取代；

每个R¹⁰独立地为氢、卤素、氰基、-CF₃、C_1-C₆烷基或-SF₅；其中所述烷基任选地被一到三个氟取代；

每个R¹¹独立地为氢、卤素、-CF₃、-SF₅、-Si(CH₃)₃、-OR¹²、C_1-C₆烷基、C_2-C₆烯基、C_2-C₆炔基、-(C(R¹⁰)₂)_t-(C_3-C₆环烷基)、-(C(R¹⁰)₂)_t-(C_6-C₁₀芳基)或-(C(R¹⁰)₂)_t-(5-10员杂芳基)，其中所述-Si(CH₃)₃、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一到五个各自独立选自卤素和-CF₃的取代基取代；

每个R¹²是氢、C_1-C₆烷基、-(C(R¹³)₂)_n-(C_3-C₆环烷基)、-(C(R¹³)₂)_n-(4-10员杂环烷基)、-(C(R¹³)₂)_n-(C_6-C₁₀芳基)或-(C(R¹³)₂)_n-(5-10员杂芳基)；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一到五个R¹⁴取代；

每个R¹³独立地为氢、C_1-C₆烷基、C_2-C₆烯基、C_2-C₆炔基、卤素、氰基、-CF₃或-OCF₃；

R¹⁴独立地为氢、-CF₃、氰基、卤素或C_1-6烷基；其中所述烷基任选地被一到三个各自独立选自羟基、-CF₃、氰基和氟的取代基取代；且

每个t或n是独立选自0、1、2或3的整数；

每个z是独立选自1或2的整数；

每个y是独立选自0、1、2、3或4的整数。

本发明的化合物包括如本文所述的实施例1-73或其可药用盐。

在此还提供了包含药学有效量的一种或多种本文所述化合物和药学可接受的介质、载体或赋形剂的组合物。

式I的化合物是γ-分泌酶调节剂。γ-分泌酶在与阿尔兹海默氏病相关的淀粉样β蛋白(Aβ)斑块产生中起作用。相应地，式I的化合物可用于治疗与Aβ产生有关的多种神经变性和/或神经性障碍。

本发明的其它特征和优势将从本说明书和描述发明的所附权利要求书体现。

发明详述

本文件中的标题仅用于加速读者浏览。不应将其理解为以任何方式限定本发明或权利要求书。

定义和举例

如本申请(包括权利要求书)通篇使用，以下术语具有如下定义的含义，除非另有明确说明。复数和单数应视为可互换，除了表明数字以外：

术语“C_1-C₆烷基”是指含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基取代基(即，自烃通过去除氢得到的取代基)。此类取代基的实例包括甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基和己基。

术语“C_1-C₃烷基”是指含1至3个碳原子的直链或支链饱和烃基取代基(即，自烃通过去除氢得到的取代基)。此类取代基的实例包括甲基、乙基和丙基(包括正丙基和异丙基)。

术语“C_2-C₆烯基”是指含有1至6个碳原子并且具有至少一个碳-碳双键的脂族烃，包括具有至少一个碳-碳双键的直链或支链基团。代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基。当本发明的化合物含C_2-C₆烯基基团时，所述化合物可作为纯E(entgegen)形式、纯Z(zusammen)形式或其任意混合物存在。

术语“C_2-C₆炔基”是指含有2至6个碳原子并且具有至少一个碳-碳三键的脂族烃，包括具有至少一个碳-碳三键的直链或支链基团。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。

术语“C₃-C₆环烷基”是指通过从饱和碳环分子去除氢而得到的具有3至6个碳原子的碳环取代基。环烷基可以是单环，其通常含有3至6个环原子。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可含有一个或多个双键或三键，取决于环中所含的碳原子数(例如，环己烯具有一个碳-碳双键，或者环己炔(cycloheyne)具有一个碳-碳三键)。或者，环烷基可以是双环如双环烷基，例如C₄-C₈双环烷基。术语“C₄-C₈双环烷基”含有4至8个碳原子的双环。双环烷基可以稠合在一起，如双环[1.1.0]丁烷、双环[2.1.0]戊烷、双环[2.2.0]己烷、双环[3.1.0]己烷、双环[3.2.0]庚烷和八氢并环戊二烯(octohydropentalene)。术语“双环烷基”还包括桥联双环烷基体系，诸如但不限于双环[2.2.1]庚烷和双环[1.1.1]戊烷。

术语“C₆-C₁₀芳基”是指含6至10个碳原子的芳族取代基，包括一个环或两个稠合的环。此类芳基取代基的实例包括但不限于苯基、萘基和二氢茚基。

术语“氢”是指氢取代基并可表示为-H。

术语“羟基”是指-OH。当与另外术语联用时，前缀“羟基”表示该前缀所连接的取代基被一个或多个羟基取代基取代。具有一个或多个羟基取代基与其相连的碳的化合物包括例如醇、烯醇和酚。

术语“氰基”(也称为“腈”)指-CN，其也可表示为

术语“卤素”是指氟(其可以表示为-F)、氯(其可以表示为-Cl)、溴(其可以表示为-Br)或碘(其可以表示为-I)。在一个实施方案中，卤素是氯。在另一实施方案中，卤素是氟。在另一实施方案中，卤素是溴。

如本文所用的术语“(C₁-C₆)烷氧基”是指如本文定义的(C₁-C₆)烷基基团通过氧原子附着到母体分子部分。实例包括但不限于甲氧基、乙氧基和正丙氧基。

术语“4-10员杂环烷基”是指通过从含总计4至10个环原子的饱和或部分饱和的环结构去除氢而得到的取代基，其中环原子中至少一个是选自氧、氮或硫的杂原子。4-10员杂环烷基的实例包括但不限于二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢噻吩基和四氢噻吩基。杂环烷基可选地可以包含稠合在一起的2或3个环，其中至少一个此种环含有作为环原子的杂原子(即，氮、氧或硫)。在具有杂环烷基取代基的基团中，与该基团结合的杂环烷基取代基的环原子可以是所述至少一个杂原子——当所述杂原子是氮时，或者其可以是环碳原子，其中该环碳原子可以与该至少一个杂原子位于同一环中，或者其中该环碳原子可以与该至少一个杂原子位于不同环中。类似地，如果该杂环烷基取代基进而被基团或取代基取代，该基团或取代基可以与该至少一个杂原子结合——当所述杂原子是氮时，或者其可以与环碳原子结合，其中该环碳原子可以与该至少一个杂原子位于同一环中，或者其中该环碳原子可以与该至少一个杂原子位于不同环中。

术语“5-14员杂芳基”是指含5-14个环原子的芳环结构，其中环原子中至少一个是杂原子(即，氧、氮或硫)，而剩余环原子独立选自碳、氧、氮和硫。杂芳基可以是单环或者2或3个稠合的环。杂芳基取代基的实例包括但不限于：6员环取代基，诸如吡啶基、吡唑基、嘧啶基和哒嗪基；5员环取代基，诸如三唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基或1，3，4-噁二唑基和异噻唑基；6/5员稠环取代基，诸如苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基和邻氨基苯甲酰基(anthranilyl)；和6/6员稠环取代基，诸如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和1，4-苯并噁嗪基。在含有杂芳基取代基的基团中，与该基团结合的该杂芳基取代基的环原子可以是所述至少一个杂原子——当所述杂原子是氮时，或者其可以是环碳原子，其中该环碳原子可以与该至少一个杂原子位于同一环中，或者其中该环碳原子可以与该至少一个杂原子位于不同环中。类似地，如果该杂芳基取代基进而被基团或取代基取代，该基团或取代基可以与该至少一个杂原子结合——当所述杂原子是氮时，或者其可以与环碳原子结合，其中该环碳原子可以与该至少一个杂原子位于同一环中，或者其中该环碳原子可以与该至少一个杂原子位于不同环中。术语“杂芳基”还包括吡啶基N-氧化物以及含吡啶N-氧化物环的基团。

如果取代基被描述为“被取代的”，则非氢取代基处于该取代基的碳或氮上的氢取代基的位置。因此，例如，被取代的烷基取代基是下述烷基取代基，其中至少一个非氢取代基处于该烷基取代基上的氢取代基的位置。为了说明，一氟烷基是被氟取代基取代的烷基，而二氟烷基是被两个氟取代基取代的烷基。应当认识到，如果在取代基上存在多于一个取代，则每个非氢取代基可以是相同的或不同的(除非另外说明)。

如果取代基被描述为“任选地被取代的”，则该取代基可以是(1)未被取代的，或者(2)被取代的。如果取代基的碳被描述为任选地被一列取代基中的一个或多个取代，则该碳上的一个或多个氢(至有任何氢存在的程度)可单独和/或一起被独立选择的任选取代基替换。如果取代基的氮被描述为任选地被一列取代基中的一个或多个取代，则该氮上的一个或多个氢(至有任何氢存在的程度)可各自被独立选择的任选取代基替换。

本说明书可互换地使用术语“取代基”、“基”和“基团”。

如果取代基被描述为任选地被多至特定数目的非氢取代基取代，则该取代基可以是(1)未被取代的；或者(2)被多至该特定数目的非氢取代基或被至多该取代基上最大数目可取代位置取代，取其中数目较小者。因此，例如，如果取代基被描述为任选地被多至3个非氢取代基取代的杂芳基，则具有少于3个可取代位置的任意杂芳基将任选地被至多仅与该杂芳基所具有可取代位置一样多的非氢取代基取代。为了说明，四唑基(其具有仅仅一个可取代位置)将任选地被至多一个非氢取代基取代。为进一步说明，如果氨基氮被描述为任选地被多至2个非氢取代基取代，则如果该氨基氮是伯氮则该氮将任选地被至多2个非氢取代基取代，而如果该氨基氮是仲氮，则该氨基氮将任选地被至多仅1个非氢取代基取代。

如果取代基被描述为“独立选自”一个组，则每个取代基独立于其它而被选择。每一取代基因此可以与其它取代基相同或者不同。

要理解，对任何一个取代基(如R¹的描述)可与对任何其它取代基(如R²的描述)相结合，使得第一取代基和第二取代基的各种组合都提供在此，如同具体单独列出每种组合。例如，在一个变化形式中，R¹与R²一起提供一个实施方案，其中R¹是甲基而R²是卤素。

如本文所用，术语“式I”、“式Ia”、“式Ib”和“式Ic”可以在下文中被称为“本发明的化合物”。此类术语还被定义为包括式I、Ia、Ib和Ic化合物的所有形式，包括其水合物、溶剂合物、异构体、结晶和非结晶形式、同形体、多形体和代谢物。例如，式I、Ia、Ib和Ic的化合物或其可药用盐可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。当溶剂或水紧密结合时，复合物将具有独立于湿度的明确化学计量。但是当溶剂或水弱结合时，如在通道溶剂合物(channelsolvates)和吸湿化合物中，水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在这类情况下，非化学计量性将成为常态。

本发明的化合物可以作为包合物或其它复合物存在。包括在本发明范围内的有复合物(如包合物)，药物-宿主包合复合物，其中与上述溶剂合物形成对比的是，药物和宿主以化学计量或者非化学计量量存在。还包括含有两种或多种有机和/或无机组分的式I、Ia、Ib和Ic的复合物，所述组分可以以化学计量或者非化学计量量存在。所得的复合物可以是电离的、部分电离的或者非电离的。有关这类复合物的综述可参见J.Pharm.Sci.,64(8),1269-1288 by Haleblian(August 1975)。

本发明的化合物可具有不对称碳原子。本发明化合物的碳-碳键可以在此用实线实心楔形或虚线楔形来描绘。使用实线来描绘与不对称碳原子的键意在表示包括在该碳原子处所有可能的立体异构体(例如具体的对映体、外消旋混合物等)。使用实心或虚线楔形来描绘与不对称碳原子的键意在表示存在所示的立体异构体。当存在于外消旋化合物中时，固体和虚线楔形用于定义相对立体化学，而非绝对立体化学。具有这样表示的相对立体化学的外消旋化合物用(+/-)标注。例如，除非另有说明，预期本发明的化合物可作为立体异构体存在，其包括顺式和反式异构体，光学异构体(如R和S对映体)，非对映异构体，几何异构体，旋转异构体和构象异构体。本发明的化合物可展现超过一种类型的异构现象；及其混合物(如外消旋物和非对映异构体对)。还包括酸加成盐或碱加成盐，其中抗衡离子具有旋光性，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸，或者外消旋，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。

当任何外消旋物结晶时，两种不同类型的晶体是可能的。第一种类型是上面所述的外消旋化合物(真实的外消旋物)，其中产生含有等摩尔量两种对映体的一种均质形式的晶体。第二种类型是外消旋混合物或者凝聚物，其中产生等摩尔量的两种形式的晶体，其各自包含单一的对映体。

本发明还包括同位素标记的化合物，其与式I、Ia、Ib和Ic中所述的那些化合物相同，但是存在下述事实，即一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子替换。可被引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如但不限于²H,³H,¹³C,¹⁴C,¹⁵N,¹⁸O,¹⁷O,³²P,³⁵S,¹⁸F和³⁶Cl。本发明化合物的某些同位素标记的化合物，例如其中引入放射性同位素(诸如³H和¹⁴C)的那些化合物，可用于药物和/或底物组织分布测定中。氚化(即³H)和碳-14(即¹⁴C)同位素由于其容易制备和可检测性而是特别优选的。此外，利用较重同位素(诸如氘²H)进行的取代可提供由于较大代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量需求量降低，因此可能在一些情况中是优选的。本发明的同位素标记化合物一般可通过实施在下面的方案中和/或实施例和制备中所公开的操作通过用同位素标记试剂代替非同位素标记试剂来制备。

本发明的化合物可以以得自无机酸或有机酸的盐形式使用。视特定的化合物而言，所述化合物的盐可由于该盐的一种或多种物理性质(诸如在不同的温度和湿度下增强的药学稳定性，或者期望的水或油溶解度)而是有利的。在一些情况中，化合物的盐也可以用作为所述化合物的分离、纯化和/或拆分中的辅助。

当意图将盐施用给患者时(相对于例如用于体外的情况)，该盐优选是可药用的。术语“可药用盐”是指通过使式I的化合物与酸(其阴离子通常被认为适合人类消费)或碱(其阳离子通常被认为适合人类消费)组合而制备的盐。可药用盐作为本发明方法的产物特别有用，这是因为其相对于母体化合物具有更大的水溶性。

在可能的情况下本发明化合物的合适的可药用酸加成盐包括得自无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸和硫酸)和有机酸(诸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸(isothionic)、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸)的那些盐。合适的有机酸通常包括但不限于例如有机酸的脂族、脂环族、芳族、芳脂族(araliphatic)、杂环、羧酸和磺酸类别。

合适的有机酸的具体实例包括但不限于乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、二葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、环己氨基磺酸、藻酸(algenic acid)、β-羟丁酸、半乳糖二酸(galactarate)、半乳糖醛酸、己二酸、藻酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、糖庚酸(glycoheptanoate)、甘油磷酸、庚酸、己酸、烟酸(nicotinate)、2-萘磺酸、草酸、palmoate、果胶酸、3-苯丙酸、苦味酸、特戊酸、硫氰酸和十一烷酸。

此外，当本发明化合物携带酸性部分时，其合适的可药用盐可包括碱金属盐，即钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，例如，季铵盐。在另一实施方案中，碱盐由形成无毒盐的碱形成，包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐(benzathine)、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、氨丁三醇盐和锌盐。

有机盐可以由仲胺盐、叔胺盐或季胺盐制得，诸如氨丁三醇、二乙胺、N，N′-二苄乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。含碱性氮的基团可以利用诸如下述的试剂成季碱：低碳烷基(C₁-C₆)卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(即，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)、长链卤化物(即，癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳基烷基卤化物(即，苄基和苯乙基溴化物)及其它。

在一个实施方案中，也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。

通常，本发明的化合物以有效治疗如本文所述病症的量施用。本发明的化合物通过任意合适的途径以适于此种途径的药物组合物的形式且以对预期治疗有效的剂量施用。治疗医学病症进展所需的化合物的治疗有效剂量是本领域普通技术人员利用医学领域所熟悉的临床前及临床方法容易确定的。如本文所用的术语“治疗有效量”是指将一定程度地缓解所治疗障碍的一种或多种症状的所施用化合物的量。

如本文所用，术语动词“治疗”，除非另有说明，意指逆转、减缓、抑制该术语所应用的障碍或病症或者这类障碍或病症的一种或多种症状的进展，或者预防所述障碍或病症或者这类障碍或病症的一种或多种症状。如本文所用，术语动词“治疗”，除非另有说明，是指治疗的行为，而动词“治疗”如上文所定义。术语动词“治疗”还包括对对象的辅助治疗和新辅助治疗。

化合物

为了进一步阐明本发明的化合物，下面描述以下亚属。

下面描绘的式Ia是如所述的式I的一个亚组，其中z是1，且R^5a,R^5b,R⁶和R⁷各自为氢。在式Ia中，X是选自咪唑基、吡唑基、异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或吡啶基的5员杂芳基；R¹选自氢、卤素或C₁-C₃烷基；y是0或1；R^2a和R^2b各自独立地为氢或C₁-C₃烷基；R^4a和R^4b各自独立地为氢或C₁-C₃烷基；A是选自环丁基、环戊基或环己基的C₃-C₆环烷基，或者A是选自四氢呋喃基、四氢吡喃基或二氢异噁唑基的5-6员杂环烷基，其中所述环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或二氢异噁唑基任选地被一至三个各自独立选自卤素或C₁-C₃烷基的取代基取代；且R³是-(C(R¹⁰)₂)_t-(C₆-C₁₀芳基),-(C(R¹⁰)₂)_t-(5-10员杂芳基)或-(C(R¹⁰)₂)_t-OR¹²；其中所述芳基任选地被一至五个各自独立选自氟,氯，-CF₃,-SF₅,-OCF₃,-OCHF₂,-OCH₃,-CF₂CF₃,-CF₂CH₃的取代基取代；每个R¹²独立地为C_6-C₁₀芳基或5-10员杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一至五个氟、氯、CF₃、甲基或异丙基取代；且t是0或1。

在本发明的某些实施方案中，在如上面描绘的式Ia中，x是咪唑基；R¹是甲基；y是0；R^2a和R^2b各自独立地为氢；R^4a和R^4b各自独立地为氢；A是环丁基；且R³是(6,7-二氟萘-1-基)氧基。

在本发明的某些实施方案中，在如上面描绘的式Ia中，x是咪唑基；R¹是甲基；y是1；R^2a和R^2b之一为氢而另一个为甲基；R^4a和R^4b各自独立地为氢；A是四氢呋喃基；且R³是5-三氟甲基噻吩-2-基。

下面描绘的式Ib是如所述的式I的一个亚组，其中x是咪唑基，R³是苯基，z是1，且R^5a,R^5b,R⁶和R⁷各自为氢。在式Ib中，如下所描绘，R¹选自氢、卤素或C₁-C₃烷基；y是0或1；R^2a和R^2b独立地为氢或C₁-C₃烷基；R^4a和R^4b各自独立地为氢或C₁-C₃烷基；A是选自环戊基或环己基的C₃-C₆环烷基，或者A是选自四氢呋喃基、四氢吡喃基或二氢异噁唑基的5-6员杂环烷基，其中所述环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或二氢异噁唑基任选地被一至三个各自独立选自卤素或C₁-C₃烷基的取代基取代；m是1、2或3；且每个R¹¹独立选自氢,氟,氯，-CF₃,-SF₅,-OCF₃,-OCHF₂,-OCH₃,-CF₂CF₃,-CF₂CH₃或环丙基。

在本发明的某些实施方案中，在如上面描绘的式Ib中，R¹是甲基；y是1；R^2a和R^2b独立地为氢；R^4a和R^4b各自独立地为氢；A是四氢吡喃基；m是1；且R¹¹是CF₃。在某些实施方案中，CF₃取代基在对位连到苯环。

在本发明的某些实施方案中，在如上面描绘的式Ib中，R¹是甲基；y是1；R^2a和R^2b独立地为氢；R^4a和R^4b各自独立地为氢；A是环己基；m是1且R¹¹是氯。在某些实施方案中，氯取代基在对位连到苯环。

下面描绘的式Ic是如所述的式I的一个亚组，其中x是咪唑基，R³是苯基，A是四氢呋喃基，z是1，且R^5a,R^5b,R⁶和R⁷各自独立地为氢。在式Ic中，如下所描绘，R¹选自氢、卤素或C₁-C₃烷基；R^2a和R^2b独立地为氢或甲基；R^4a和R^4b各自独立地为氢或C₁-C₃烷基；四氢呋喃基部分任选地被一至三个各自独立选自卤素或C₁-C₃烷基的取代基取代；且R¹¹选自氢,氟,氯，-CF₃,-SF₅,-OCF₃,-OCHF₂,-OCH₃,-CF₂CF₃,-CF₂CH₃或环丙基。

在本发明的某些实施方案中，在如上面描绘的式Ic中，R¹是甲基；R^2a和R^2b均为氢；R^4a和R^4b之一为氢而另一个为甲基；且R¹¹是-CF₃。在某些实施方案中，苯环上的-CF₃取代基连在对位。

在本发明的某些实施方案中，在如上面描绘的式Ic中，R¹是甲基；R^2a和R^2b均为氢；R^4a和R^4b均为氢；四氢呋喃基部分被单个氟或甲基取代基取代；且R¹¹是-CF₃。在某些实施方案中，苯环上的-CF₃取代基连在对位。

在本发明的某些实施方案中，在如上面描绘的式Ic中，R¹是甲基；R^2a和R^2b均为氢；R^4a和R^4b均为氢；且R¹¹是氟,氯，-CF₃,-SF₅或-OCH₃。

在本发明的某些实施方案中，在如上面描绘的式Ic中，R¹是甲基；R^2a和R^2b之一为氢而另一个为甲基；R²是氢；R^4a和R^4b均为氢；且R¹¹是氟,氯，-CF₃,-OCF₃,-OCHF₂或-OCH₃。

下面描绘的式Id是如所述的式I的一个亚组，其中x是咪唑基，A是四氢呋喃基，z是1，且R^5a,R^5b,R⁶和R⁷各自独立地为氢。在下面描绘的式Id中，R²是氢或甲基；R³是C₆-C₁₀芳基或5-6员杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一至三个R¹¹取代，其中每个R¹¹独立选自氟,氯，-CF₃,-SF₅,-OCH₃,-OCF₃和-OCHF₂。

在如上面描绘的式Id的某些实施方案中，R³是任选地被一至三个独立选自氟,氯，-CF₃,-SF₅,-OCH₃,-OCF₃和-OCHF₂的R¹¹取代基取代的苯基。

在如上面描绘的式Id的某些实施方案中，R³是任选地被一至三个独立选自氟,氯，-CF₃,-SF₅,-OCH₃,-OCF₃和-OCHF₂的R¹¹取代基取代的噻吩基。

药理学

阿尔兹海默氏病(AD)研究表明，该疾病与脑中可变形状和大小的斑块的累积有关。与AD相关的主要斑块是淀粉样β蛋白(Aβ)。当淀粉样蛋白前体(APP)经历由β-和γ-分泌酶连续蛋白水解时产生Aβ(Haas,等人,“Trafficking and proteolytic processing ofAPP”,Cold Spring Harbor Perspect Med.,2011)。γ-分泌酶是四种不同整合蛋白质的大复合体，其中之一被鉴定为包含不寻常膜包埋组分的催化组分(De Strooper,Bart,et al,“Presenilins andγ-Secretase:Structure,Function,and Role in Alzheimer’sDisease”Cold Spring Harb Perspect Med 2012；2:a006304)。已知为早老素的催化组分被首先发现为负责早发型阿尔兹海默氏病(AD)的错义突变的位点。随后发现所编码的多通道膜蛋白是γ-分泌酶的催化组分，膜包埋天冬氨酰蛋白酶复合体负责从淀粉样蛋白前体(APP)生成淀粉样b-蛋白(Aβ)的羧基末端(De Strooper,Bart,et al,2012)。相应地，在阿尔兹海默氏病的治疗中靶向γ-分泌酶蛋白作为药物发现潜在靶已成为阿尔兹海默氏病研究的主要焦点。

本发明的化合物是γ-分泌酶调节剂并可用于在哺乳动物(优选人)中治疗被鉴定为具有增强的γ分泌酶活性的中枢神经系统病症或疾病，诸如C型尼曼匹克病；神经性障碍(诸如偏头痛；癫痫；阿尔兹海默氏病；帕金森病；脑损伤；中风；脑血管病(包括脑动脉硬化、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血和脑缺氧缺血)；认知障碍(包括失忆症、老年性痴呆、HIV-相关性痴呆、阿尔兹海默氏病、亨廷顿氏病、路易体痴呆、血管性痴呆、药物相关性痴呆、迟发性运动障碍、肌阵挛、肌张力障碍、谵妄、皮克氏病、克雅病、HIV病、多发性抽动秽语综合征、癫痫、肌痉挛以及与肌肉强直或弱相关的障碍包括震颤和轻度认知障碍)；智力缺陷(包括强直、唐氏综合征和脆性x染色体综合征)；睡眠障碍(包括睡眠过度、昼夜节律性睡眠障碍、失眠、异常睡眠和睡眠剥夺)和精神疾病诸如焦虑(包括急性应激障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑症、惊恐障碍、创伤后应激障碍、广场恐怖和强迫症)；人为障碍(包括急性幻觉性躁狂)；冲动控制障碍(包括强迫性赌博和间歇性狂暴症)；心境障碍(包括双极I障碍、双极II障碍、躁狂症、混合情感状态、重度抑郁症、慢性抑郁症、季节性抑郁症、精神病性抑郁症、季节性抑郁症、经前期综合征(PMS)、经前情绪障碍(PDD)和产后抑郁症)；心因性动力病；精神性失常(包括精神分裂症、情感分裂性精神障碍、类精神分裂性疾患和妄想症)；药物依赖(包括麻醉药依赖、酒精中毒、安非他命依赖、可卡因成瘾、尼古丁依赖和药物戒断综合征)；饮食障碍(包括厌食症、贪食症、暴食症、摄食过多、肥胖、强迫性进食症和食冰癖)；性功能障碍、尿失禁；神经元损伤障碍(包括眼损伤、视网膜病或眼黄斑变性、耳鸣、听觉障碍和丧失以及脑水肿)和儿童精神障碍(包括注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、行为障碍和孤独症)，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I、式Ia、式Ib和式Ic的化合物或其可药用盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物可用于在哺乳动物(优选人)中治疗神经性障碍(诸如偏头痛；癫痫；阿尔兹海默氏病；帕金森病；C型尼曼匹克病；脑损伤；中风；脑血管病；认知障碍；睡眠障碍)或精神疾病(诸如焦虑；人为障碍；冲动控制障碍；心境障碍；心因性动力病；精神性失常；药物依赖；饮食障碍；和儿童精神障碍)，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。

本发明的化合物还可用于改善记忆(短期和长期)和学习能力。

Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV-TR)(2000,American Psychiatric Association,Washington D.C.)第四版文本修订提供了鉴别许多本文所述障碍的诊断工具。本领域技术人员将认识到，对本文所述障碍有其它可供选择的命名、疾病分类和分类体系，包括在DMS-IV中所述的那些，而且术语和分类体系随着医学进展而演变。

制剂

本发明的化合物可以口服施用。口服施用可涉及吞咽，从而使得化合物进入胃肠道，或者可以采用含服或舌下施用，藉此化合物直接从口腔进入血流。

在另一实施方案中，本发明化合物还可以被直接施用到血流中、肌肉中或者施用到内脏器官中。合适的肠胃外施用手段包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下施用。合适的肠胃外施用装置包括针状(包括显微针)注射器、无针注射器和输注技术。

在另一实施方案中，本发明的化合物还可以局部施用于皮肤或粘膜，即，皮肤或经皮施用。在另一实施方案中，本发明的化合物还可以鼻内施用或通过吸入施用。在另一实施方案中，本发明的化合物可以直肠或阴道施用。在另一实施方案中，本发明的化合物还可以被直接施用于眼或耳。

所述化合物和/或含所述化合物的组合物的剂量方案基于多种因素，包括患者的类型、年龄、体重、性别和医学病症；病症的严重程度；施用途径；及所用的具体化合物的活性。因此，剂量方案可以广泛变化。约0.01mg至约100mg/kg体重/天级别的剂量水平可用于治疗上述病症。在一个实施方案中，本发明化合物的总日剂量(以单次剂量或分剂量施用)通常为约0.01至约100mg/kg。在另一实施方案中，本发明化合物的总日剂量是约0.1至约50mg/kg，而在另一实施方案中，是约0.5至约30mg/kg(即，mg本发明化合物/kg体重)。在一个实施方案中，给药剂量为0.01至10mg/kg/天。在另一实施方案中，给药剂量为0.1至1.0mg/kg/天。剂量单位组合物可以含有这些量或其约数以构成日剂量。在很多情况中，化合物的施用将在一天中重复多次(通常不超过4次)。如果需要，每日多个剂量通常可用于增加总日剂量。

对于口服施用，组合物可以以含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250和500mg活性成分的片剂形式提供，以便对患者进行症状剂量调整。药物通常含有约0.01mg至约500mg活性成分，或者在另一实施方案中，约1mg至约100mg活性成分。静脉内施用的话，在恒速输注期间剂量范围可从约0.1至约10mg/kg/分钟。

根据本发明合适的对象包括哺乳动物对象。根据本发明哺乳动物包括但不限于犬、猫、牛、山羊、马、绵羊、猪、啮齿类、兔类动物、灵长类等并且包括在子宫内的哺乳动物。在一个实施方案中，人类是合适的对象。人类对象可以是任一性别并且可以处于任意发育阶段。

在另一实施方案中，本发明包括一种或多种本发明化合物制备用于治疗本文所述病症的药物的用途。

为治疗上文所述的病症，本发明化合物可以作为化合物本身施用。或者可选地，可药用盐适合医学应用，这是由于其相对于母体化合物具有更大水溶性。

在另一实施方案中，本发明包括药物组合物。此类药物组合物包含用药学可接受的载体呈现的本发明化合物。所述载体可以是固体、液体或者二者兼有，而且可以与所述化合物作为单位剂量组合物来配制，例如，片剂，其可含有按重量计0.05％至95％的活性化合物。本发明的化合物可以与作为可靶向药物载体的合适的聚合物偶联。其它药理学活性物质也可以存在。

本发明化合物可以通过任意合适途径施用，优选以适于此种途径的药物组合物的形式以及以对预期治疗有效的剂量施用。活性化合物和组合物例如可以口服、直肠、肠胃外或局部施用。

固体剂型的口服施用可以例如以单独的单元呈现，诸如硬或软胶囊、丸剂、扁囊剂、锭剂或片剂，各自含有预定量的至少一种本发明化合物。在另一实施方案中，口服施用可以是粉剂或颗粒形式。在另一实施方案中，口服剂型是舌下的，例如锭剂。在此类固体剂型中，式I化合物通常与一种或多种佐剂结合。此类胶囊或片剂可含有控释配方。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，剂型还可以包含缓冲剂或可以与肠溶包衣一起制备。

在另一实施方案中，口服施用可以是以液体剂型。用于口服施用的液体剂型包括例如含有本领域常用的惰性稀释剂(即，水)的可药用乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。这类组合物还可以包含佐剂，诸如湿润剂、乳化剂、悬浮剂、调味剂(例如，甜味剂)和/或芳香剂。

在另一实施方案中，本发明包括肠胃外剂型。“肠胃外施用”包括例如皮下注射、静脉内注射、腹膜内注射、肌内注射、胸骨内注射和输注。注射制剂(即，无菌注射水性或油性悬浮液)可以根据已知的技术利用合适的分散剂、湿润剂和/或悬浮剂配制。

在另一实施方案中，本发明包括局部剂型。“局部施用”包括例如经皮施用(诸如经由透皮贴剂或离子电渗疗法装置)、眼内施用或者鼻内或吸入施用。用于局部施用的组合物还包括例如局部凝胶、喷雾剂、油膏和乳霜。局部制剂可以包括增强活性成分经皮肤或其它受影响区域吸收或穿透的化合物。当本发明的化合物通过经皮装置施用时，施用可以利用贮药库(reservoir)和多孔膜型的贴片或者固体基质种类的贴片完成。用于此种目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳霜、油膏、扑粉、敷料、泡沫剂、膜、皮肤贴片、糯米纸囊剂(wafers)、埋植剂、海绵、纤维、绷带和微乳剂。还可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以引入渗透促进剂-参见例如Finnin and Morgan,J.Pharm.Sci.，88(10)，955-958(1999)。

适合局部施用于眼的制剂包括例如滴眼剂，其中本发明的化合物被溶解或悬浮在合适的载体中。适合眼或耳施用的典型制剂可以为在等渗、pH经调整的无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂的形式。适合眼及耳施用的其它制剂包括油膏、生物可降解(即，可吸收的凝胶海绵、胶原)和非生物降解性(即，硅酮)埋植剂、糯米纸囊剂、晶状体和颗粒或囊状系统诸如泡囊或脂质体。聚合物诸如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多糖聚合物(例如，琼脂糖胶)可以与防腐剂(诸如苯扎氯铵)掺和在一起。此类制剂也可以通过离子电渗疗法递送。

对于鼻内施用或通过吸入施用，本发明的活性化合物以溶液或悬浮液形式从由患者挤压或泵送的泵式喷雾容器方便地递送，或者作为气雾喷雾剂形式利用合适的推进剂从加压容器或喷雾器方便地递送。适合鼻内施用的制剂通常以干粉形式(单独的；作为混合物，例如以与乳糖的干掺合物；或者作为混合组分颗粒，例如与磷脂诸如磷脂酰胆碱混合)从干粉吸入器施用，或者作为气雾喷雾剂从加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选利用电水动力学产生细雾的雾化器)或喷洒器施用，利用或不利用合适的推进剂，诸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。关于鼻内应用，粉剂可包含生物粘合剂，例如壳聚糖或环糊精。

在另一实施方案中，本发明包括直肠剂型。此种直肠剂型可以是例如栓剂的形式。可可脂是传统的栓剂基质，但是可以适当地使用多种备选物。

还可以采用制药领域已知的其它载体材料和施用方式。本发明的药物组合物可以通过药剂学中任何熟知的技术来制备，诸如有效配制和施用操作。关于有效配制和施用操作的上述考虑在本领域是熟知的且描述于标准教科书中。药物的配制在例如Hoover，JohnE.,Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania，1975；Liberman等人，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，MarcelDecker，New York，N.Y.，1980；和Kibbe等人，Eds.，Handbook of PharmaceuticalExcipients(3^rd Ed.)，American Pharmaceutical Association，Washington，1999中进行了讨论。

本发明的化合物可以单独或者与其它治疗剂联合使用，以治疗多种病症或疾病状态。本发明的化合物和其它治疗剂可以同时(在同一剂型中或在单独的剂型中)或顺序施用。示例性的治疗剂可以是例如亲代谢型谷氨酸受体激动剂。

两种或多种化合物“联合”施用是指两种化合物施用时间足够接近，以至一种化合物的存在影响另一种的生物效应。两种或多种化合物可以同时、并行或顺序施用。另外，同时施用可以通过在施用前混合化合物来进行，或者通过在相同时间点但在不同解剖部位或者利用不同施用途径来进行。

措辞“并行施用”、“共同施用”、“同时施用”及“同时地施用”指联合施用化合物。

本发明包括使用如式I中提供的γ-分泌酶调节剂化合物与一种或多种额外药学活性剂的组合。如果使用活性剂的组合，则它们可以顺序施用或同时施用，以单独剂型或者合并在单一剂型中。相应地，本发明还包括药物组合物，其包含一定量的(a)第一试剂，其包含式I化合物或该化合物的可药用盐；(b)第二药学活性剂；和(c)药学上可接受的载体、介质或稀释剂。

取决于待治疗的疾病、障碍或病症，可选择多种药学活性剂与式I化合物联合使用。可与本发明的组合物联合使用的药学活性剂包括但不限于：

(i)乙酰胆碱酯酶抑制剂，诸如盐酸多奈哌齐(ARICEPT，MEMAC)、水杨酸毒扁豆碱(ANTILIRIUM)、硫酸毒扁豆碱(ESERINE)、美曲磷酯、新斯的明、更斯的明、比斯的明(MESTINON)、安贝氯铵(MYTELASE)、demarcarium、Debio9902(也称为ZT-1；Debiopharm)、利凡斯的明(EXELON)、拉多替吉(ladostigil)、NP-0361、氢溴酸加兰他敏(RAZADYNE，RIMINYL，NIVALIN)、他克林(COGNEX)、tolserine、马来酸维吖啶、memoquin、石杉碱A(HUP-A；NeuroHitech)、苯羟基丙氨酸、腾喜龙(ENLON，TENSILON)和INM-176；

(ii)淀粉样蛋白-β(或其片段)，诸如与pan HLA DR-结合表位(PADRE)缀合的Aβ_1-15、ACC-001(Elan/Wyeth)、ACI-01、ACI-24、AN-1792、Affitope AD-01、CAD106和V-950；

(iii)淀粉样蛋白-β(或其片段)的抗体，诸如ponezumab、扫累内阻单抗(solanezumab)、巴皮纽阻单抗(Bapineuzumab)(也被称为AAB-001)、AAB-002(Wyeth/Elan)、ACI-01-Ab7、BAN-2401、静脉内Ig(GAMMAGARD)、LY2062430(人源化m266；Lilly)、R-1450(Roche)、ACU-5A5、huC091，以及国际专利公开WO04/032868、WO05/025616、WO06/036291、WO06/069081、WO06/118959、美国专利公开US2003/0073655、US2004/0192898、US2005/0048049、US2005/0019328、欧洲专利公开EP0994728和1257584和美国专利5,750,349中公开的那些；

(iv)淀粉样蛋白降低或抑制剂(包括降低淀粉样蛋白产生、累积和纤维状的那些)，诸如迪姆朋(dimebon)、达夫奈肽(davunetide)、伊罗地塞(eprodisate)、亮丙瑞林、SK-PC-B70M、塞来昔布、洛伐他汀、anapsos、奥拉西坦、普拉西坦、伐尼克兰、尼麦角林、初乳素、bisnorcymserine(也被称为BNC)、NIC5-15(Humanetics)、E-2012(Eisai)、吡格列酮、氯碘喹啉(也称为PBT1)、PBT2(Prana Biotechnology)、氟比洛芬(ANSAID，FROBEN)及其R-对映体他氟比尔(tarenflurbil)(FLURIZAN)、硝基氟比洛芬、非诺洛芬(FENOPRON，NALFON)、布洛芬(ADVIL，MOTRIN，NUROFEN)、消旋布洛芬赖氨酸盐、甲氯芬那酸、甲氯芬那酸钠(MECLOMEN)、吲哚美辛(INDOCIN)、双氯芬酸钠(VOLTAREN)、双氯芬酸钾、舒林酸(CLINORIL)、舒林酸硫化物(sulindac sulfide)、二氟尼柳(DOLOBID)、萘普生(NAPROSYN)、萘普生钠(ANAPROX，ALEVE)、ARC031(Archer Pharmaceuticals)、CAD-106(Cytos)、LY450139(Lilly)、胰岛素降解酶(也称为胰岛素溶酶)、银杏提取物EGb-761(ROKAN，TEBONIN)、高牛磺酸(tramiprosate，CEREBRIL，ALZHEMED)、伊罗地塞(FIBRILLEX，KIACTA)、化合物W(3,5-双(4-硝基苯氧基)苯甲酸)、NGX-96992、脑啡肽酶(也称为中性肽链内切酶(NEP))、鲨肌醇(也称为青蟹肌醇)、阿托伐他汀(LIPITOR)、辛伐他汀(ZOCOR)、KLVFF-(EEX)3、SKF-74652、伊布莫仑甲磺酸盐、BACE抑制剂诸如ASP-1702,SCH-745966,JNJ-715754,AMG-0683,AZ-12304146,BMS-782450,GSK-188909,NB-533,E2609和TTP-854；γ-分泌酶调节剂诸如ELND-007；和RAGE(晚期糖基化终产物的受体)抑制剂诸如TTP488(Transtech)和TTP4000(Transtech)，以及美国专利7,285,293中公开的那些，包括PTI-777；

(v)α-肾上腺素能受体激动剂，诸如胍法辛(INTUNIV,TENEX)、氯压定(CATAPRES)、间羟胺(ARAMINE)、甲基多巴(ALDOMET，DOPAMET，NOVOMEDOPA)、替扎尼定(ZANAFLEX)、苯肾上腺素(也称为去氧肾上腺素)、甲氧胺、西拉唑林、胍法辛(INTUNIV)、洛非西定、甲苯噻嗪、莫达非尼(PROVIGIL)、艾捉非尼和阿莫达非尼(NUVIGIL)；

(vi)β-肾上腺素能受体阻断剂(β阻断剂)，诸如卡替洛尔、艾司洛尔(BREVIBLOC)、拉贝洛尔(NORMODYNE，TRANDATE)、氧烯洛尔(LARACOR，TRASACOR)、吲哚洛尔(VISKEN)、普萘洛尔(INDERAL)、索他洛尔(BETAPACE，SOTALEX，SOTACOR)、噻吗洛尔(BLOCADREN，TIMOPTIC)、醋丁洛尔(SECTRAL，PRENT)、纳多洛尔(CORGARD)、酒石酸美托洛尔(LOPRESSOR)、琥珀酸美托洛尔(TOPROL-XL)、阿替洛尔(TENORMIN)、丁氧胺和SR59230A(Sanofi)；

(vii)抗胆碱能药，诸如阿米替林(ELAVIL，ENDEP)、布替林、甲磺酸苯扎托品(COGENTIN)、苯海索(ARTANE)、苯海拉明(BENADRYL)、奥芬那君(NORFLEX)、天仙子胺、阿托品(ATROPEN)、车莨菪碱(TRANSDERM-SCOP)、车莨菪碱甲基溴化物(PARMINE)、双环维林(BENTYL，BYCLOMINE，DIBENT，DILOMINE)、托特罗定(DETROL)、奥昔布宁(DITROPAN，LYRINELXL，OXYTROL)、喷噻溴胺、丙胺太林(PRO-BANTHINE)、苯甲嗪、丙咪嗪盐酸盐(TOFRANIL)、丙咪嗪马来酸盐(SURMONTIL)、洛非帕明、地昔帕明(NORPRAMIN)、多塞平(SINEQUAN，ZONALON)、曲米帕明(SURMONTIL)和甘罗溴胺(ROBINUL)；

(viii)抗惊厥药，诸如卡巴咪嗪(TEGRETOL，CARBATROL)、奥卡西平(TRILEPTAL)、苯妥英钠(PHENYTEK)、磷苯妥英(CEREBYX，PRODILANTIN)、双丙戊酸钠(DEPAKOTE)、加巴喷丁(NEURONTIN)、普瑞巴林(LYRICA)、托吡酯(TOPAMAX)、丙戊酸(DEPAKENE)、丙戊酸钠(DEPACON)、1-苄基-5-溴尿嘧啶、普罗加比、苄氯丙酰胺、唑尼沙胺(TRERIEF,EXCEGRAN)、CP-465022、瑞替加滨、他仑帕柰和普里米酮(MYSOLINE)；

(ix)抗精神病药，诸如鲁拉西酮(LATUDA,也称为SM-13496；DainipponSumitomo)、阿立哌唑(ABILIFY)、氯丙嗪(THORAZINE)、氟哌丁苯(HALDOL)、伊潘立酮(FANAPTA)、三氟噻吨癸酸酯(DEPIXOL，FLUANXOL)、利血平(SERPLAN)、哌迷清(ORAP)、氟奋乃静癸酸酯、盐酸氟奋乃静、普鲁氯嗪(COMPRO)、阿塞那平(SAPHRIS)、洛沙平(LOXITANE)、吗吲酮(MOBAN)、奋乃静、甲硫达嗪、硫利达嗪、三氟拉嗪(STELAZINE)、雷美替胺、氯氮平(CLOZARIL)、去甲基氯氮平(ACP-104)、利培酮(RISPERDAL)、帕潘立酮(INVEGA)、美哌隆、奥氮平(ZYPREXA)、喹硫平(SEROQUEL)、他尔奈坦、氨磺必利、齐拉西酮(GEODON)、布南色林(LONASEN)和ACP-103(Acadia Pharmaceuticals)；

(x)钙通道阻断剂，诸如洛美利嗪、齐考诺肽、尼伐地平(ESCOR，NIVADIL)、diperdipine、氨氯地平(NORVASC，ISTIN，AMLODIN)、非洛地平(PLENDIL)、尼卡地平(CARDENE)、硝苯地平(ADALAT，PROCARDIA)、MEM1003及其母体化合物尼莫地平(NIMOTOP)、尼索地平(SULAR)、尼群地平、拉西地平(LACIPIL，MOTENS)、乐卡地平(ZANIDIP)、利法利嗪、地尔硫(CARDIZEM)、维拉帕米(CALAN，VERELAN)、AR-R 18565(AstraZeneca)和依奈卡定(enecadin)；

(xi)儿茶酚O-甲基转移酶酶(COMT)抑制剂，诸如硝替卡朋、托卡朋(TASMAR)，恩他卡朋(COMTAN)和环庚三烯酚酮；

(xii)中枢神经系统刺激剂，诸如阿托莫西汀、瑞波西汀、育亨宾、咖啡因、苯甲吗啉、苯甲曲秦、匹莫林、芬坎法明(GLUCOENERGAN，REACTIVAN)、苯甲锡林(CAPTAGON)、哌苯甲醇(MERETRAN)、丹醇(也称为二甲氨基乙醇)、哌醋甲酯(DAYTRANA)、盐酸哌甲酯(RITALIN)，右哌甲酯(FOCALIN)，安非他明(单独或与其它CNS刺激剂组合，如ADDERALL(天冬氨酸安非他明，硫酸安非他明，糖酸右旋苯丙胺和硫酸右旋苯丙胺))、硫酸右旋苯丙胺(DEXEDRINE，DEXTROSTAT)、甲苯丙胺(DESOXYN)、赖氨酸安非他命(VYVANSE)和苄非他明(DIDREX)；

(xiii)皮质类固醇，诸如强的松(STERAPRED，DELTASONE)、泼尼松龙(PRELONE)、醋酸泼尼松龙(OMNIPRED，PRED MILD，PRED FORTE)、泼尼松龙磷酸钠(ORAPREDODT)、甲泼尼龙(MEDROL)、醋酸甲泼尼龙(DEPO-MEDROL)和甲泼尼松龙琥珀酸钠(A-METHAPRED，SOLU-MEDROL)；

(xiv)多巴胺受体激动剂，诸如阿朴吗啡(APOKYN)、溴麦角隐亭(PARLODEL)、卡麦角林(DOSTINEX)、Dihydrexidine、二氢麦角隐亭、非诺多泮(CORLOPAM)、麦角乙脲(DOPERGIN)、特麦角脲、培高利特(spergolide，PERMAX)、吡贝地尔(TRIVASTAL，TRASTAL)、普拉克索(MIRAPEX)、喹吡罗、罗匹尼罗(REQUIP)、罗替戈汀(NEUPRO)、SKF-82958(GlaxoSmithKline)、卡立哌嗪(cariprazine)、帕多卢诺和沙立佐坦；

(xv)多巴胺受体拮抗剂，诸如氯普鲁马嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇、洛沙平、利培酮、甲硫达嗪、氨砜噻吨、三氟拉嗪、四苯喹嗪(NITOMAN，XENAZINE)、7-羟基阿莫沙平、氟哌利多(INAPSINE，DRIDOL，DROPLETAN)、多潘立酮(MOTILIUM)、L-741742、L-745870、氯雷必利、SB-277011A、SCH-23390、依考匹泮、SKF-83566和胃复安(REGLAN)；

(xvi)多巴胺重摄取抑制剂，诸如丁氨苯丙酮、沙芬酰胺、马来酸诺米芬新(MERITAL)、伐诺司林(也称为GBR-12909)及其癸酸酯DBL-583和阿米庚酸；

(xvii)γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，诸如巴氯芬(LIORESAL，KEMSTRO)、siclofen、戊巴比妥(NEMBUTAL)、普罗加比(GABRENE)和氯美噻唑；

(xviii)组胺3(H3)拮抗剂，诸如环丙沙芬、替洛利生(tiprolisant)、S-38093、irdabisant、替洛利生(pitolisant)、GSK-239512、GSK-207040、JNJ-5207852、JNJ-17216498、HPP-404、SAR-110894、反式-3-氟-3-(3-氟-4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸乙酰胺(PF-3654746以及在美国专利公开US2005-0043354,US2005-0267095,US2005-0256135,US2008-0096955,US2007-1079175和US2008-0176925；国际专利公开WO2006/136924,WO2007/063385,WO2007/069053,WO2007/088450,WO2007/099423,WO2007/105053,WO2007/138431和WO2007/088462；和美国专利7,115,600中公开的那些)；

(xix)免疫调节剂，诸如醋酸格拉默(也称为共聚物-1；COPAXONE)、MBP-8298(合成髓鞘碱性蛋白肽)、富马酸二甲酯、芬戈莫德(也称为FTY720)、罗喹美克(LINOMIDE)、拉喹莫德(也称为ABR-215062和SAIK-MS)、ABT-874(人抗IL-12抗体；Abbott)、利妥昔单抗(RITUXAN)、阿仑单抗(CAMPATH)、达利珠单抗(ZENAPAX)和那他珠单抗(TYSABRI)；

(xx)免疫抑制剂，诸如甲氨蝶呤(TREXALL，RHEUMATREX)，米托蒽醌(NOVANTRONE)，吗替麦考酚酯(CELLCEPT)、麦考酚钠(MYFORTIC)、咪唑硫嘌呤(AZASAN，IMURAN)、巯基嘌呤(PURI-NETHOL)、环磷酰胺(NEOSAR，CYTOXAN)、苯丁酸氮芥(LEUKERAN)、克拉曲滨(LEUSTATIN，MYLINAX)、甲胎蛋白、益塞普(ENBREL)和4-苄氧基-5-((5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-2，2′-二-1H-吡咯(也称作PNU-156804)；

(xxi)干扰素，包括干扰素β-1a(AVONEX，REBIF)和干扰素β-1b(BETASERON，BETAFERON)；

(xxii)左旋多巴(或其甲酯或乙酯)，单独或与多巴脱羧酶抑制剂(如卡比多巴(SINEMET，CARBILEV，PARCOPA)、苄丝肼(MADOPAR)、α-甲基多巴、一氟甲基多巴、二氟甲基多巴、溴克利辛或间羟基苄基肼)组合；

(xxiii)N-甲基-D天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，诸如美金胺(NAMENDA，AXURA，EBIXA)、金刚烷胺(SYMMETREL)、阿坎酸(CAMPRAL)、besonprodil、克他命(KETALAR)、德芦西明(delucemine)、地塞米诺、右依法克生(dexefaroxan)、右旋美沙芬、右啡烷、曲索罗地、CP-283097、himantane、idantadol、伊培沙宗、L-701252(Merck)、lancicemine、左啡诺(DROMORAN)、LY-233536和LY-235959(均来自Lilly)、美沙酮(DOLOPHINE)、奈拉麦仙、培净福太(perzinfotel)、苯环己哌啶、塞奈普汀(STABLON)、地卓西平(也称为MK-801)、EAB-318(Wyeth)、伊菠加因、伏康京碱、替来他明、利鲁唑(RILUTEK)、阿替加萘(CERES0TAT)、加维斯替奈和remacimide；

(xxiv)单胺氧化酶(MAO)抑制剂，诸如司来吉兰(EMSAM)、盐酸司来吉兰(I-炔胺，ELDEPRYL，ZELAPAR)、二甲基司来吉兰、溴法罗明、苯乙肼(NARDIL)、反苯环丙胺(PARNATE)、吗氯贝胺(AURORIX，MANERIX)、贝氟沙通、沙芬酰胺、异唑阱(MARPLAN)、烟肼酰胺(NIAMID)、雷沙吉兰(AZILECT)、异丙异烟肼(MARSILID，IPROZID，IPRONID)、CHF-3381(ChiesiFarmaceutici)、异丙氯肼、托洛沙酮(HUMORYL，PERENUM)、二苯美仑、骆驼蓬碱、去氢骆驼蓬碱(也称为南美卡皮根碱或banasterine)、二氢骆驼蓬碱、雷奈佐利(ZYVOX，ZYVOXID)和巴吉林(EUDATIN，SUPIRDYL)；

(xxv)毒蕈碱受体(特别是M1亚型)激动剂，诸如西维美林、左乙拉西坦、乌拉胆碱盐酸盐(DUVOID，URECHOLINE)、伊他美林、匹鲁卡品(SALAGEN)、NGX267、槟榔碱、L-687306(Merck)、L-689660(Merck)、呋索碘铵(FURAMON，FURANOL)、呋索苯磺酸铵、呋索对甲苯磺酸铵、McN-A-343、氧化震颤素、沙可美林、AC-90222(Acadia Pharmaceuticals)和卡巴可(CARBASTAT，MIOSTAT，CARBOPTIC)；

(xxvi)神经保护药物，诸如伯舒替尼、condoliase、airmoclomol、拉莫三嗪、比仑帕奈、茴拉西坦、minaprime、viluzole 2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-酮肟、去氨普酶、anatibant、虾青素、神经肽NAP(例如AL-108和AL-208；均来自Allon Therapeutics)、neurostrol、perampenel、依普克林、双(4-β-D-吡喃葡萄糖基氧苄基)-2-β-D-吡喃葡萄糖基-2-异丁基酒石酸酯(也称为dactylorhin B或DHB)、formobactin、扎利罗登(XAPRILA)、乳胞素、dimeboline hydrochloride(DIMEBON)、disufenton(CEROVIVE)、arundic acid(ONO-2506，PROGLIA，CEREACT)、胞二磷胆碱(也称为胞啶5′-二磷胆碱)、依达拉奉(RADICUT)、AEOL-10113和AEOL-10150(均来自Aeolus Pharmaceuticals)、AGY-94806(也称为SA-450和Msc-1)、粒细胞集落刺激因子(也称为AX-200)、BAY-38-7271(也称为KN-387271；Bayer AG)、蛇毒去纤维酶(VIPRINEX,ARWIN)、DP-b99(D-Pharm Ltd)、HF-0220(17-β-羟基表雄甾酮；Newron Pharmaceuticals)、HF-0420(也称为oligotropin)、吡哆醛5′-磷酸(也称为MC-1)、微纤溶酶、S-18986、piclozotan、NP031112、他克莫司、L-丝氨酰-L-甲硫氨酰-L-丙氨酰-L-赖氨酰-L-谷氨酰-甘氨酰-L-缬氨酸、AC-184897(AcadiaPharmaceuticals)、ADNF-14(National Institute of Health)、stilbazulenyl nitrone、SUN-N8075(Daiichi Suntory Biomedical Research)和唑南帕奈；

(xxvii)烟碱受体激动剂，诸如地棘蛙素、丁氨苯丙酮、CP-601927、伐尼克兰、ABT-089(Abbott)、ABT-594、AZD-0328(AstraZeneca)、EVP-6124、R3487(也称为MEM3454；Roche/Memory Pharmaceuticals)、R4996(也称为MEM63908；Roche/Memory Pharmaceuticals)、TC-4959和TC-5619(均来自Targacept)和RJR-2403；

(xxviii)降肾上腺素(去甲肾上腺素)重摄取抑制剂，诸如阿托莫西汀(Strattera)、多塞平(APONAL，ADAPIN，SINEQUAN)、去甲替林(AVENTYL，PAMELOR，NORTRILEN)、阿莫沙平(ASENDIN，DEMOLOX，MOXIDIL)、瑞波西汀(EDRONAX，VESTRA)、维洛沙秦(VIVALAN)、马普替林(DEPRILEPT，LUDIOMIL，PSYMION)、安非他酮(WELLBUTRIN)和radaxafine；

(xxix)磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，包括(a)PDE1抑制剂(例如长春乙酯(CAVINTON，CERACTIN，INTELECTOL)和美国专利No 6,235,742中公开的那些；(b)PDE2抑制剂(例如赤型-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA)、BAY 60-7550和美国专利6,174,884中描述的那些)；(c)PDE3抑制剂(如阿那格雷、西洛他唑、米力农、奥普力农、帕罗格列和匹莫苯)；(d)PDE4抑制剂(例如阿普斯特、ibudilastroflumilast、咯利普兰、Ro20-1724、异丁司特(KETAS)、吡拉米特(也称为RP73401)、CDP840、西洛司特(ARIFLO)、罗氟司特、妥非司特、欧来米特(也称为GRC3886)、替托司特(也称为OPC-6535)、利林司特、茶碱(UNIPHYL，THEOLAIR)、阿罗茶碱(也称为LAS-31025)、多索茶碱、RPR-122818或松叶菊碱)；和(e)PDE5抑制剂(例如西地那非(VIAGRA，REVATIO)、他达拉非(CIALIS)、伐地那非(LEVITRA VIVANZA)、乌地那非、阿伐那非、双嘧达莫(PERSANTINE)、E-4010、E-4021、E-8010、扎普司特、iodenafil、米罗那非、DA-8159和在国际专利申请WO2002/020521,WO2005/049616,WO2006/120552,WO2006/126081,WO2006/126082,WO2006/126083和WO2007/122466中公开的那些)，(f)PDE9抑制剂(如BAY73-6691(Bayer AG)和在美国专利公开US2003/0195205,US2004/0220186,US2006/0111372,US2006/0106035和USSN 12/118,062(2008年5月9日提交)中公开的那些)，和(g)PDE10抑制剂，如2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)苯氧甲基]喹啉(PF-2545920)和SCH-1518291；

(xxx)喹啉类，诸如奎宁(包括其盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐和葡萄糖酸盐)、氯喹、甲基氯喹、羟基氯喹(PLAQUENIL)、甲氟喹(LARIAM)和阿莫地喹(CAMOQUIN，FLAVOQUINE)；

(xxxi)β-分泌酶抑制剂，诸如ASP-1702,SCH-745966,JNJ-715754,AMG-0683,AZ-12304146,BMS-782450,GSK-188909,NB-533,LY-2886721,E-2609,HPP-854,(+)-苯羟基丙氨酸酒石酸盐(POSIPHEN)、LSN-2434074(也称为LY-2434074)、KMI-574、SCH-745966、Ac-rER(N²-乙酰基-D-精氨酰基-L-精氨酸)、阿洛司他丁(也称为E64d)和CA074Me；

(xxxii)γ-分泌酶抑制剂和调节剂，诸如BMS-708163(Avagacest),WO20060430064(Merck),DSP8658(Dainippon),ITI-009,L-685458(Merck)、ELAN-G、ELAN-Z、4-氯-N-[2-乙基-1(S)-(羟甲基)丁基]苯磺酰胺；

(xxxiii)血清素(5-羟色胺)1A(5-HT_1A)受体拮抗剂，诸如螺哌隆、左旋心得乐、BMY7378、NAD-299、S(-)-UH-301、NAN 190、来考佐坦(lecozotan)；

(xxxiv)血清素(5-羟色胺)2C(5-HT_2C)受体激动剂，诸如戊卡色林和齐洛那平(zicronapine)；

(xxxv)血清素(5-羟色胺)4(5-HT₄)受体激动剂，诸如PRX-03140(Epix)；

(xxxvi)血清素(5-羟色胺)6(5-HT₆)受体拮抗剂，诸如A-964324,AVI-101,AVN-211、米安色林(TORVOL，BOLVIDON，NORVAL)、梅塞平(也称为甲替平)、利坦丝林、ALX-1161、ALX-1175、MS-245、LY-483518(也称为SGS518；Lilly)、MS-245、Ro 04-6790、RO 43-68544、Ro63-0563、Ro 65-7199、Ro 65-7674、SB-399885、SB-214111、SB-258510、SB-271046、SB-357134、SB-699929、SB-271046、SB-742457(GlaxoSmithKline)、Lu AE58054(Lundbeck A/S)和PRX-07034(Epix)；

(xxxvii)血清素(5-HT)重摄取抑制剂，诸如阿拉丙酯、西酞普兰(CELEXA，CIPRAMIL)、依他普仑(LEXAPRO，CIPRALEX)、氯米帕明(ANAFRANIL)，度洛西汀(CYMBALTA)、非莫西汀(MALEXIL)、芬氟拉明(PONDIMIN)、去乙芬氟拉明、氟西汀(PROZAC)、氟伏沙明(LUVOX)、茚达品、米那普仑(IXEL)、帕罗西汀(PAXIL，SEROXAT)、舍曲林(ZOLOFT，LUSTRAL)、曲唑酮(DESYREL，MOLIPAXIN)、文拉法辛(EFFEXOR)、齐美利定(NORMUD，ZELMID)、比西发定、去甲文拉法辛(PRISTIQ)、布索芬新(brasofensine)、维拉佐酮、cariprazine、neuralstem和特索芬辛；

(xxxviii)营养因子，诸如神经生长因子(NGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF；ERSOFERMIN)、神经营养因子-3(NT-3)、心肌营养蛋白-1、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经胚活素、镍文蛋白和神经胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)，和刺激营养因子产生的活性剂，诸如丙戊茶碱、艾地苯醌、PYM50028(COGANE；Phytopharm)和AIT-082(NEOTROFIN)；

(xxxix)甘氨酸转运蛋白-1抑制剂，诸如paliflutine,ORG-25935,JNJ-17305600和ORG-26041；

(xl)AMPA型谷氨酸受体调节剂，诸如吡仑帕奈,mibampator,selurampanel,GSK-729327和N-((3S,4S)-4-(4-(5-氰基噻吩-2-基)苯氧基)四氢呋喃-3-基)丙烷-2-磺酰胺；等等。

本发明还包括适合用于执行上述治疗方法的试剂盒。在一个实施方案中，所述试剂盒含包含一种或多种本发明化合物的第一剂型和剂量容器，该剂量的量足以实施本发明的方法。

在另一实施方案中，本发明的试剂盒包含一种或多种本发明的化合物。

式I、式Ia、式Ib和式Ic的化合物或其可药用盐可以通过下面所述的方法连同有机化学领域已知的合成方法或者本领域普通技术人员熟悉的修饰和衍生来制备。本文所用的原材料是可商业购得的或者可以通过本领域已知的常规方法制备(诸如在标准参考书中公开的那些方法，诸如COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS，Vol.I-XII(Wiley-lnterscience出版))。优选的方法包括但不限于下面所述的那些。

在任何下述合成顺序过程中，保护任何所关注分子上的敏感或反应性基团可能是必要和/或期望的。这可以通过常规保护基团来实现，诸如在T.W.Greene，ProtectiveGroups in Organic Chemistry，John Wiley&Sons，1981；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley&Sons，1991；和T.W.Greene andP.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley&Sons，1999(其特此通过参考并入)中所述的那些。

式I、式Ia、式Ib、式Ic和式Id的化合物或其可药用盐可以按照本文下面所讨论的反应方案制备。除非另外说明，所述方案中的取代基如上定义。产物的分离和纯化通过标准操作来完成，这些操作是普通技能的化学家已知的。

本领域技术人员将理解，在方案、方法和实施例中所用的各种符号、上标和下标是为了便于表示和/或反映其在方案中引入的顺序而使用，而非意在必定对应于所附权利要求中的符号、上标或下标。这些方案代表用于合成本发明化合物的方法。它们并非以任何方式限制本发明的范围。

方案1

方案1例示了制备式I所示化合物的方法。在含水酸(如盐酸)存在下加热式1.1的化合物以提供式1.2的相应吡啶酮酸。使用偶联剂如HATU[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸盐]使式1.2的中间体进行与式1.3的氨基醇的酰胺偶联和原位环化反应。该反应在适宜碱(如二异丙基乙胺)存在下且在溶剂(诸如二氯甲烷或N,N’-二甲基甲酰胺)中进行。

方案2

方案2例示了制备式I化合物的方法。该方法始于氯醛式2.1与式2.2的胺的反应，使用本领域技术人员已知的许多还原胺化规程之一。例如，该反应可以通过使用还原剂(诸如三乙酰氧基硼氢化钠)在适宜溶剂(如甲醇)中进行。纯化后，可将所得的氯烷基胺式2.3分离并以其HCl盐贮存。然后可通过在溶剂(如二氯甲烷)中用适宜的酰胺偶联剂诸如BOP-Cl[(双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯]、T3P[丙基膦酸酐]或HATU(优选HATU)处理氯烷基胺式2.3、酸式1.2与碱(如二异丙基乙胺)的混合物来制备最终的式I化合物。

方案3

式1.3的氨基醇偶联伙伴可经由多种合成方法制备，其可为本领域技术人员容易地想到并开发。这些包括但不限于方案3中例示的那些方法。例如，式1.3的氨基醇可通过用本领域技术人员熟知的许多操作之一进行式3.1的酮与式2.2的胺的还原胺化反应来制备。另一方法涉及式3.2的醛与式2.2的胺的还原胺化，然后通过使用(包括用HCl甲醇溶液或氟化四丁基铵处理的)适宜操作去除TBS保护基团。合成式1.3的氨基醇的另一方法涉及用式3.4的卤化物或甲磺酸酯对胺式3.3进行烷基化。再一种方法涉及用溴醇式3.5对式2.2的胺进行烷基化。多种胺式2.2的合成方法以及制备氨基醇式1.3的备选方法在试验部分举例说明。本领域技术人员，利用这些公开内容结合本领域公知常识，可进一步概括那些合成以得到多种胺式2.2和氨基醇式1.3，包括但不限于R^2a,R^2b,y的变化，备选的环烷基和杂环烷基A，和多种取代的芳基和杂芳基R³。

方案4

方案4例示制备式1.1化合物的方法，其中R¹-X＝4-甲基咪唑-1-基。将式4.1的3-氨基吡啶化合物用N-溴代琥珀酰亚胺在溶剂(如DMSO与水的混合物)中溴化。然后将所得式4.2的中间体与甲醇钠在适宜溶剂(如1,4-二噁烷)中加热以提供式4.3的化合物。然后将式4.3的中间体用乙酸酐与甲酸的混合物处理以提供式4.4的甲酰胺，将其用氯丙酮在碘化钾和碱(如Cs₂CO₃)存在下在适宜溶剂(如DMF)中烷基化。然后将所得式4.5的中间体在NH₄OAc存在下在乙酸中加热以提供咪唑衍生物式4.6。最后，可通过使式4.6的中间体进行羰基化反应来制备式1.1的化合物。这一转化可通过在适宜钯催化剂如Pd(dppf)₂Cl₂·DCM[[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II),二氯甲烷复合物]存在下在CO气氛下加热式4.6与碱(如三乙胺)在醇溶剂(如MeOH)中的溶液来进行。

方案5

方案5描绘了制备式1.1化合物的方法。将式5.1的吡啶基衍生物用氧化剂如mCPBA[3-氯过氧苯甲酸]在适宜溶剂(如二氯甲烷)中氧化以提供式5.2的相应N-氧化物。然后将式5.2的中间体在TMSCN[三甲基氰硅烷]和碱(如三乙胺)存在下在溶剂(如乙腈)中加热以提供式5.3的中间体。相应的酯可随后从式5.3以两步制备：在溶剂(如THF)中使式5.3接触甲醇钠，然后用醇和酸(如HCl)处理。式5.5的酯是通用的中间体，其允许引入多种杂环R¹X。例如，式5.5可进行与杂芳基硼酸的Suzuki偶联，使用本领域技术人员熟知的方法[参见Tetrahedron2002,58,9633-9695]。或者，式5.5的化合物可与杂环X偶联，使用直接芳基化方法[参见D.Lapointe等人,J.Org.Chem.2011,76,749-759和其中的参考文献]。例如，通过在适宜钯催化剂(如氯化烯丙基钯二聚物)和碱(如K₂CO₃)存在下在溶剂(如1,4-二噁烷)中加热，式5.5可与2-甲基-1,3-噁唑[式5.7,其中R¹＝Me]偶联以提供式1.1的中间体，其中R¹X＝2-甲基-1,3-噁唑-5-基。

或者，式5.5的化合物可转化为相应的硼酸盐式5.6，使用在乙酸钾和钯催化剂(如Pd(dppf)₂Cl₂·DCM)存在下在溶剂(如1,4-二噁烷)中钯催化的与二硼试剂(如5,5,5',5'-四甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)的交叉偶联。所得的式5.6的硼酸盐中间体可继而进行与杂芳基卤化物的Suzuki偶联已提供式1.1的最终化合物。引入杂环X的另一方法涉及使用Chan-Lam偶联[参见Tetrahedron Lett.2003,44,3863-3865,和Synthesis2008,5,795-799]。例如，通过与适宜的铜源如氧化铜或乙酸铜在溶剂(如甲醇)中在空气存在下加热，式5.6可与取代的咪唑式5.8偶联，以提供式1.1的中间体，其中X＝咪唑-1-基。

方案6

方案6例示了合成式I化合物的方法。该方法始于在酸(如盐酸)中加热式6.1的化合物已提供吡啶酮酸中间体式6.2。使用方案1中所述的化学，可使式6.2的酸进行与式1.3的氨基醇的偶联/环化反应以提供式6.3的中间体。最终化合物式I可随后直接从式6.3形成，或者使用方案5中讨论的策略经由硼酸盐式6.4形成。或者，其中杂环X经由C-N键与吡啶酮环连接的式I化合物可通过亲核芳香族取代来形成。例如，三唑式6.5可通过在碱(如K₂CO₃)和溶剂(如DMSO)存在下加热而与式6.3偶联，以提供其中X＝三唑-1-基的式I化合物。

方案7

方案7例示合成式I化合物的方法，其中z＝1且R^4a＝R^4b＝R^5a＝R^5b＝H。该方法涉及加热式1.2化合物、二溴乙烷和碱(如Cs₂CO₃)在溶剂(如DMF)中的混合物，以提供内酯中间体式7.1。然后式7.1的内酯可与式2.2的胺在试剂如DIBAL(氢化二异丁基铝)或双(三甲基铝)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷加合物存在下在溶剂(如THF)中反应，以提供式7.2的酰胺醇。这一中间体继而可与甲磺酰氯在碱(如三乙胺)存在下在溶剂(如THF)中反应，然后用碱如1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶处理，以提供式I的化合物，其中z＝1且R^4a＝R^4b＝R^5a＝R^5b＝H。或者，可以分步方式完成闭环：首先通过用亚硫酰氯处理而将醇式7.2转化为相应的氯化物，然后用适宜的碱如双(三甲基硅烷基)酰胺锂对酰胺NH去质子，以提供最终化合物式I。

方案8

方案8例示合成式8.7的胺的方法，其代表式2.2通式结构的一个亚组。该合成始于用适宜碱(如正丁基锂)在溶剂(如THF)中对乙炔基(三甲基)硅烷去质子。然后将该混合物加入式8.1的环氧化物(参见J.Barluenga等人,J.Org.Chem.1995,60,6696-6699)在溶剂(如THF)中的溶液。然后可将所得式8.3的炔烃进行与式8.4的芳基或杂芳基卤化物(其中hal＝溴或碘)的Sonogashira偶联，使用本领域技术人员已知的标准条件(参见R.Chinchilla等人,Chem.Soc.Rev.2011,40,5084–5121)，以提供式8.5的化合物。然后将这一中间体进行在溶剂(如CH₂Cl₂)中由铂催化剂如二-μ-氯二氯双(亚乙基)二铂(II)和酸(如三氟乙酸)介导的环化反应，以提供式8.6的二氢呋喃中间体。最后，使用甲酸铵和适宜催化剂(如碳载氢氧化钯)在溶剂(如甲醇)中的转移氢化提供胺式8.7，其为式2.2的亚组，其中y＝1,R^2a＝CH₃,R^2b＝H,A＝四氢呋喃基,且R³＝芳基或杂芳基。

方案9

方案9例示了合成式8.7的胺的备选方法，其为式2.2通式结构的一个亚组。使式9.1的甲酯与从用适宜碱(如LDA)对氯乙酸(式9.2)去质子所得的二价阴离子在溶剂(如THF)中反应。然后将所得的式9.3的α-氯酮用适宜的还原剂(如三-叔丁氧基氢化铝锂)在溶剂(如二乙醚)中处理，以提供氯乙醇式9.4，其继而可通过在DMAP[4-(二甲氨基)吡啶]和碱(如三乙胺)存在下在溶剂(如二氯甲烷)中用对硝基苯甲酰氯(式9.5)酰化而转化为对硝基苯甲酸酯式9.6。然后用碱(如氢氧化钾)处理式9.6的中间体，导致形成式9.7的环氧化物。类似于方案8，环氧化物式9.7可经历开环，使用用碱(如正丁基锂)在二甲基氯化铝存在下在溶剂(如甲苯)中对式8.2去质子所得的乙炔化物，以提供式9.8的炔烃。然后该中间体继而通过暴露于质子溶剂(如甲醇)和碱(如碳酸钾)而去除三甲基硅烷基基团，以得到去保护的炔烃式9.9。然后使该中间体经历与芳基卤化物式8.4的Sonogashira偶联，如方案8所述，以提供式9.10的中间体。然后使该中间体经历在溶剂(如MeOH)中由铂催化剂如二-μ-氯二氯双(亚乙基)二铂(II)、酸如对甲苯磺酸和原甲酸三甲酯介导的环化反应，以提供式式9.11的化合物。用三氟化硼二乙醚和还原剂(如三乙基硅烷)在适宜溶剂(如二氯甲烷)中处理式9.11得到式9.12的四氢呋喃。最后，通过在溶剂(如二氯甲烷或1,4-二噁烷)中暴露于酸(如三氟乙酸或盐酸)来去除Boc保护基团，提供胺式8.7，其为式2.2的亚组，其中y＝1,R^2a＝CH₃,R^2b＝H,A＝四氢呋喃基,且R³＝芳基或杂芳基。

当用于合成本发明化合物的中间体引入碱性中心时，在合成途径中可采用其适宜的酸加成盐。这类适宜的加成盐包括但不限于源自无机酸和有机酸的那些，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、硝酸、碳酸和硫酸，所述有机酸诸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、乙磺酸、富马酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸和三氟乙酸。适宜的有机酸通常包括但不限于脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类别的有机酸。

适宜有机酸的具体实例包括但不限于乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、乳酸、马来酸、富马酸、苯甲酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、己二酸、丁酸、樟脑酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、3-苯基丙酸、特戊酸和十一烷酸。

此外，当用于制备本发明化合物的中间体携带酸性部分时，其适宜的盐可用于合成。这类盐包括碱金属盐，即锂、钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；和与适宜的有机配体(如胺或季铵阳离子)形成的盐。这类酸性中间体的有机盐可从伯胺、仲胺或叔胺(如甲胺、二乙胺、乙二胺或三甲胺)制备。季胺可通过叔胺与试剂如低碳烷基(C₁-C₆)卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(即二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)、芳基烷基卤化物(即苄基和苯乙基溴化物)及其它的反应来制备。

实验操作和工作实施例

下述内容例示本发明多种化合物的合成。本发明范围内的其它化合物可以单独利用这些实施例中所例示的方法或者结合本领域公知的技术来制备。

要理解，上面描绘的本发明的中间体化合物不限于所示的特定对映体，而是还包括其所有立体异构体及混合物。

实验操作

通常在惰性气氛(氮或氩)下实施实验，尤其是采用对氧或水分敏感的试剂或中间体的情况下。商业溶剂和试剂通常无需进一步纯化即可使用，包括适当时的无水溶剂(通常是来自Aldrich Chemical Company，Milwaukee，Wisconsin的Sure-Seal^TM产品)。产物通常经真空干燥，然后才继续进一步反应或提交作生物学测试。从液相色谱-质谱(LCMS)、大气压化学电离(APCI)或气相色谱-质谱(GCMS)仪器报告质谱数据。核磁共振(NMR)数据的化学位移以参考来自所用氘化溶剂的残留峰的百万分率(ppm，δ)表达。

对于其它实施例或方法中的合成参考操作，反应条件(反应长度和温度)可变。一般而言，反应之后进行薄层层析或质谱，并且适时进行检查(work-up)。在实验间纯化是可变的：通常，选择溶剂和用于洗脱剂/梯度的溶剂比，以提供合适的R_fs或保留时间。

制备

制备P1:5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸,氢溴酸盐 (P1)

步骤1.合成6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-羧酸甲酯(C2).

向已知6-溴-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(C1,T.Kimura等人,U.S.Pat.Appl.Publ.2009,US 20090062529 A1)(44.2g,165mmol)在甲醇(165mL)中的溶液中加入三乙胺(46mL,330mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II),二氯甲烷复合物(6.7g,8.2mmol)。将混合物用氮脱气几次。在CO气氛(3巴)下在Parr装置中将反应加热至70℃。30分钟后，将压力降至0.5巴；再加入CO直至压力保持恒定持续30分钟。使混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。用甲醇将硅藻土垫洗两次，合并滤液减压浓缩。将残余物(88g)溶于乙酸乙酯(1L)和水(700mL)；将有机层用水(200mL)洗，水层用乙酸乙酯(500mL)萃取。合并有机层经硫酸镁干燥、过滤并浓缩以提供标题化合物。产率:42.6g,定量。

步骤2.合成5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸,氢溴酸盐(P1).

将化合物C2(3.82g,15.9mmol)在乙酸(30mL)和氢溴酸水溶液(48％,30mL)中的溶液回流加热4小时。使反应冷却至室温，然后在冰浴中冷却；所得沉淀经过滤收集并用冰水(30mL)洗。从乙醇(20mL)重结晶提供浅黄色固体状标题化合物。产率:3.79g,12.6mmol,79％.LCMS m/z 220.1(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.6(v br s,1H),9.58-9.60(m,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.88-7.91(m,1H),7.09(d,J＝7.4Hz,1H),2.34(br s,3H).

制备P2:5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸,盐酸盐(P2)

将化合物C2(12.8g,51.8mmol)与37％盐酸(25mL)的混合物回流加热18小时。在反应混合物冷却至室温后，经过滤收集固体；用1,4-二噁烷(2x 20mL)搅拌并再次过滤，以得到黄色固体产物。产率:13g,51mmol,98％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.52(br s,1H),8.07(d,J＝7.5Hz,1H),7.78(br s,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),2.44(s,3H).

制备P3:7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-1,6-二 酮(P3)

将化合物P2(65g,250mmol)、1,2-二溴乙烷(52.5g,280mmol)和碳酸铯(124g,381mmol)合并在N,N-二甲基甲酰胺(850mL)中并于90℃加热6小时。然后将反应混合物冷却并通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液后，将残余物溶于二氯甲烷(500mL)中，用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗，用水(50mL)洗，经硫酸镁干燥、过滤并减压浓缩。所得固体用乙腈洗以提供产物。产率:46.5g,190mmol,76％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.33(d,J＝1.4Hz,1H),7.43(AB四重峰,J_AB＝7.7Hz,Δν_AB＝33.4Hz,2H),7.15-7.17(m,1H),4.66-4.70(m,2H),4.38-4.42(m,2H),2.30(d,J＝0.8Hz,3H).

制备P4:2-({顺式-2-[2-(三氟甲基)苯氧基]环丁基}氨基)乙醇(P4)

步骤1.合成2-溴环丁酮(C3).

将0℃环丁酮(1.28mL,17.1mmol)在氯仿(20mL)中的溶液经25分钟用溴(0.88mL,17mmol)滴加处理，温热至室温并搅拌16小时。加入二氯甲烷(100mL)并将溶液用硫代硫酸钠水溶液(50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗。有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩以提供无色油状标题化合物。产率:2.45g,16.4mmol,96％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.97-5.04(m,1H),3.16-3.24(m,2H),2.69-2.80(m,1H),2.18-2.30(m,1H).

步骤2.合成2-[2-(三氟甲基)苯氧基]环丁酮(C4).

将0℃ 2-(三氟甲基)苯酚(2.72g,16.8mmol)在丙酮(147mL)中的溶液用碳酸铯(5.47g,16.8mmol)处理，然后逐滴加入化合物C3(2.5g,16.8mmol)。将混合物于0℃搅拌1.5小时，通过硅藻土过滤，并真空浓缩以得到无色油状标题化合物。产率:3.5g,15mmol,89％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.56(br d,J＝7.7Hz,1H),7.45-7.50(m,1H),7.14(d,J＝8.3Hz,1H),7.07(br dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),5.31-5.37(m,1H),2.92-3.00(m,2H),2.55-2.66(m,1H),2.19-2.30(m,1H).

步骤3.合成2-({顺式-2-[2-(三氟甲基)苯氧基]环丁基}氨基)乙醇(P4).

将化合物C4(3.5g,15mmol)和2-氨基乙醇(1.03g,16.8mmol)在1,2-二氯乙烷(100mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(5.62g,25.2mmol)处理并于室温搅拌2小时。将反应用乙酸(4mL)处理并于室温搅拌16小时。加入氢氧化钠水溶液(1N,100mL)并将混合物用二氯甲烷(2x 100mL)萃取。合并有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。经由硅胶层析纯化(梯度：0％-70％[10％2N氨甲醇溶液/90％乙酸乙酯]在乙酸乙酯中)得到浅琥珀色油状标题化合物。产率:2.1g,7.6mmol,51％.所标明的顺式立体化学为试验性指定，基于NOE(核奥佛好塞Overhauser增强)试验。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.57(br dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.41-7.47(m,1H),6.99(br dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),6.80(d,J＝8.2Hz,1H),4.88-4.93(m,1H),3.54-3.66(m,3H),2.81-2.88(m,1H),2.63-2.70(m,1H),2.22-2.31(m,1H),1.97-2.16(m,2H),1.86-1.94(m,1H).

制备P5:2-({[3-(4-氯苯基)环己基]甲基}氨基)乙醇(P5)

步骤1.合成1-氯-4-[3-(甲氧基亚甲基)环己基]苯(C5).

向-78℃(甲氧基甲基)三甲基硅烷(694mg,5.75mmol)在四氢呋喃(6.8mL)中的溶液逐滴加入仲丁基锂(1.4M,4.45mL,6.23mmol)。使溶液温至-25℃，保持在该温度30分钟，然后冷却至-78℃。向反应中逐滴加入3-(4-氯苯基)环己酮(根据G.A.Whitlock等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,3118-3121的方法制备)(1.0g,4.8mmol)。将反应温至-25℃并搅拌30分钟，然后使其缓慢温热至室温并搅拌48小时。将反应用四氢呋喃(10mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩以提供淡黄色油状粗制标题化合物。产率:1.25g。这一材料直接用于以下步骤。GCMS m/z236(M⁺).

步骤2.合成3-(4-氯苯基)环己烷甲醛(C6).

将粗制化合物C5(来自先前步骤的1.25g，≤4.8mmol)溶于甲酸水溶液(3M,2.0mL)并将混合物回流2小时。将溶液冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次；合并有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。硅胶层析(梯度：0％-100％乙酸乙酯在庚烷中)得到油状标题化合物，由¹H NMR推测为两种异构体的大约4：1混合物。产率:338mg,1.52mmol,两步32％.GCMS m/z 222(M⁺).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ[9.65(d,J＝1.4Hz)和9.79(br s),总1H],7.25-7.30(m,2H),7.12-7.18(m,2H),1.21-2.66(m,10H).

步骤3.合成2-({[3-(4-氯苯基)环己基]甲基}氨基)乙醇(P5).

向化合物C6(338mg,1.52mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入2-氨基乙醇(139mg,2.28mmol)然后加入乙酸(89μL,1.55mmol)。将反应回流搅拌2小时，然后冷却至0℃。加入硼氢化钠(115mg,3.04mmol)并使混合物温热至室温。将反应用乙酸乙酯稀释，用水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩以提供液体的粗制标题化合物。产率:362mg,1.35mmol,89％。据推测这是立体异构体的混合物。LCMS m/z 268.3(M+1).¹H NMR(400MHz,CDCl₃),特征峰:δ7.22-7.28(m,2H),7.10-7.16(m,2H),3.63(dd,J＝5.3,5.1Hz,2H),2.75(dd,J＝5.3,5.1Hz,2H).

实施例

实施例1

7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{反式-2-[2-(三氟甲基)苯氧基]环丁基}-3,4-二 氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮,三氟乙酸盐(1)

步骤1.合成顺式-2-[2-(三氟甲基)苯氧基]环丁醇(C7).

将化合物C4(3.00g,13.0mmol)溶于甲醇(100mL)并冷却至-78℃。经10分钟分批加入硼氢化钠(1.48g,39.1mmol)，并将混合物于-78℃再搅拌30分钟，然后使其温热至室温并搅拌1小时。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭并用二氯甲烷(2x 150mL)萃取。将有机层合并、用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。经由硅胶层析两次纯化[梯度：1)0％-50％乙酸乙酯在庚烷中；2)0％-50％二氯甲烷在庚烷中]提供无色油状标题化合物。产物基于NOE研究被试验性指定为顺式立体化学。产率:650mg,2.80mmol,22％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.60(br dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.47(br ddd,J＝8.2,7.8,1.2Hz,1H),7.04(br dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),6.87(br d,J＝8.4Hz,1H),4.86-4.91(m,1H),4.45-4.53(m,1H),2.75(d,J＝9.2Hz,1H),2.27-2.36(m,1H),2.02-2.22(m,3H).

步骤2.合成顺式-2-[2-(三氟甲基)苯氧基]环丁基甲磺酸酯(C8).

将化合物C7(484mg,2.08mmol),三乙胺(0.87mL,6.3mmol)和二氯甲烷(30mL)的混合物冷却至0℃并经15分钟逐滴加入甲磺酰氯(0.32mL,4.2mmol)。于0℃再过30分钟后，将反应用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭，并将混合物用二氯甲烷(2x 50mL)萃取。将合并有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，以提供无色油状标题化合物。产率:640mg,2.06mmol,99％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.60(br dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.45-7.51(m,1H),7.06(br dd,J＝7.7,7.6Hz,1H),6.88(br d,J＝8.4Hz,1H),5.26-5.32(m,1H),5.01-5.06(m,1H),2.95(s,3H),2.53-2.63(m,1H),2.37-2.46(m,1H),2.18-2.30(m,2H).

步骤3.合成2-({反式-2-[2-(三氟甲基)苯氧基]环丁基}氨基)乙醇(C9).

将化合物C8(500mg,1.61mmol)与2-氨基乙醇(5mL)的混合物于90℃加热18小时，然后于100℃再加热24小时。使反应冷却，用乙酸乙酯(100mL)稀释并用氢氧化钠水溶液(1M,5x 50mL)洗。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经HPLC纯化(柱：PhenomenexLuna C18(2),5μm；流动相A：0.1％甲酸的水溶液；流动相B：0.1％甲酸的甲醇溶液；梯度：5％-100％B)得到固体的标题化合物。产率:191mg,0.694mmol,43％.LCMS m/z 276.3(M+1).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.49(br s,1H),7.56(br d,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.50(m,1H),7.04(br dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),6.92(br d,J＝8.4Hz,1H),4.90-4.97(m,1H),3.75-3.90(m,3H),2.99-3.15(m,2H),2.46-2.56(m,1H),2.21-2.31(m,1H),1.90-2.02(m,1H),1.77-1.89(m,1H).

步骤4.合成7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{反式-2-[2-(三氟甲基)苯氧基]环丁基}-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮,三氟乙酸盐(1).

将化合物P1(35mg,0.13mmol),C9(39mg,0.14mmol),O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸盐(HATU,149mg,0.392mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.89mL,0.51mmol)在二氯甲烷(2.3mL)中的混合物搅拌20小时。加入水(5mL)，并将混合物用二氯甲烷(3x 5mL)萃取。合并有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。纯化使用反相HPLC进行(柱：Waters Sunfire C18,5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液(v/v)；梯度：10％-100％B)。产率:50mg,0.11mmol,85％.LCMS m/z459.1(M+1).保留时间：2.53分钟(柱：Waters Atlantis dC18,4.6x 50mm,5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液(v/v)；梯度：经4.0分钟5％-95％B，线性；流速2mL/分钟)。

实施例2

7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{反式-2-[2-(三氟甲基)苯氧基]环戊基}-3,4-二 氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(2)

步骤1.合成反式-2-(二苄基氨基)环戊醇(C10).

向反式-2-氨基环戊醇盐酸盐(385mg,2.82mmol)在1,2-二氯乙烷中的溶液中加入苯甲醛(748mg,7.04mmol)和三乙胺(0.51mL,3.7mmol)。将混合物加热至回流2小时，冷却至室温，并加入三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物再回流加热18小时，冷却至室温，然后吸收于二氯甲烷中。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和用水洗，然后经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶层析纯化(梯度：25％-50％乙酸乙酯在庚烷中)得到金色油状标题化合物。产率:734mg,2.61mmol,93％.LCMS m/z 282.2(M+1).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35-7.39(m,4H),7.32(br dd,J＝7.8,7.2Hz,4H),7.21-7.26(m,2H),4.05-4.12(m,1H),3.79(d,J＝13.9Hz,2H),3.52(d,J＝13.9Hz,2H),2.90-2.99(m,1H),1.74-1.95(m,2H),1.52-1.71(m,3H),1.39-1.49(m,1H).

步骤2.合成反式-N,N-二苄基-2-[2-(三氟甲基)苯氧基]环戊胺(C11).

向高压管中化合物C10(820mg,2.91mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在油中,175mg,4.37mmol)。15分钟后，引入1-氟-2-(三氟甲基)苯(1.43g,8.74mmol)，将管密封，并将混合物加热至70℃18小时，随之将其冷却至室温。将混合物吸收于乙酸乙酯中，然后用水和用饱和氯化钠水溶液洗；有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶层析纯化(梯度：20％-40％乙酸乙酯在庚烷中)得到金色油状标题化合物。产率:212mg,0.498mmol,17％.LCMS m/z 426.2(M+1).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.41(dd,J＝8.0,7.8Hz,1H),7.34-7.39(m,4H),7.24-7.30(m,4H),7.17-7.23(m,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),4.76-4.82(m,1H),3.68(AB四重峰,J_AB＝14.0Hz,Δν_AB＝41.1Hz,4H),3.50-3.57(m,1H),1.85-2.00(m,2H),1.62-1.84(m,4H).

步骤3.合成反式-2-[2-(三氟甲基)苯氧基]环戊胺,盐酸盐(C12).

将化合物C11(212mg,0.498mmol)、氯化氢(4N在1,4-二噁烷中，2mL)和10％Pd/C(100mg)在甲醇(5mL)中的溶液于50psi在Parr振荡器中于50℃氢化。3小时后，将反应通过硅藻土过滤并真空浓缩以提供深色残余标题化合物。产率:156mg,定量.LCMS m/z 246.2(M+1).

步骤4.合成反式-N-(2-氯乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯氧基]环戊胺,盐酸盐(C13).

向化合物C12(130mg,0.463mmol),三乙胺(0.097mL,0.695mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(238mg,1.06mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入氯乙醛(55％水溶液，0.071mL,0.60mmol)。三小时后，将反应混合物真空浓缩。残余物吸收于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液和用水洗。有机层经硫酸镁干燥并过滤。向滤液中加入氯化氢(2N在二乙醚中，2mL)并将混合物真空浓缩以得到浅棕色固体的标题化合物。这一材料不经进一步纯化而用于下一步骤。产率:111mg,0.323mmol,70％.LCMS m/z 308.1(M+1).

步骤5.合成7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{反式-2-[2-(三氟甲基)苯氧基]环戊基}-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(2).

向化合物P1(80mg,0.27mmol)和C13(110mg,0.32mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.19mL,1.07mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸盐(HATU,97％,124mg,0.32mmol)。将反应搅拌5天，然后吸收于另外的二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液和用水洗。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过反相HPLC纯化(柱：Waters XBridge C18,5μm；流动相A：0.03％氢氧化铵水溶液(v/v)；流动相B：0.03％氢氧化铵的乙腈溶液(v/v)；梯度：30％-70％B)得到油状的标题化合物。产率:3.6mg,7.6μmol,3％.LCMS m/z 473.3(M+1).保留时间：2.62分钟(柱：Waters AtlantisdC18,4.6x 50mm,5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液(v/v)；流动相B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液(v/v)；梯度：经4.0分钟5％-95％B，线性；流速：2mL/分钟)。

实施例3

2-{反式-2-[(6,7-二氟萘-1-基)氧基]环丁基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4- 二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(3)

步骤1.合成2-{[顺式-2-(苄氧基)环丁基]氨基}乙醇(C14).

将2-(苄氧基)环丁酮(根据P.Bisel等人,Eur.J.Org.Chem.1998,4,729-733的方法制备；2.35g,13.3mmol)和2-氨基乙醇(1.63g,26.7mmol)在二氯甲烷(47mL)中的溶液用乙酸(0.76mL,13.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(5.95g,26.7mmol)处理并于室温搅拌16小时。加入氢氧化钠水溶液(1N，100mL)并将混合物用二氯甲烷(2x 100mL)萃取。合并有机层用氢氧化钠水溶液(1N,100mL)洗，经硫酸镁干燥并真空浓缩以提供无色油状产物。产率:2.9g,13mmol,98％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.28-7.39(m,5H),4.51(AB四重峰,J_AB＝11.7Hz,Δν_AB＝61.1Hz,2H),4.13-4.18(m,1H),3.54-3.58(m,2H),3.32-3.39(m,1H),2.72-2.78(m,2H),2.5(v br s,2H),2.05-2.14(m,1H),1.83-1.98(m,3H).

步骤2:合成2-[顺式-2-(苄氧基)环丁基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(C15).

将化合物P1(2.40g,8.00mmol)和C14(2.00g,9.04mmol)合并在二氯甲烷(160mL)中并用N,N-二异丙基乙胺(6.06mL,34.8mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸盐(HATU,97％,7.84g,20.0mmol)处理。将反应于室温搅拌55小时。加入水(200mL)，并用二氯甲烷(3x 150mL)萃取混合物。合并有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。经由硅胶层析纯化(梯度：50％-100％[10％2N氨甲醇溶液/90％乙酸乙酯]在乙酸乙酯中)得到浅黄色固体的标题化合物。产率:2.95g,7.29mmol,91％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃),特征峰:δ8.35(d,J＝1.4Hz,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.23-7.35(m,6H),7.18-7.20(m,1H),5.22-5.29(m,1H),4.45(AB四重峰,J_AB＝11.7Hz,Δν_AB＝52.2Hz,2H),4.06-4.18(m,2H),3.68-3.79(m,2H),2.46-2.58(m,1H),2.31(d,J＝0.8Hz,3H).

步骤3:合成2-[顺式-2-羟基环丁基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(C16).

将化合物C15(2.50g,6.18mmol)与二氯甲烷(110mL)混合，用甲磺酸(27mL)处理并于室温搅拌1.5小时。加入氢氧化钠水溶液(6N)直至pH达到12，然后用二氯甲烷(3x 150mL,然后5x 50mL)萃取混合物。合并有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。硅胶层析(梯度：50％-100％[20％2N氨甲醇溶液/80％乙酸乙酯]在乙酸乙酯中)提供白色固体标题化合物。产率:1.40g,4.45mmol,72％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.24(d,J＝1.2Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),7.03-7.05(m,1H),4.70-4.78(m,2H),4.26-4.40(m,2H),3.99(ddd,J＝13.4,6.9,4.3Hz,1H),3.68(ddd,J＝13.3,7.8,4.3Hz,1H),2.54-2.65(m,1H),2.26(d,J＝0.8Hz,3H),2.20-2.34(m,2H),1.89-1.99(m,1H).

步骤4:合成顺式-2-[7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1,6-二氧代-1,3,4,6-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基]环丁基甲磺酸酯(C17).

将甲磺酰氯(148μL,1.91mmol)逐滴加入0℃C16(150mg,0.47mmol)和三乙胺(530μL,3.82mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中，并将混合物搅拌20分钟。加入水(50mL)，并用二氯甲烷(3x 50mL)萃取混合物。合并有机层用饱和氯化钠水溶液洗，经硫酸镁干燥并真空浓缩以提供浅黄色固体的标题化合物。产率:175mg,0.45mmol,94％.LCMS m/z 393.4(M+1).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.24(d,J＝1.2Hz,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.13-7.15(m,1H),5.30-5.35(m,1H),5.13-5.20(m,1H),4.47(ddd,一半的ABXY模式,J＝14.3,7.6,4.1Hz,1H),4.37(ddd,一半的ABXY模式,J＝14.4,7.4,4.0Hz,1H),3.96(ddd,J＝13.3,7.4,4.1Hz,1H),3.74(ddd,J＝13.2,7.6,4.0Hz,1H),2.99(s,3H),2.66-2.77(m,1H),2.29(d,J＝1.0Hz,3H),2.24-2.50(m,3H).

步骤5:合成2-{反式-2-[(6,7-二氟萘-1-基)氧基]环丁基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(3).

将化合物C17(20mg,51μmol),6,7-二氟萘-1-醇(9.2mg,51μmol)和碳酸钾(35.6mg,255μmol)在二甲亚砜(1.0mL)中的混合物加热至100℃3小时，过滤，并通过反相HPLC纯化(柱：Waters XBridge C18,5μm；流动相A：0.03％氢氧化铵的水溶液(v/v)；流动相B：0.03％氢氧化铵的乙腈溶液(v/v)；梯度：20％-70％B)。LCMS m/z477.0(M+1).保留时间：2.58分钟(柱：Waters Atlantis dC18,4.6x 50mm,5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液(v/v)；梯度：经4.0分钟5％-95％B，线性；流速：2mL/分钟)。

实施例4

2-({3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基}甲基)-7-(4-甲基- 1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(4)

步骤1:合成7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(丙-2-烯-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(C18).

将化合物P1(2.02g,6.73mmol)和2-(丙-2-烯-1-基氨基)乙醇(根据M.Matteucci等人,U.S.Pat.Appl.Publ.2007,US 20070060534 A120070315的方法制备)(681mg,6.73mmol)合并在二氯甲烷(40mL)和N,N-二异丙基乙胺(5.86mL,33.7mmol)中，并搅拌混合物直至其变成均质。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸盐(HATU,97％,7.92g,20.2mmol)并将反应于室温搅拌48小时。加入氢氧化钠水溶液(1N)并用20％异丙醇的氯仿溶液萃取混合物三次。合并有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。纯化使用硅胶层析进行(梯度：0％-20％[2M NH₃的甲醇溶液]在二氯甲烷中)，然后用乙酸乙酯研磨。产率:718mg,2.52mmol,38％.第二产量从滤液经由二次研磨获得。产率:221mg,0.77mmol,11％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.28(d,J＝1.2Hz,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.13-7.15(m,1H),5.83(ddt,J＝16.8,10.5,6.1Hz,1H),5.28-5.35(m,2H),4.34-4.38(m,2H),4.21(ddd,J＝6.0,1.4,1.2Hz,2H),3.63-3.67(m,2H),2.30(d,J＝1.0Hz,3H).

步骤2:合成(E)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N-羟基甲烷亚胺(methanimine)(C19).

向4-氯-3-(三氟甲基)苯甲醛(93.9mg,0.45mmol)在四氢呋喃(0.9mL)和乙醇(0.9mL)中的溶液中加入羟胺(50％水溶液，0.20mL)，并将反应维持在室温36小时。加入甲醇(3.0mL)，真空除去溶剂，并将残余物用甲苯(2x 1mL)研磨以得到固体的标题化合物。产率:101mg,0.45mmol,100％.

步骤3:合成4-氯-N-羟基-3-(三氟甲基)苯甲亚胺酰氯(carboximidoylchloride)(C20).

向化合物C19(101mg,0.45mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.05mL)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(0.45M在N,N-二甲基甲酰胺中，1.05mL,0.47mmol)。将反应混合物加热至60℃3小时，然后冷却至室温并直接用于以下步骤。

步骤4:合成2-({3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基}甲基)-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(4).

将化合物C18溶液(0.4M在二氯甲烷中,0.375mL,0.15mmol)加入来自先前步骤的粗制反应混合物中，然后加入N-甲基吗啉(1.0M在N,N-二甲基甲酰胺中,0.60mL,0.60mmol)，并将反应混合物置于室温66小时。真空除去溶剂后，将残余物溶于1,2-二氯乙烷(5.0mL)并用50％饱和碳酸氢钠水溶液(4.0mL)处理。将水层用1,2-二氯乙烷(4.0ml)萃取，并将合并的有机层真空浓缩。经由反相高压液相色谱(HPLC)纯化(柱：PhenomenexGemini C18,5μm；流动相A：0.1％氢氧化铵的水溶液(v/v)；流动相B：0.1％氢氧化铵的甲醇溶液(v/v)；梯度：5％-100％B)产生指定为所标明的3,5-二取代的二氢-1,2-噁唑异构体的材料(基于2维NMR试验)。将这从乙酸乙酯浓缩三次以提供黄色固体的标题化合物。产率:5.7mg,0.011mmol,7％.LCMS m/z505.9(M+1).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.24(d,J＝1.2Hz,1H),7.87(d,J＝2.2Hz,1H),7.54-7.64(m,2H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝8Hz,1H,假定的；被溶剂峰部分遮蔽),7.13-7.16(m,1H),5.11-5.20(m,1H),4.45(ddd,J＝14.3,7.0,4.1Hz,1H),4.31(ddd,J＝14.3,7.6,4.3Hz,1H),3.87-4.04(m,3H),3.74(dd,J＝14.4,6.7Hz,1H),3.63(dd,一半的ABX模式,J＝17.5,10.7Hz,1H),3.47(dd,一半的ABX模式,J＝17.6,7.2Hz,1H),2.28(br s,3H).

实施例5

2-{顺式-2-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]环戊基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3, 4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(5)

步骤1.合成反式-2-[(2-羟基乙基)氨基]环戊醇(C21).

将6-氧杂双环[3.1.0]己烷(3.00g,35.7mmol)和2-氨基乙醇(2.18g,35.7mmol)在乙醇(15mL)中的混合物在密封管中于80℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。使用硅胶层析纯化(洗脱剂：甲醇在二氯甲烷中)得到标题化合物。产率:1.6g,11mmol,31％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ4.43-4.64(br m,2H),3.68-3.75(m,1H),3.44(t,J＝5.6Hz,2H),2.71-2.77(m,1H),2.58-2.63(m,2H),1.73-1.89(m,2H),1.47-1.64(m,2H),1.34-1.44(m,1H),1.17-1.28(m,1H).

步骤2.合成2-[反式-2-羟基环戊基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(C22).

化合物C21与P1的反应根据实施例1中对合成1的总体操作进行。当通过薄层层析评估反应完全时，将反应混合物用水稀释。水层用5％甲醇的二氯甲烷溶液萃取三次，合并有机层经硫酸钠干燥并真空干燥。硅胶层析(洗脱剂：甲醇在二氯甲烷中)和用乙酸乙酯研磨得到灰白色固体的标题化合物。产率:340mg,1.04mmol,22％.LCMS m/z 329.0(M+1).¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.27(s,1H),7.80(d,J＝7.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.08(d,J＝7.3Hz,1H),4.85-4.98(br m,1H),4.44-4.60(m,1H),4.03-4.36(m,3H),3.59-3.68(m,2H),2.15(s,3H),1.42-1.96(m,6H).

步骤3.合成2-{顺式-2-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]环戊基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(5).

将三苯基膦(12.2mg,0.046mmol)加入C22(11mg,0.033mmol)和4-氟-2-(三氟甲基)苯酚(7.4mg,0.041mmol)在四氢呋喃(0.5mL)中的溶液中。将反应混合物用二异丙基偶氮二甲酸酯(94％,0.015mL,0.071mmol)在四氢呋喃中的溶液处理，并于50℃加热18小时，然后于90℃加热4小时。再次加入相同量的三苯基膦和二异丙基偶氮二甲酸酯，继续于90℃再加热4天。将混合物真空浓缩。通过反相HPLC纯化(柱：Waters XBridge C18,5μm；流动相A：0.03％氢氧化铵的水溶液(v/v)；流动相B：0.03％氢氧化铵的乙腈溶液(v/v)；梯度：40％-100％B)得到标题化合物。产率:2.8mg,5.7μmol,17％.LCMS m/z 491.1(M+1).保留时间：2.32分钟(柱：Waters Atlantis dC18,4.6x 50mm,5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液(v/v)；梯度：经4.0分钟5％-95％B,线性；流速：2mL/分钟).

实施例6

7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-({(2S,3S,5R)-3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]四 氢呋喃-2-基}甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(6)

步骤1.合成(5S)-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)呋喃-2(5H)-酮(C23).

将咪唑(1.22g,17.6mmol)和叔丁基(二苯基)甲硅烷基氯化物(3.95mL,15.4mmol)加入(5S)-5-(羟基甲基)呋喃-2(5H)-酮(1.60g,14.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中，并将反应混合物于室温搅拌18小时。然后将其在叔丁基甲基醚和水之间分配；有机层用水洗两次，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析(梯度：5％-30％乙酸乙酯在庚烷中)得到白色固体产物。产率:5.20g,定量。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.63-7.66(m,4H),7.38-7.49(m,7H),6.19(dd,J＝5.7,2.0Hz,1H),5.06-5.10(m,1H),3.93(dd,一半的ABX模式,J＝10.9,4.5Hz,1H),3.88(dd,一半的ABX模式,J＝10.8,5.0Hz,1H),1.05(s,9H).

步骤2.合成(4S,5S)-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(C24).

将溴化铜(I)-二甲硫醚复合物(99％,3.65g,17.6mmol)悬浮在二乙醚(25mL)中并冷却至0℃。逐滴加入甲基锂(1.6M在二乙醚中的溶液,22.0mL,35.2mmol)后，将反应混合物冷却至-25℃。将化合物C23(3.10g,8.79mmol)在二乙醚(20mL)中的溶液以这样的速率加入，以使得反应温度维持低于-20℃。30分钟后，将反应用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭并温热至室温。将混合物用二乙醚萃取，合并有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，以得到稠油状产物，其不经额外纯化而用于下一步骤。产率:3.20g,8.68mmol,99％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.65-7.69(m,4H),7.38-7.48(m,6H),4.09-4.13(m,1H),3.87(dd,一半的ABX模式,J＝11.5,3.3Hz,1H),3.73(dd,一半的ABX模式,J＝11.5,3.5Hz,1H),2.83(dd,J＝17.6,8.8Hz,1H),2.53-2.64(m,1H),2.18(dd,J＝17.4,7.0Hz,1H),1.14(d,J＝7.0Hz,3H),1.06(s,9H).

步骤3.合成(4S,5S)-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-醇(C25).

将细磨的氯化铈(95％,6.98g,26.9mmol)在高真空下于135℃加热2小时，然后冷却至室温。向该材料中加入化合物C24(3.20g,8.68mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液；将所得混合物搅拌1小时，然后冷却至-45℃的内部温度。以维持反应温度低于-40℃的速度加入[4-(三氟甲基)苯基]溴化镁(0.48M在四氢呋喃中的溶液,54.3mL,26.1mmol)，病继续搅拌1小时。将反应用饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭并经硅藻土过滤。将滤液用叔丁基甲基醚萃取，合并有机层用饱和氯化钠水溶液洗，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。获得的油状产物不经额外纯化而使用。产率:4.4g,8.6mmol,99％.

步骤4.合成叔丁基({(2S,3S,5R)-3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲氧基)二苯基硅烷(C26).

将化合物C25(4.4g,8.6mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中并冷却至-78℃。加入三乙基硅烷(98％,6.97mL,42.8mmol)，然后逐滴加入三氟化硼乙醚络合物(98％,5.50mL,42.7mmol)。于-78℃1小时后，将反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，温热至室温，并用叔丁基甲基醚萃取。合并有机层经硫酸镁干燥，过滤，与对2.5g(4.9mmol)C25进行的相同反应的产物合并，并真空浓缩。在硅胶上两次层析纯化[1)梯度：0％-2.5％乙酸乙酯在庚烷中；2)洗脱剂:1％乙酸乙酯在庚烷中]得到油状的产物(来自柱的第二洗脱异构体)。产率:1.19g,2.39mmol,18％.所标明的相对立体化学是基于对以下步骤的产物进行的¹H NMR研究而指定的。相关反应的产物(参见下文)被指定了相应的立体化学。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.70-7.75(m,4H),7.51(s,4H),7.36-7.48(m,6H),5.10(dd,J＝7.0,6.8Hz,1H),3.91(dd,一半的ABX模式,J＝10.9,4.1Hz,1H),3.80(dd,一半的ABX模式,J＝10.9,4.3Hz,1H),3.72(ddd,J＝7.1,4.1,4.0Hz,1H),2.29-2.41(m,1H),1.97-2.09(m,2H),1.09(s,9H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H).

步骤5.合成{(2S,3S,5R)-3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲醇(C27).

将四丁基氟化铵(1.0M在四氢呋喃中的溶液,2.62mL,2.62mmol)加入化合物C26(1.19g,2.39mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中。于室温1小时后，加入叔丁基甲基醚，并将混合物用水洗，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析(梯度：10％-50％乙酸乙酯在庚烷中)提供无色油状的产物。产率:530mg,2.04mmol,85％.所标明的相对立体化学得到对C27及其芳基立体异构体(其以相同方式从先前步骤的第一洗脱异构体获得)的NOE研究的支持。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.60(br d,J＝8.0Hz,2H),7.44-7.49(m,2H),5.09(dd,J＝7.2,7.0Hz,1H),3.84-3.91(m,1H),3.67-3.75(m,2H),2.16-2.27(m,1H),2.05-2.10(m,2H),1.90(br s,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H).

步骤6.合成{(2S,3S,5R)-3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲基甲磺酸酯(C28).

根据实施例1中对合成化合物C8的总体操作从化合物C27制备得到为油状的产物。产率:689mg,2.04mmol,100％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.61(br d,J＝8.1Hz,2H),7.45-7.49(m,2H),5.13(br dd,J＝7.1,6.9Hz,1H),4.43(dd,一半的ABX模式,J＝11.0,3.4Hz,1H),4.37(dd,一半的ABX模式,J＝11.0,5.6Hz,1H),3.90(ddd,J＝7.2,5.6,3.3Hz,1H),3.07(s,3H),2.18-2.30(m,1H),2.07-2.12(m,2H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H).

步骤7.合成2-[({(2S,3S,5R)-3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲基)氨基]乙醇(C29).

将化合物C28(689mg,2.04mmol)与2-氨基乙醇(96％,2mL,30mmol)合并并加热至85℃2小时。冷却至室温后，将反应混合物在叔丁基甲基醚和水(10mL)之间分配。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，以提供稠油状的产物。产率:618mg,2.04mmol,100％.LCMSm/z 304.2[M+H⁺].¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.59(br d,J＝8Hz,2H),7.42-7.47(m,2H),5.05(br dd,J＝6.8,6.6Hz,1H),3.69-3.75(m,1H),3.67(t,J＝5.3Hz,2H),2.79-2.94(m,4H),2.01-2.12(m,3H),1.11(d,J＝6.2Hz,3H).

步骤8.合成7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-({(2S,3S,5R)-3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(6).

向化合物P2(514mg,2.01mmol)和C29(610mg,2.01mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.23mL,7.06mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸盐(HATU,99％,1.78g,4.63mmol)。将反应混合物回流加热2小时，然后用额外的二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液、用水和用饱和氯化钠水溶液洗。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶层析纯化(梯度：0％-5％[～0.7M氨的甲醇溶液]在乙酸乙酯中)。将从柱得到的灰白色泡沫用乙酸乙酯处理；静置后形成沉淀。将其通过过滤分离并用少量乙酸乙酯和叔丁基甲基醚洗，以得到白色固体的产物。产率:243mg,0.499mmol,25％.LCMS m/z 487.3[M+H⁺].¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.33(d,J＝1.3Hz,1H),7.62(br d,J＝8.1Hz,2H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.43(br d,J＝8Hz,2H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H),7.15-7.17(m,1H),5.04(br dd,J＝7,7Hz,1H),4.40(ddd,一半的ABXY模式,J＝14.2,7.2,4.2Hz,1H),4.30(ddd,一半的ABXY模式,J＝14.2,7.7,4.2Hz,1H),4.22(dd,J＝14.0,2.5Hz,1H),3.99(ddd,J＝13.5,7.9,4.2Hz,1H),3.79-3.87(m,2H),3.46(dd,J＝14.0,8.0Hz,1H),2.32(d,J＝1.0Hz,3H),2.06-2.11(m,3H),1.19-1.22(m,3H).

实施例7

2-({(2S,4R,5S)-4-氟-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲基)-7-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(7)

步骤1.合成(5S)-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(C30).

根据实施例6中对合成化合物C23的总体操作，将(5S)-5-(羟基甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮转化为产物。在此例中，粗制产物从己烷重结晶，并得到白色固体的产物。产率:10.6g,29.9mmol,56％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.65-7.69(m,4H),7.38-7.48(m,6H),4.58-4.64(m,1H),3.89(dd,一半的ABX模式,J＝11.3,3.3Hz,1H),3.70(dd,一半的ABX模式,J＝11.3,3.3Hz,1H),2.69(ddd,一半的ABXY模式,J＝17.7,10.2,7.1Hz,1H),2.52(ddd,一半的ABXY模式,J＝17.8,10.0,6.6Hz,1H),2.18-2.35(m,2H),1.07(s,9H).

步骤2.合成(3R,5S)-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氟二氢呋喃-2(3H)-酮(C31).

将C30(5.00g,14.1mmol)和N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(4.45g,14.1mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液冷却至-78℃。经15分钟逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.0M在四氢呋喃中的溶液,14.1mL,14.1mmol)，并将反应混合物于-78℃搅拌2小时。将反应用饱和氯化铵水溶液(15mL)淬灭，温热至室温，并在叔丁基甲基醚和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和用饱和氯化钠水溶液洗，然后经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶层析纯化(梯度：5％-30％乙酸乙酯在庚烷中)后，从己烷重结晶得到白色固体的产物。产率:1.64g,4.40mmol,31％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.61-7.66(m,4H),7.39-7.50(m,6H),5.50(ddd,J＝52.7,8.6,7.6Hz,1H),4.69-4.74(m,1H),3.93(ddd,J＝11.6,2.2,2.2Hz,1H),3.62(dd,J＝11.5,2.0Hz,1H),2.71(dddd,J＝13.6,9.4,8.6,2.4Hz,1H),2.55(dddd,J＝27.7,13.6,8.8,7.7Hz,1H),1.06(s,9H).

步骤3.合成(3R,5S)-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氟-2-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-醇(C32).

根据实施例6中对合成化合物C25的总体操作，将化合物C31转化为产物。获得油状的产物，其直接用于以下步骤。产率:2.20g,4.24mmol,99％.

步骤4.合成叔丁基({(2S,4R,5S)-4-氟-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲氧基)二苯基硅烷(C33).

使用实施例6中对合成化合物C26的总体操作，从C32制备产物。在此例中，使用硅胶层析进行纯化(梯度：0％-5％乙酸乙酯在庚烷中)。产率:890mg,1.77mmol,42％.所标明的相对立体化学与对产物进行的NOE研究一致。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.69-7.74(m,4H),7.58-7.62(m,2H),7.53(br d,half of br AB四重峰,J＝8Hz,2H),7.37-7.49(m,6H),5.22(br d,J＝26.6Hz,1H),4.93-5.11(m,1H),4.43-4.50(m,1H),4.10(dd,J＝11.4,3.2Hz,1H),3.84(dd,J＝11.3,3.5Hz,1H),2.08-2.32(m,2H),1.11(s,9H).

步骤5.合成{(2S,4R,5S)-4-氟-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲醇(C34).

根据实施例6中对合成化合物C27的总体操作，从化合物C33制备产物，得到其为缓慢固化的稠油。产率:392mg,1.48mmol,84％.所标明的相对立体化学与对该样品进行的NOE研究一致。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(br d,J＝8Hz,2H),7.52(br d,J＝8Hz,2H),5.19(br d,J＝26.8Hz,1H),5.04(dddd,J＝55.0,5.1,1.8,1.6Hz,1H),4.44-4.51(m,1H),4.03(dd,J＝12.0,2.8Hz,1H),3.77(dd,J＝12.0,4.8Hz,1H),2.00-2.25(m,2H),1.81(br s,1H).

步骤6.合成{(2S,4R,5S)-4-氟-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲基甲磺酸酯(C35).

根据实施例1中对合成化合物C8的总体操作，从化合物C34制备产物，得到其为缓慢固化的稠油。产率:505mg,1.48mmol,100％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.65(br d,J＝8Hz,2H),7.52(br d,J＝8Hz,2H),5.25(br d,J＝26.6Hz,1H),4.98-5.15(m,1H),4.60-4.67(m,1H),4.57(dd,一半的ABX模式,J＝11.3,2.9Hz,1H),4.45(dd,一半的ABX模式,J＝11.3,4.9Hz,1H),3.10(s,3H),2.30(dddd,J＝19.9,14.1,5.2,1.2Hz,1H),2.04(dddd,J＝36.8,14.1,10.7,5.0Hz,1H).

步骤7.合成2-[({(2S,4R,5S)-4-氟-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲基)氨基]乙醇(C36).

根据实施例6中对合成化合物C29的总体操作，从化合物C35制备得到为油状的产物。产率:454mg,1.48mmol,100％.LCMS m/z308.1[M+H⁺].¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.63(brd,J＝8Hz,2H),7.49(br d,J＝8Hz,2H),5.16(br d,J＝27.3Hz,1H),4.93-5.10(m,1H),4.44-4.52(m,1H),3.69(dd,J＝5.7,4.9Hz,2H),3.01(dd,一半的ABX模式,J＝12.5,3.5Hz,1H),2.84-2.96(m,3H),2.24(dddd,J＝21.1,14.1,5.0,1.2Hz,1H),1.90(dddd,J＝37.1,14.0,10.8,5.3Hz,1H).

步骤8.合成2-({(2S,4R,5S)-4-氟-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲基)-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(7).

根据实施例6中对合成化合物6所述的总体方法，将化合物C36转化为产物。得到产物为固体。产率:50mg,0.10mmol,7％.LCMS m/z 491.3[M+H⁺].¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.39(br s,1H),7.67(br d,J＝8Hz,2H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.48(br d,J＝8Hz,2H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.16-7.18(m,1H),5.17(br d,J＝27.3Hz,1H),5.04(br dd,J＝55,5Hz,1H),4.57-4.65(m,1H),4.32-4.47(m,2H),4.30(dd,J＝14.2,2.7Hz,1H),4.02(ddd,J＝13.5,7.6,4.1Hz,1H),3.85(ddd,J＝13.5,7.2,4.1Hz,1H),3.53(dd,J＝14.1,8.2Hz,1H),2.33(d,J＝1.0Hz,3H),2.32-2.43(m,1H),1.77-1.95(m,1H).

实施例8

7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋 喃-2-基}乙基]-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(8)

步骤1.合成(2S,3S)-2-(二苄基氨基)己-5-炔-3-醇(C38).

将正丁基锂(2.5M在己烷中的溶液,131mL,328mmol)经大约9分钟逐滴加入-70℃乙炔基(三甲基)硅烷(46.3mL,328mmol)在四氢呋喃(1L)中的溶液中，然后将反应混合物于-70℃搅拌30分钟。加入(1S)-N,N-二苄基-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基]乙胺(C37,参见J.Barluenga等人,J.Org.Chem.1995,60,6696-6699)(79.6g,298mmol)在四氢呋喃(250mL)中的溶液；将作为添加结果已升温的反应混合物重新冷却至大约-65℃，并加入三氟化硼乙醚络合物(37.6mL,298mmol)。将反应混合物于-70℃搅拌1.5小时。加入饱和氯化铵水溶液(200mL)，并使混合物温热至室温。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗，来自淬灭反应的水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶于甲醇(500mL)，用碳酸钾(206g,1.49mol)处理并于室温搅拌18小时。通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯清洗后，将粗制产物溶液真空浓缩，溶于二乙醚(1L)，用水(250mL)和用饱和氯化钠水溶液(75mL)洗，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。用固体产物小样接种后，加入庚烷(60mL)，并将混合物剧烈搅拌5分钟，然后过滤；所分离的固体用庚烷(50mL)清洗以得到淡橙色固体的产物。产率:37.3g,127mmol,43％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.22-7.36(m,10H),4.53(s,1H),3.84(d,J＝13.1Hz,2H),3.63(ddd,J＝9.5,5.8,4.0Hz,1H),3.34(d,J＝13.3Hz,2H),2.80(dq,J＝9.4,6.6Hz,1H),2.46(ddd,一半的ABXY模式,J＝17.0,4.0,2.6Hz,1H),2.21(ddd,一半的ABXY模式,J＝17.0,6.0,2.6Hz,1H),1.86(dd,J＝2.7,2.5Hz,1H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H).

步骤2.合成(2S,3S)-2-(二苄基氨基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]己-5-炔-3-醇(C39).

将化合物C38(25.6g,87.2mmol)加入1-溴-4-(三氟甲基)苯(12.2mL,87.1mmol),四(三苯基膦)钯(0)(5.04g,4.36mmol)与碘化铜(I)(997mg,5.24mmol)在三乙胺中的混合物(事先经分散管用氮脱气20分钟,250mL)并将反应混合物于75℃搅拌1.75小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤垫用二乙醚(300mL)清洗。将滤液倒入饱和氯化铵水溶液(250mL)；水层用二乙醚(250mL)萃取，合并有机层用饱和氯化钠水溶液洗,经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将庚烷(150mL)加入残余物中，并将混合物再次减压浓缩。将这一材料与来自对C38(25.0g,85.2mmol)进行的类似反应的相应固体合并并经硅胶层析纯化(洗脱剂：25％乙酸乙酯在庚烷中)。所分离的固体(～60g)从庚烷(250mL)重结晶以得到红棕色固体的产物。产率:47.2g,108mmol,63％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.49(br d,J＝8Hz,2H),7.20-7.33(m,12H),4.55(br s,1H),3.87(d,J＝13.1Hz,2H),3.70-3.76(m,1H),3.36(d,J＝13.3Hz,2H),2.93(dq,J＝9.4,6.7Hz,1H),2.76(dd,一半的ABX模式,J＝17.4,3.9Hz,1H),2.48(dd,一半的ABX模式,J＝17.3,5.0Hz,1H),1.12(d,J＝6.7Hz,3H).

步骤3.合成(1S)-N,N-二苄基-1-{(2S)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢呋喃-2-基}乙胺(C40).

将三氟乙酸(18mL,230mmol)和二-μ-氯二氯双(乙烯基)二铂(II)(97％,3.76g,6.20mmol)加入化合物C39(49.4g,113mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中。于室温1.5小时后，将反应混合物倒入氢氧化钠水溶液(0.5M,500mL)中，水层用二氯甲烷(250mL)萃取。合并有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物与对化合物C39(10.0g,22.9mmol)进行的类似反应的粗制产物合并，并在短柱上通过硅胶层析(洗脱剂：2％乙酸乙酯在庚烷中)迅速纯化，提供浅黄橙色固体的产物。产率:46.5g,106mmol,78％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.65(br AB四重峰,J_AB＝8.2Hz,Δν_AB＝40.1Hz,4H),7.40(br d,J＝8Hz,4H),7.23-7.28(m,4H),7.16-7.22(m,2H),5.46(dd,J＝2.9,2.7Hz,1H),4.80(ddd,J＝9.8,9.6,7.2Hz,1H),3.95(d,J＝13.8Hz,2H),3.63(d,J＝13.8Hz,2H),2.96-3.04(m,1H),2.73(br dd,J＝9.8,2.5Hz,2H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H).

步骤4.合成(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}乙胺(C41).

将碳载氢氧化钯(～50％水,10wt％钯,7.1g,5mmol)加入C40(22.0g,50.3mmol)和甲酸铵(80.2g,1.27mol)在甲醇(500mL)中的浆中，并将反应混合物于室温搅拌2.5小时，然后与对C41(24.5g,56.0mmol)进行的类似反应合并，并经硅藻土过滤，用甲醇(1L)清洗。将滤液真空浓缩并用氢氧化钠水溶液(0.2M,大致800mL)处理，同事保持pH在大约9。将其用乙酸乙酯萃取三次(0.5L,1L和0.5L)，且合并有机层用饱和氯化钠水溶液洗，经硫酸镁干燥并减压浓缩，以得到浅黄色油状产物。推测在受阻较少的面发生了氢化；所指定的立体化学也得到对终产物8获得的IC₅₀的支持，其表明四氢呋喃部分以顺式方向携带取代基(参见表1)。产率:26.3g,101mmol,95％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.53(br AB四重峰,J_AB＝8Hz,Δν_AB＝50Hz,4H),4.96(dd,J＝7.4,7.0Hz,1H),3.70-3.77(m,1H),2.93-3.01(m,1H),2.33-2.43(m,1H),2.00-2.10(m,1H),1.66-1.85(m,2H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H).

步骤5.合成1-(2-羟基乙基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-氧代-N-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}乙基]-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(C42).

将双(三甲基铝)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷加合物(97％,27.8g,105mmol)加入化合物C41(21.0g,81.0mmol)在四氢呋喃(800mL)中的溶液中，并将混合物加热至40℃45分钟。加入化合物P3(28g,110mmol)，并将反应混合物回流加热2小时，然后在冰浴中冷却至大约5℃。随着剧烈搅拌，缓慢滴加盐酸水溶液(1N,75mL){小心：气体逸出不立即开始！}，使pH达到7-8。加入氢氧化钠水溶液(1M,75mL)，并将混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯清洗(3x 500mL)。将来自滤液的有机层用氢氧化钠水溶液(1M,150mL),用水(250mL),和用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗，然后经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将所得糊状固体于50℃真空干燥，然后冷却，用二乙醚(300mL)搅拌20分钟，并过滤，以提供奶油色固体产物，仍含有按重量计大致13％二乙醚(经¹H NMR分析)。校正产率:31.0g,61.4mmol,76％.将该材料用于以下步骤。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.19(br d,J＝8.8Hz,1H),7.99(d,J＝1.2Hz,1H),7.58(br AB四重峰,J_AB＝8.2Hz,Δν_AB＝28.5Hz,4H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.98-7.00(m,1H),6.34(d,J＝7.6Hz,1H),5.00(dd,J＝7.4,6.6Hz,1H),4.34-4.41(m,1H),4.28-4.33(m,2H),4.06-4.14(m,1H),3.96-4.03(m,1H),3.71-3.78(m,1H),2.38-2.47(m,1H),2.15-2.23(m,1H),2.12(d,J＝1.0Hz,3H),1.80-1.95(m,2H),1.35(d,J＝6.6Hz,3H).

步骤6.合成7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}乙基]-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(8).

将化合物C42(来自先前步骤；校正重量:30.9g,61.2mmol)和三乙胺(16mL,110mmol)合并在四氢呋喃(1L)中并在冰浴中冷却。经3-5分钟逐滴加入甲磺酰氯(98％,8.5mL,110mmol)，随之除去冷却浴。将反应混合物于室温搅拌40分钟，然后再次在冰浴中冷却，用1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(97％,30.2g,210mmol)处理，并搅拌2.5小时。向冷的反应混合物中加入乙酸乙酯(500mL)，其随后用水(2x 500mL)洗。水层用乙酸乙酯(500mL)萃取，合并有机层用饱和氯化钠水溶液(250mL)洗,经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析(洗脱剂:乙酸乙酯,然后5％甲醇在乙酸乙酯中)得到含有产物的级分；将这些浓缩至大致500mL的体积，将所得浆在氮气下搅拌18小时。冷却至7℃后，将浆过滤以提供白色固体(22g)。将滤液减压浓缩，并将所得固体用二乙醚(70mL)成浆并通过过滤分离；将该材料从乙酸乙酯(60mL)重结晶，在冰中冷却，过滤，并用冰冷的乙酸乙酯清洗，以得到奶油色固体(5.5g)。合并两个批次并从乙酸乙酯(330mL)重结晶以得到白色固体的产物。产率:24.3g,49.9mmol,82％.LCMS m/z 487.3[M+H⁺].¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.25(d,J＝1.2Hz,1H),7.58(br d,J＝8Hz,2H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(br d,J＝8Hz,2H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.12-7.14(m,1H),4.92(dd,J＝7.4,6.8Hz,1H),4.82-4.90(m,1H),4.26-4.39(m,2H),4.09-4.16(m,1H),3.79(ddd,一半的ABXY模式,J＝13.3,7.3,4.3Hz,1H),3.67(ddd,一半的ABXY模式,J＝13.3,7.2,4.3Hz,1H),2.37-2.45(m,1H),2.30(d,J＝1.0Hz,3H),2.15-2.24(m,1H),1.77-1.91(m,2H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H).

实施例9

2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}乙基]-7-(4- 甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(9)

步骤1.合成[(2S)-4-氯-3-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(C43).

将氯乙酸(23.2g,246mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液经35分钟加入-78℃二异丙基酰胺锂在四氢呋喃中的溶液(2.05M,240mL,492mmol)，其速度保持内部温度低于-65℃。30分钟后，将反应混合物快速转移到(干冰)-夹套的添加漏斗并经5分钟加入N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸甲酯(10.0g,49.2mmol)在四氢呋喃(120mL)中的溶液中。对该反应使用机械搅拌。将混合物搅拌30分钟，在此期间使反应混合物温至0℃。将其冷却至-78℃并经10分钟用乙酸(41mL,720mmol)在四氢呋喃(41mL)中的溶液处理。在此时，将烧瓶浸没在冰浴中，并继续搅拌1.5小时，同时使反应温至5℃。加入水(250mL)，然后加入二乙醚(400mL)；有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)和用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，以得到蜡样浅黄色固体的产物。产率:9.47g,42.7mmol,87％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.11(br d,J＝6Hz,1H),4.48-4.58(m,1H),4.28(AB四重峰,J_AB＝15.9Hz,Δν_AB＝8.3Hz,2H),1.44(s,9H),1.38(d,J＝7.1Hz,3H).

步骤2.合成[(2S,3R)-4-氯-3-羟基丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(C44).

将化合物C43(16.0g,72.2mmol)在二乙醚(100mL)中的溶液加入三叔丁氧氢化铝锂(97％,28.4g,108mmol)在二乙醚(500mL)中的混合物中。于室温3小时后，将反应混合物冷却至0℃，用盐酸水溶液(1M,150mL)淬灭，并用叔丁基甲基醚萃取。合并有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，以提供稠油，将其与甲基环己烷(45mL)搅拌。所得固体通过过滤分离，并用甲基环己烷洗，以提供产物(3.1g)。浓缩滤液，与戊烷(25mL)混合，加热至回流，搅拌冷却，并用固体产物接种。将所得材料过滤并用戊烷清洗，以提供固体产物(8.1g)。总产率:11.2g,50.1mmol,69％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.76(br s,1H),3.77-3.87(m,1H),3.69-3.76(m,1H),3.65(dd,一半的ABX模式,J＝11.3,3.9Hz,1H),3.53(dd,一半的ABX模式,J＝11.3,8.0Hz,1H),2.95(br s,1H),1.45(s,9H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H).

备选步骤2.合成[(2S,3R)-4-氯-3-羟基丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(C44).

0.1M磷酸钾缓冲液,2.0mM的氯化镁如下制备：将磷酸二氢钾(9.86g,72.4mmol),磷酸氢钾(22.2g,127mmol)和氯化镁六水合物(0.812g,4.0mmol)合并在水(2L)中；所得溶液的pH为7.05。向该磷酸盐缓冲液(1.8L)中加入烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，二钠盐三水合物(1.9g,2.4mmol)和酮还原酶(Codexis,KRED-P1-E05)(8g)，并将混合物于22℃搅拌45分钟以溶解酮还原酶。加入[(2S)-4-氯-3-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(C43)(50.0g,226mmol)在2-丙醇(200mL)中的溶液，并将所得悬浮液于30℃搅拌46小时，在来自含有2-丙醇和水(1:1,300mL)的喷雾入口的氮气流下(10mL/分钟)。在此时，向反应混合物中加入叔丁基甲基醚(1L)，将其旋动20分钟。将所得乳液通过硅藻土(200g)过滤，将滤饼破碎并用叔丁基甲基醚(3x 400mL)洗。来自滤液的合并有机层用硫酸钠(625g)干燥，过滤，并真空浓缩，以得到红色油状的粗制产物(50g)。将该材料与乙酸乙酯(80mL)混合并经10分钟用脱色炭(5g)处理同时温和加热。通过硅藻土过滤后，将溶液真空浓缩并在搅拌下与温的己烷(40mL)混合。18小时后，所得固体经过滤收集并用戊烷清洗，提供白色粉末产物(14.14g)。将母液减压浓缩得到油(32g)，将其以相同方式用温的己烷(30mL)结晶以获得额外的白色粉末产物(13.65g)。总产率:27.79g,124mmol,55％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.77(br s,1H),3.77-3.87(m,1H),3.69-3.76(m,1H),3.65(dd,一半的ABX模式,J＝11.1,3.9Hz,1H),3.53(dd,一半的ABX模式,J＝11.3,8.0Hz,1H),3.00(br s,1H),1.45(s,9H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H).

步骤3.合成(2R,3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-氯丁烷-2-基4-硝基苯甲酸酯(C45).

将化合物C44(15g,67mmol)在二氯甲烷(400mL)中的溶液冷却至0℃并用三乙胺(11.7mL,83.9mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(99％,827mg,6.70mmol)处理。然后加入4-硝基苯甲酰氯(15.6g,84.1mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液，并使反应混合物经18小时缓慢温热至室温。加入二氯甲烷(500mL)，将溶液用盐水水溶液(1M,250mL)洗,经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶层析纯化(梯度：0％-3％乙酸乙酯在二氯甲烷中)得到淡黄色固体产物。产率:23g,62mmol,92％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.24-8.34(m,4H),5.28-5.33(m,1H),4.55(br d,J＝9Hz,1H),4.19-4.30(br m,1H),3.71-3.87(m,2H),1.38(br s,9H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H).

步骤4.合成{(1S)-1-[(2R)-环氧乙烷-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(C46).

将氢氧化钾水溶液(23.9g的85％纯度,362mmol,在160mL水中)逐滴加入0℃的C45(27g,72mmol)在乙醇(1L)中的溶液中，并将反应混合物于0℃搅拌1小时。在此时，将其用水(1L)稀释并用叔丁基甲基醚萃取(2x 500mL)。合并有机层用氢氧化钠水溶液(1M,2x250mL)洗,经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析(梯度：5％-30％乙酸乙酯在庚烷中)提供无色油状产物。产率:11.9g,63.6mmol,88％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.41(br s,1H),3.93-4.06(br m,1H),2.99(ddd,J＝3.9,2.5,2.5Hz,1H),2.74(dd,J＝4.7,4.0Hz,1H),2.61(br dd,J＝4.7,2.7Hz,1H),1.44(s,9H),1.27(d,J＝6.9Hz,3H).

步骤5.合成[(2S,3S)-3-羟基-6-(三甲基甲硅烷基)己-5-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯(C47).

将正丁基锂(2.5M在己烷中的溶液,39.7mL,99mmol)逐滴加入-20℃乙炔基(三甲基)硅烷(15mL,110mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中，速度保持反应温度低于-15℃。将反应混合物于此温度搅拌15分钟。加入二甲基氯化铝(97％,1.0M在己烷中的溶液,96mL,96mmol)，并将反应烧瓶浸没在冰浴中1小时，然后温热至室温30分钟。将反应混合物冷却至0℃后，加入C46(6.2g,33mmol)在甲苯(50mL)中的溶液，并于0℃继续搅拌1小时，此时使反应混合物温热至室温1小时，随后冷却至0℃。加入饱和柠檬酸水溶液(100mL)与水(100mL)的混合物，并除去冰浴。加入叔丁基甲基醚(500mL)，并将混合物搅拌15分钟；然后将有机层用水(100mL)洗,经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，提供稠油状的产物。产率:7.2g,25mmol,76％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.79(br s,1H),3.64-3.74(m,2H),2.48(dd,一半的ABX模式,J＝16.9,7.4Hz,1H),2.43(dd,一半的ABX模式,J＝16.9,5.3Hz,1H),2.36(br s,1H),1.45(s,9H),1.24(d,J＝6.6Hz,3H),0.17(s,9H).

步骤6.合成[(2S,3S)-3-羟基己-5-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯(C48).

将碳酸钾(6.97g,50.4mmol)加入C47(7.2g,25mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中。于室温搅拌1.5小时后，将反应混合物在水(50mL)和叔丁基甲基醚(400mL)之间分配。水层用叔丁基甲基醚萃取(100mL)；合并有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，以得到稠油状的产物。产率:5.0g,23mmol,92％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.76(br s,1H),3.67-3.80(m,2H),2.74(br s,1H),2.41-2.44(m,2H),2.06(dd,J＝2.7,2.6Hz,1H),1.45(s,9H),1.23(d,J＝6.8Hz,3H).

步骤7.合成{(2S,3S)-6-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-3-羟基己-5-炔-2-基}氨基甲酸叔丁酯(C49).

使用实施例8中对合成化合物C39所述的总体方法，使化合物C48与4-氯-1-碘-2-(三氟甲基)苯反应，除了在此例中使用叔丁基甲基醚代替二乙醚且不进行重结晶。获得产物为稠油。产率:19.2g,49.0mmol,100％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.63(br d,J＝2.0Hz,1H),7.44-7.52(m,2H),4.80(br s,1H),3.73-3.84(m,2H),2.63-2.75(m,2H),1.45(s,9H),1.27(br d,J＝6.6Hz,3H).

步骤8.合成[(1S)-1-{(2S)-5-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-甲氧基四氢呋喃-2-基}乙基]氨基甲酸叔丁酯(C50).

将对甲苯磺酸单水合物(96％,1.55g,7.82mmol)和二-μ-氯二氯双(乙烯基)二铂(II)(97％,545mg,0.900mmol)加入C49(33g,84mmol)和原甲酸三甲酯(40mL,360mmol)在甲醇(400mL)中的溶液中，并将反应混合物于室温搅拌3小时。引入额外的二-μ-氯二氯双(乙烯基)二铂(II)(97％,500mg,0.82mmol)，继续搅拌3小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)并用叔丁基甲基醚萃取；合并有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，以得到稠油状产物，其直接进行以下反应。

步骤9.合成[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}乙基]氨基甲酸叔丁酯(C51).

使用实施例6中对合成化合物C26的总体方法，将来自先前步骤的化合物C50转化为产物。在此例中，用二氯甲烷萃取淬灭反应；合并有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析(梯度：0％-10％乙酸乙酯在庚烷中)得到固体(41.8g)，将其溶于甲醇(50mL)中并用水(～7mL)处理直至溶液变得混浊。搅拌2小时后，将混合物过滤，并将分离的固体用甲醇和水的3:7混合物清洗，提供固体产物(6.9g)。将滤液浓缩直至沉淀形成；将其经过滤分离以提供15g固体，将其以相同方式处理以提供额外的固体产物(9.5g)。两步的总产率：16.4g,41.6mmol,50％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.77(br d,J＝8.4Hz,1H),7.61(br d,J＝2.2Hz,1H),7.53(br dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),5.13(br dd,J＝8,7Hz,1H),4.67(br s,1H),3.84-3.94(m,2H),2.32-2.42(m,1H),2.01-2.11(m,1H),1.78-1.89(m,1H),1.58-1.68(m,1H),1.47(s,9H),1.26(d,J＝6.5Hz,3H).

步骤10.合成(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}乙胺(C52).

将三氟乙酸(25mL,340mmol)加入C51(16.4g,41.6mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液中。将反应混合物于室温搅拌18小时，然后倒入氢氧化钠水溶液(1M,350mL)。加入额外的二氯甲烷(500mL)，然后将水层用二氯甲烷(2x 200mL)萃取。合并有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以提供棕色油状产物。产率:12g,41mmol,98％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.73(br d,J＝8.4Hz,1H),7.60(br d,J＝2.2Hz,1H),7.50-7.54(m,1H),5.17-5.23(m,1H),3.67-3.74(m,1H),3.01-3.09(m,1H),2.35-2.46(m,1H),1.98-2.09(m,1H),1.59-1.74(m,2H),1.14(d,J＝6.5Hz,3H).

步骤11.合成N-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}乙基]-1-(2-羟基乙基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(C53).

使用实施例8中对合成化合物C42所采用的总体方法将化合物C52转化为产物，除了C53不与二乙醚搅拌。获得产物为灰白色固体。产率:21g,39mmol,95％.LCMS m/z 539.3[M+H⁺].¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12(br d,J＝9Hz,1H),8.00-8.02(m,1H),7.89(br d,J＝8.5Hz,1H),7.62(d,J＝2.2Hz,1H),7.56(br dd,J＝8.5,2Hz,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.00-7.02(m,1H),6.39(d,J＝7.6Hz,1H),5.22(br dd,J＝8,7Hz,1H),4.36-4.46(m,1H),4.27-4.31(m,2H),3.93-4.07(m,2H),3.72-3.78(m,1H),2.40-2.49(m,1H),2.16-2.26(m,1H),2.14(d,J＝0.9Hz,3H),1.7-1.9(m,2H),1.36(d,J＝6.7Hz,3H).

步骤12.合成2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}乙基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(9).

使用实施例8中对合成化合物8所述的总体方法将化合物C53转化为产物。在此例中，在硅胶层析(梯度：0％-5％甲醇在二氯甲烷中)后，来自层析的材料从乙酸乙酯重结晶以提供产物。将来自重结晶的滤液浓缩，用二乙醚研磨，并从乙酸乙酯重结晶以提供额外的产物。将这两批次合并(25g)，在叔丁基甲基醚(50mL)中成浆并温至50℃15分钟。冷却和经过滤分离得到灰白色固体产物。产率:24.7g,47.4mmol,72％.LCMS m/z 521.3[M+H⁺].¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.30(br s,1H),7.70(br d,J＝8.4Hz,1H),7.57(br d,J＝2.2Hz,1H),7.52(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.12-7.14(m,1H),5.14-5.20(m,1H),4.93(dq,J＝9.4,6.8Hz,1H),4.43(ddd,一半的ABXY模式,J＝14.1,7.0,3.9Hz,1H),4.26(ddd,一半的ABXY模式,J＝14.1,8.0,4.1Hz,1H),4.06(ddd,J＝9.3,7.1,6.6Hz,1H),3.74(ddd,一半的ABXY模式,J＝13.4,8.0,4.0Hz,1H),3.66(ddd,一半的ABX模式,J＝13.4,7.1,4.1Hz,1H),2.38-2.48(m,1H),2.31(d,J＝1.0Hz,3H),2.17-2.27(m,1H),1.70-1.88(m,2H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H).

实施例10

2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}乙基]- 7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(10)

步骤1.合成(2S,3S)-2-(二苄基氨基)-6-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]己-5-炔-3-醇(C54).

使用实施例9中对合成化合物C49所述的方法，经由与5-溴-1,3-二氟-2-(三氟甲基)苯反应，将化合物C38转化为产物。获得产物为固体。产率:3.10g,6.55mmol,96％.LCMSm/z 474.2[M+H⁺].¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.22-7.35(m,10H),6.74(d,J＝10.2Hz,2H),4.56(s,1H),3.86(d,J＝13.3Hz,2H),3.68-3.76(m,1H),3.34(d,J＝13.3Hz,2H),2.85-2.96(m,1H),2.79(dd,J＝17.4,3.7Hz,1H),2.47(dd,J＝17.4,4.3Hz,1H),1.11(d,J＝6.6Hz,3H).

步骤2.合成(1S)-N,N-二苄基-1-{(2S)-5-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢呋喃-2-基}乙胺(C55).

使用实施例8中对合成化合物C40所述的总体方法将化合物C54转化为产物。在此例中，反应用饱和碳酸氢钠水溶液而非氢氧化钠水溶液淬灭。分离产物为稠油。产率:1.96g,4.14mmol,78％.LCMS m/z474.2[M+H⁺].¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(br d,AB四重峰的一半,J＝7.4Hz,4H),7.25-7.30(m,4H),7.15-7.23(m,4H),5.50-5.53(m,1H),4.78(ddd,J＝9.8,9.8,7.0Hz,1H),3.91(d,J＝14.0Hz,2H),3.58(d,J＝13.7Hz,2H),2.92-3.01(m,1H),2.68-2.83(m,2H),1.19(d,J＝7.0Hz,3H).

步骤3.合成(1S)-1-{(2S,5R)-5-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}乙胺(C56).

根据实施例8中对合成化合物C41的总体操作，从C55制备产物，除了在处理(work-up)中使用叔丁基甲基醚而非乙酸乙酯。获得产物为油。产率:629mg,2.10mmol,90％.¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.00(d,J＝10.2Hz,2H),4.91(dd,J＝7.2,6.8Hz,1H),3.70-3.77(m,1H),2.93-3.01(m,1H),2.34-2.44(m,1H),1.99-2.09(m,1H),1.73-1.87(m,3H),1.61-1.71(m,1H),1.11(d,J＝6.6Hz,3H).

步骤4.合成N-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}乙基]-1-(2-羟基乙基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(C57).

C56向产物的转化采用实施例8中对合成化合物C42所述的总体方法。在此例中，冷却的反应混合物用氢氧化钠水溶液(1M,25mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用叔丁基甲基醚研磨，以得到白色固体产物。产率:730mg,1.35mmol,65％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.61(br d,J＝9Hz,1H),7.96(br s,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(br d,J＝10.3Hz,2H),6.98-7.00(m,1H),6.41(d,J＝7.4Hz,1H),4.95(dd,J＝7.2,6.6Hz,1H),4.30-4.46(m,3H),4.07-4.18(m,2H),3.94-4.02(m,1H),2.41-2.50(m,1H),2.12-2.22(m,1H),2.08(br s,3H),1.74-1.93(m,2H),1.35(d,J＝6.6Hz,3H).

步骤5.合成1-(2-氯乙基)-N-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}乙基]-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(C58).

将亚硫酰氯(1.0mL,14mmol)加入化合物C57(1.00g,1.85mmol)在二氯甲烷(20mL)中的0℃混合物。除去冰浴，并将反应混合物于室温搅拌2小时，然后冷却至0℃并用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，以提供粘性黄色泡沫状的产物，将其直接进行以下步骤。产率:1.00g,1.79mmol,97％.LCMSm/z 559.1[M+H⁺].

步骤6.合成2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}乙基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(10).

将双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1M在THF中的溶液,2.24mL,2.24mmol)逐滴加入0℃的化合物C58(来自先前步骤,1.00g,1.79mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中，并将反应混合物于0℃搅拌15分钟。除去冰浴，并继续搅拌1小时。冷却至0℃后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析(梯度：0％-20％甲醇在乙酸乙酯中)提供淡黄色泡沫(709mg)，将其从叔丁基甲基醚重结晶以得到白色固体产物。产率(两批):404mg,0.773mmol,43％.LCMS m/z 523.3[M+H⁺].¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.30(br s,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.13-7.15(m,1H),6.98(br d,J＝10.3Hz,2H),4.81-4.89(m,2H),4.51(ddd,J＝14.2,6.2,4.1Hz,1H),4.21(ddd,J＝14.2,8.2,4.1Hz,1H),4.07-4.14(m,1H),3.63-3.77(m,2H),2.38-2.47(m,1H),2.31(s,3H),2.17-2.26(m,1H),1.76-1.92(m,2H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H).

实施例11和12

7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-({(2S,5R)-5-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋 喃-2-基}甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(11)和7-(4-甲基-1H-咪唑- 1-基)-2-({(2R,5S)-5-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲基)-3,4-二氢-2H- 吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(12)

步骤1.合成2-[4-(三氟甲基)苯基]己-5-烯-2-醇(C59).

于0℃将己-5-烯-2-酮(1.00g,10.2mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液加入[4-(三氟甲基)苯基]溴化镁(0.26M在四氢呋喃中的溶液,50mL,13mmol)。于0℃15分钟后，将反应混合物加热至70℃18小时，然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用饱和氯化铵水溶液、用水和用饱和氯化钠水溶液洗。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶层析纯化(梯度：10％-30％乙酸乙酯在庚烷中)得到暗金色油状产物。产率:1.86g,7.61mmol,75％.粗制产物的¹H NMR(400MHz,CDCl₃),特征峰:δ7.59(br AB四重峰,J_AB＝8Hz,Δν_AB＝19Hz,4H),5.74-5.85(m,1H),4.93-5.01(m,2H),1.59(s,3H).

步骤2.合成{5-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲醇(C60).

将3-氯过氧苯甲酸(70％,3.73g,15.1mmol)加入C59(1.85g,7.57mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中。3小时后，将反应混合物用10％亚硫酸钠水溶液、用饱和碳酸氢钠水溶液和用水洗。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。根据¹H NMR，这一粗制产物含有少量的中间体环氧化物[特征性的环氧化物峰在400MHz,在CDCl₃中:2.87-2.92(m,1H),2.75(dd,J＝4.7,4.1Hz,1H),2.45(dd,J＝4.9,2.7Hz,1H)]。因此将粗制产物溶于二氯甲烷(30mL)中，用对甲苯磺酸单水合物(142mg,0.746mmol)处理并使其于室温搅拌18小时。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和用水洗，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。经硅胶层析纯化(梯度：20％-40％乙酸乙酯在庚烷中)提供黄色油状产物，其根据¹H NMR分析由非对映异构体的大致1:1混合物组成。产率:1.65g,6.34mmol,84％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃),特征峰:δ7.49-7.61(m,4H),[4.29-4.37(m)和4.13-4.20(m),总1H],[3.78(br dd,J＝11.6,2.4Hz)和3.71(br dd,J＝11.4,2.8Hz),总1H],3.54-3.64(m,1H),2.03-2.28(m,3H),1.55和1.53(2s,总3H).

步骤3.合成{顺式-5-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯(C61).

于0℃将4-甲基苯磺酰氯(98％,1.60g,8.22mmol)加入C60(1.65g,6.34mmol)和三乙胺(1.32mL,9.47mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中，并使反应混合物随着冰浴融化缓慢温热至室温。18小时后，将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和用水洗。有机层真空浓缩并经硅胶层析纯化(梯度：10％-40％乙酸乙酯在庚烷中)。得到白色固体产物，其为更具极性的异构体。产率:830mg,2.00mmol,32％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.79(br d,J＝8.4Hz,2H),7.44(br AB四重峰,J_AB＝8.2Hz,Δν_AB＝31.0Hz,4H),7.34(br d,J＝8Hz,2H),4.37-4.44(m,1H),4.05(dd,一半的ABX模式,J＝10.1,4.4Hz,1H),4.00(dd,一半的ABX模式,J＝10.1,5.8Hz,1H),2.47(s,3H),2.08-2.22(m,3H),1.62-1.71(m,1H),1.48(s,3H).还得到极性较小的异构体{反式-5-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯(C62)，为稠厚无色胶状物(878mg).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.84(br d,J＝8.4Hz,2H),7.56(br d,J＝8.5Hz,2H),7.44(br d,J＝8.5Hz,2H),7.35-7.39(m,2H),4.19-4.26(m,1H),4.06-4.14(m,2H),2.46(s,3H),2.16-2.24(m,1H),2.04-2.12(m,1H),1.82-1.89(m,2H),1.47(s,3H).所标明的C61和C62的相对立体化学是基于NOE研究指定的。

步骤4.合成2-[({顺式-5-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲基)氨基]乙醇(C63).

将2-氨基乙醇(856mg,14.0mmol)与C61(830mg,2.00mmol)在乙腈(10mL)中的混合物于90℃加热18小时，然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水和用饱和氯化钠水溶液洗。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，以提供浅黄色油状产物。产率:559mg,1.84mmol,92％.LCMS m/z 304.1[M+H⁺].¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.56(br AB四重峰,J_AB＝8.4Hz,Δν_AB＝15.9Hz,4H),4.29-4.37(m,1H),3.65(t,J＝5.3Hz,2H),2.79-2.91(m,2H),2.74(d,J＝5.9Hz,2H),2.06-2.25(m,3H),1.54-1.64(m,1H),1.52(s,3H).

步骤5.合成7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-({(2S,5R)-5-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(11)和7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-({(2R,5S)-5-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(12).

使用实施例6中对合成化合物6所述的总体方法将化合物C63转化为产物。在此例中，硅胶层析使用0％-20％甲醇在乙酸乙酯中的梯度进行。经由超临界流体色谱(柱：Chiralcel OJ-H,5μm；洗脱剂：4:1二氧化碳/甲醇，含有0.2％异丙胺)将外消旋产物拆分成其对映体。第一洗脱峰为实施例11，得到为固体。产率:47mg,97μmol,5％.LCMS m/z 487.2[M+H⁺].¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.23(d,J＝1.4Hz,1H),7.57(br AB四重峰,J_AB＝8.2Hz,Δν_AB＝36.4Hz,4H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H,推测的；受到溶剂峰部分遮蔽),7.14-7.15(m,1H),4.39-4.51(m,2H),4.28(ddd,一半的ABXY模式,J＝14.3,8.0,4.1Hz,1H),4.10(dd,J＝13.9,3.1Hz,1H),4.01(ddd,J＝13.5,8.0,4.1Hz,1H),3.80(ddd,J＝13.5,7.2,4.1Hz,1H),3.34(dd,J＝14.0,8.1Hz,1H),2.30(d,J＝1.0Hz,3H),2.17-2.25(m,3H),1.63-1.73(m,1H),1.50(s,3H).第二洗脱峰为实施例12,得到为固体。产率:39mg,80μmol,4％.LCMS m/z 487.2[M+H⁺].¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.22(d,J＝1.2Hz,1H),7.59-7.63(m,2H),7.50-7.54(m,2H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝7Hz,1H,推测的；受到溶剂峰部分遮蔽),7.13-7.15(m,1H),4.39-4.50(m,2H),4.28(ddd,一半的ABXY模式,J＝14.2,7.9,4.0Hz,1H),4.10(dd,J＝13.9,3.1Hz,1H),4.01(ddd,J＝13.5,7.9,4.0Hz,1H),3.80(ddd,J＝13.5,7.2,4.1Hz,1H),3.33(dd,J＝14.0,8.1Hz,1H),2.29(d,J＝1.0Hz,3H),2.17-2.25(m,3H),1.63-1.73(m,1H),1.50(s,3H).这些化合物的绝对立体化学基于其IC₅₀值(参见表1)的差异来指定；围绕四氢呋喃环具有(2S,5R)构型的化合物通常比其(2R,5S)对映体更强效。

实施例13和14

7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-({顺式-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃- 2-基}甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮,甲酸盐(13)和7-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基)-2-({反式-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲基)-3,4-二氢-2H- 吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮,甲酸盐(14)

步骤1.合成5-[4-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-氨基甲酸甲酯(C64).

将5-溴呋喃-2-甲酸甲酯(497mg,2.42mmol)和4-(三氟甲基)苯基]硼酸(472mg,2.48mmol)合并在1,4-二噁烷(5mL)中。加入饱和碳酸氢钠水溶液(5.0mL)，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(140mg,0.121mmol)，并将反应混合物在微波反应器中于150℃加热20分钟。用二氯甲烷(20mL)和水(20mL)稀释后，分层并用二氯甲烷(10mL)萃取水层。合并有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶层析纯化(梯度：0％-50％乙酸乙酯在庚烷中)得到淡灰白色固体产物。产率:298mg,1.10mmol,45％.LCMS m/z 271.0[M+H⁺].¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.90(br d,J＝8.3Hz,2H),7.68(br d,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝3.7Hz,1H),6.86(d,J＝3.7Hz,1H),3.94(s,3H).

步骤2.合成5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-甲酸甲酯(C65).

将碳载氢氧化钯(～50％水,10wt％钯,650mg,0.46mmol)加入C64(6.5g,32mmol)在乙醇(170mL)中的溶液中，并将反应混合物于室温氢化3小时。经过滤除去催化剂；滤液真空浓缩并经超临界流体色谱纯化(柱：Chiralpak AD-H,5μm；洗脱剂：9:1二氧化碳/甲醇)，提供油状产物。原料化合物C64也得到回收(2g)。产率:3.0g,11mmol,34％(44％基于回收的原料).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.63(br AB四重峰,J_AB＝8.5Hz,Δν_AB＝15Hz,4H),5.09(dd,J＝8.9,5.8Hz,1H),4.65-4.69(m,1H),3.81(s,3H),2.33-2.45(m,2H),2.18-2.27(m,1H),1.84-1.95(m,1H).

步骤3.合成2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-甲酸甲酯(C66).

于-100℃将-100℃双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(1M在四氢呋喃中,9.1mL,9.1mmol)加入化合物C65(1.25g,4.56mmol)和碘甲烷(98％,2.90mL,45.6mmol)在二乙醚(5mL)中的溶液中，并使反应混合物逐渐温热至室温。反应完成后，加入柠檬酸水溶液(1M,5mL)。水层用二乙醚萃取(2x 10mL)，合并有机层用饱和氯化钠水溶液洗,经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析(洗脱剂：4:1庚烷/乙酸乙酯)提供产物。根据¹H NMR，该材料表现出是据推测由产物的顺式和反式异构体组成的大致1:1混合物。产率:560mg,1.94mmol,42％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ{7.60(s)和[7.60(br d,J＝8Hz)和7.45-7.49(m)],总4H},[5.20(dd,J＝7.0,7.0Hz)和5.14(dd,J＝9.4,5.8Hz),总1H],3.80和3.79(2s,总3H),2.34-2.58(m,2H),1.82-2.07(m,2H),1.65和1.60(2s,总3H).

步骤4.合成{2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲醇(C67).

将氢化锂铝(2M在四氢呋喃中的溶液,0.26mL,0.52mmol)加入C66(125mg,0.434mmol)在二乙醚(2mL)中的溶液中，并将反应混合物于室温搅拌1小时。用盐酸水溶液酸化后，将混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，以得到油状产物，据推测是立体异构体的～1:1混合物。产率:85mg,0.33mmol,76％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.59(br d,J＝8.2Hz,2H),7.43-7.49(m,2H),4.97-5.08(m,1H),3.51-3.63(m,2H),2.32-2.44(m,1H),2.08-2.19(m,1H),1.76-1.95(m,2H),1.34和1.33(2s,总3H).

步骤5.合成{2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲基甲磺酸酯(C68).

使用实施例3中对合成化合物C17所述的总体方法将化合物C67转化为产物。分离为立体异构体的大致1:1混合物的产物不经额外纯化而使用。¹H NMR(400MHz,CDCl₃),特征峰:δ7.60(br d,J＝8.6Hz,2H),7.44-7.50(m,2H),5.04-5.10(m,1H),[4.21(AB四重峰,J_AB＝10.4Hz,Δν_AB＝17.5Hz)和4.19(s),总2H],3.08和3.03(2s,总3H),1.44和1.41(2s,总3H).

步骤6.合成2-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲基)氨基]乙醇(C69).

使用实施例1中对合成化合物C9所述的总体方法从C68制备产物。在此例中，产物不经HPLC纯化而用于下一步骤。产率:295mg,0.973mmol,94％.

步骤7.合成7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-({顺式-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮,甲酸盐(13)和7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-({反式-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮,甲酸盐(14).

根据实施例1中对合成化合物1所述的方法，使化合物C69与P2反应。在此例中，仅仅将粗制反应混合物真空浓缩，异构体经由HPLC分离(柱：Phenomenex Luna C-18(2),5μm；流动相A：0.1％甲酸的水溶液；流动相B：0.1％甲酸的甲醇溶液；梯度：5％-95％B)。实施例13是第一洗脱异构体，分离为玻璃样物。产率:38mg,71μmol,7％.LCMS m/z 487.3[M+H⁺].¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.39(s,1H),8.23(br s,1H),7.62(br d,J＝8Hz,2H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(br d,J＝8Hz,2H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H),7.14-7.18(m,1H),5.07(dd,J＝7.6,7.2Hz,1H),4.20-4.35(m,2H),4.11(d,J＝14.0Hz,1H),3.97-4.05(m,1H),3.78-3.86(m,1H),3.50(d,J＝14.0Hz,1H),2.44-2.53(m,1H),2.30(s,3H),2.04-2.13(m,1H),1.92-2.01(m,1H),1.80-1.91(m,1H),1.36(s,3H).第二洗脱异构体为实施例14，得到为玻璃样物。产率:26mg,49μmol,5％.LCMS m/z 487.3[M+H⁺].¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.46(s,1H),8.23(br s,1H),7.61(br d,J＝8Hz,2H),7.55(d J＝7.6Hz,1H),7.44(br d,J＝8Hz,2H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.16-7.20(m,1H),5.02(dd,J＝9.4,5.8Hz,1H),4.28-4.43(m,2H),4.03(ddd,一半的ABXY模式,J＝13.7,7.3,4.2Hz,1H),3.94(d,J＝14.2Hz,1H),3.85-3.93(m,1H),3.62(d,J＝14.1Hz,1H),2.35-2.44(m,1H),2.32(s,3H),1.85-2.10(m,3H),1.38(s,3H).所标明的立体化学是基于对两种异构体进行的NOE研究而指定的。

实施例15和16

7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-({反式-6-[4-(三氟甲基)苯基]四氢-2H-吡喃-2- 基}甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮,甲酸盐(15)和7-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基)-2-({顺式-6-[4-(三氟甲基)苯基]四氢-2H-吡喃-2-基}甲基)-3,4-二氢-2H-吡 啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮,甲酸盐(16)

步骤1.合成1-[4-(三氟甲基)苯基]己-5-烯-1-醇(C70).

将5-溴戊-1-烯(6.0g,40mmol)和镁(1.44g,59.2mmol)在四氢呋喃(40mL)中的混合物于0℃搅拌30分钟。逐滴加入4-(三氟甲基)苯甲醛(4.6g,26mmol)，并将反应混合物于室温搅拌4小时，然后通过加入水(30mL)淬灭。用乙酸乙酯(3x 15mL)萃取后,合并有机层用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗,经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，以得到黄色油状产物。将其不经额外纯化而使用。产率:2.6g,11mmol,42％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.58-7.64(m,2H),7.44-7.50(m,2H),5.72-5.84(m,1H),4.93-5.04(m,2H),4.73-4.79(m,1H),2.05-2.13(m,2H),1.64-1.85(m,2H),1.47-1.60(m,1H),1.34-1.47(m,1H).

步骤2.合成2-(碘甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]四氢-2H-吡喃(C71).

向化合物C70(2.3g,9.4mmol)在乙腈(25mL)中的溶液中加入N-碘琥珀酰亚胺(95％,5.0g,21mmol)，并将反应混合物于室温搅拌18小时。用水(15mL)淬灭后，将混合物用乙酸乙酯(3x 15mL)萃取，合并有机层用饱和氯化钠水溶液(15mL)洗,经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶层析纯化(梯度：1％-10％乙酸乙酯在石油醚中)提供黄色油状产物。根据¹H NMR，这由异构体的大致2:1混合物组成。产率:1.8g,4.9mmol,52％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃),特征峰:δ[7.51(d,J＝8.5Hz)和7.56-7.67(m),总4H],[4.51(br d,J＝11Hz)和4.93(br dd,J＝5,5Hz),总1H],[3.48-3.57(m)和3.78-3.86(m),总1H],3.26-2.42(m,2H).

步骤3.合成2-[({6-[4-(三氟甲基)苯基]四氢-2H-吡喃-2-基}甲基)氨基]乙醇(C72).

使用实施例6中对合成化合物C29所述的方法将化合物C71转化为产物。得到产物为黄色油，根据¹H NMR估计其为异构体的大致3:1混合物。产率:1.1g,3.6mmol,73％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃),特征峰:δ7.41-7.66(m,4H),[4.43(br d,J＝10.5Hz)和4.88(br dd,J＝5,5Hz),总1H].

步骤4.合成7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-({反式-6-[4-(三氟甲基)苯基]四氢-2H-吡喃-2-基}甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮,甲酸盐(15)和7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-({顺式-6-[4-(三氟甲基)苯基]四氢-2H-吡喃-2-基}甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮,甲酸盐(16).

使用实施例1中对合成化合物1所述的方法使化合物C72与P2反应。在此例中，立体异构体的分离经由反相HPLC完成(柱：Boston Analytics,Boston Symmetrix ODS-H,5μm；流动相A：0.225％甲酸的水溶液；流动相B：0.225％甲酸的乙腈溶液；梯度：24％-44％B)。实施例16在实施例15之前从柱上下来；两者都得到为白色固体。所标明的相对立体化学基于NOE研究指定。实施例15:产率,4.7mg,8.8μmol,1.3％.LCMS m/z 487.0[M+H⁺].¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.57(br s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(br AB四重峰,J_AB＝8Hz,Δν_AB＝21Hz,4H),7.39-7.42(m,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),5.01-5.06(m,1H),4.30-4.36(m,2H),4.17-4.27(m,2H),3.83-3.88(m,2H),3.48-3.57(m,1H),2.28(br s,3H),1.70-2.0(m,5H),1.56-1.66(m,1H).实施例16:32.8mg,61.6μmol,9％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.05(brs,1H),7.93(d,J＝7.5Hz,1H),7.58(br AB四重峰,J_AB＝8.5Hz,Δν_AB＝31Hz,4H),7.58(brs,1H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),4.52(br d,J＝10.5Hz,1H),4.30-4.38(m,1H),4.21-4.29(m,1H),3.85-3.98(m,4H),3.62(dd,J＝13.8,8.3Hz,1H),2.36(s,3H),1.97-2.05(m,1H),1.72-1.93(m,3H),1.34-1.52(m,2H).

实施例17

7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-({(2S,4S,5R)-4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]四 氢呋喃-2-基}甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮,三氟乙酸盐(17)

步骤1.合成(3S,5S)-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(C73).

将C30(1.02g,2.88mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液逐滴加入-78℃双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.0M在庚烷中,3.45mL,3.45mmol)在四氢呋喃(12mL)中的溶液中；30分钟后，向冷溶液中加入碘甲烷(0.215mL,3.45mmol)，然后将其于-78℃搅拌30分钟，温至-50℃并于该温度搅拌3小时。用氯化铵水溶液(50％饱和,20mL)淬灭后，加入二乙醚(20mL)，水层用二乙醚(2x 20mL)萃取。合并有机层用饱和氯化钠水溶液洗,经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得的油(1.27g)溶于四氢呋喃(15mL)中并逐滴加入-78℃双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.0M在庚烷中,5.0mL,5.0mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中。于-78℃搅拌反应混合物1小时后，使其短暂温至-50℃，然后冷却回至-78℃。加入饱和硫酸钠水溶液(10mL)，并使混合物缓慢解冻。加入水(10mL)和二乙醚(20mL)，水层用二乙醚(2x20mL)萃取。合并有机层用饱和氯化钠水溶液洗，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶层析纯化(0％-50％乙酸乙酯在庚烷中)得到无色油状产物，其随后固化。所标明的立体化学根据S.F.Martin等人,J.Org.Chem.2000,65,1305-1318的工作来指定。产率:558mg,1.51mmol,52％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.66-7.70(m,4H),7.38-7.48(m,6H),4.44-4.51(m,1H),3.87(dd,一半的ABX模式,J＝11.3,3.7Hz,1H),3.74(dd,一半的ABX模式,J＝11.5,4.3Hz,1H),2.71(ddq,J＝11.6,9.1,7.1Hz,1H),2.39(ddd,J＝12.5,9.2,6.2Hz,1H),1.86(ddd,J＝12.5,11.7,10.0Hz,1H),1.30(d,J＝7.2Hz,3H),1.07(s,9H).

步骤2.合成(3S,5S)-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)四氢呋喃-2-醇(C74).

使用实施例6中对合成化合物C25的方法将化合物C73转化为产物。得到为橙色油的产物直接进行以下步骤。

步骤3.合成叔丁基({(2S,4S,5R)-4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲氧基)二苯基硅烷(C75).

使用实施例6中对合成C26所述的方法，将化合物C74(≤1.51mmol)转化为产物，得到为油。产率:336mg,0.674mmol,经2步45％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.73-7.78(m,4H),7.53(br d,J＝8.2Hz,2H),7.37-7.48(m,8H),5.06(d,J＝7.4Hz,1H),4.14-4.21(m,1H),3.95(dd,一半的ABX模式,J＝10.9,4.1Hz,1H),3.86(dd,一半的ABX模式,J＝10.9,4.7Hz,1H),2.59-2.71(m,1H),2.17(ddd,J＝12.4,7,7Hz,1H),1.66(ddd,J＝12.4,8.8,7.5Hz,1H),1.11(s,9H),0.58(d,J＝7.0Hz,3H).

步骤4.合成{(2S,4S,5R)-4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲醇(C76).

C75的去保护使用实施例6中对合成化合物C27所述的方法进行。得到产物为油。对芳基所标明的立体化学基于NOE试验指定。产率:139mg,0.534mmol,81％.GCMS m/z 260[M⁺].¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.60(br d,J＝8.2Hz,2H),7.39-7.43(m,2H),5.06(d,J＝7.0Hz,1H),4.14-4.21(m,1H),3.90(dd,一半的ABX模式,J＝11.7,3.3Hz,1H),3.77(dd,一半的ABX模式,J＝11.7,6.2Hz,1H),2.62-2.73(m,1H),2.24(ddd,J＝12.5,7.6,7.0Hz,1H),1.49(ddd,J＝12.5,8.6,6.6Hz,1H),0.60(d,J＝7.0Hz,3H).

步骤5.合成{(2S,4S,5R)-4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲基甲磺酸酯(C77).

使用实施例1中对合成化合物C8所述的方法将化合物C76转化为产物；获得产物为油。产率:176mg,0.520mmol,100％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.61(br d,J＝8Hz,2H),7.38-7.42(m,2H),5.09(d,J＝7.2Hz,1H),4.41-4.49(m,2H),4.30-4.37(m,1H),3.11(s,3H),2.63-2.75(m,1H),2.34(ddd,J＝12.7,7.4,7.4Hz,1H),1.53(ddd,J＝12.7,8.4,6.6Hz,1H),0.62(d,J＝7.0Hz,3H).

步骤6.合成2-[({(2S,4S,5R)-4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲基)氨基]乙醇(C78).

使用实施例6中对合成化合物C29所用的方法，从C77制备产物，得到为油。产率:132mg,0.435mmol,86％.LCMS m/z 304.4[M+H⁺].¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.59(br d,J＝8Hz,2H),7.36-7.41(m,2H),5.03(d,J＝7.4Hz,1H),4.15-4.23(m,1H),3.67-3.71(m,2H),2.82-3.00(m,4H),2.59-2.71(m,1H),2.29(ddd,J＝12.3,7.6,6.8Hz,1H),1.38(ddd,J＝12.5,8.6,7.0Hz,1H),0.59(d,J＝7.0Hz,3H).

步骤7.合成7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-({(2S,4S,5R)-4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮,三氟乙酸盐(17).

使用实施例6中对合成化合物6所述的方法进行C78向产物的转化。硅胶层析后，通过反相HPLC纯化产物(柱：Waters Sunfire C18,5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液(v/v)；梯度：5％-100％B)，得到固体产物。产率:12mg,20μmol,4％.LCMS m/z 487.3[M+H⁺].¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.37(br s,1H),8.05(br d,J＝7.5Hz,1H),7.81(br s,1H),7.70(br d,J＝7.9Hz,2H),7.52(br d,J＝7.9Hz,2H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),5.04(d,J＝7.0Hz,1H),4.21-4.31(m,3H),3.83-3.96(m,3H),3.70(dd,J＝13.8,8.1Hz,1H),2.62-2.68(m,1H),2.31(s,3H),2.28-2.36(m,1H),1.36-1.42(m,1H),0.52(d,J＝7.0Hz,3H).

实施例18

2-({(2S,5R)-5-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲基)-7-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(18)

步骤1.合成(2S)-1-[(2-羟基乙基)氨基]-5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔-2-醇(C79).

将(2S)-1-氯-5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔-2-醇(80g,420mmol)和2-氨基乙醇(110g,1.8mol)的混合物于80℃搅拌18小时。硅胶层析(梯度：1％-10％甲醇在二氯甲烷中)提供黄色油状产物。产率:30g,140mmol,33％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ3.80-3.88(m,1H),3.61-3.72(m,2H),2.84(dd,J＝12.3,3.3Hz,1H),2.69-2.81(m,2H),2.64(dd,J＝12.0,8.5Hz,1H),2.45(dd,一半的ABX模式,J＝16.6,5.5Hz,1H),2.37(dd,一半的ABX模式,J＝16.6,7.0Hz,1H),0.12(s,9H).

步骤2.合成N-(2-羟基乙基)-N-[(2S)-2-羟基-5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔-1-基]-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(C80).

使用实施例1中制备化合物1所述的总体方法将化合物C79转化为产物。在该合成中，采用稍微少于1当量的HATU，反应在乙腈中进行，并且萃取用乙酸乙酯完成。在此例中将粗制产物溶液经硫酸钠干燥，并且粗制产物直接进行以下步骤。

步骤3.合成2-[(2S)-2-羟基-5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔-1-基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(C81).

将二异丙基偶氮二甲酸酯(14g,69mmol)逐滴加入0℃粗制化合物C80(≤60mmol)和三苯基膦(18.9g,72.0mmol)在四氢呋喃(500mL)中的混合物中。于0℃搅拌2.5小时后，将反应混合物真空浓缩；经硅胶层析纯化(梯度：1％-6％甲醇在二氯甲烷中)得到黄色固体产物。产率:7.0g,18mmol,经两步30％.

步骤4.合成2-[(2S)-2-羟基戊-4-炔-1-基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(C82).

将化合物C81(6.5g,16mmol)和碳酸钾(2.25g,16.3mmol)在甲醇(150mL)中的混合物于室温搅拌5小时。将反应混合物真空浓缩并经硅胶层析纯化(梯度：1％-2.5％甲醇在二氯甲烷中)，以提供黄色固体产物。产率:2.5g,7.7mmol,48％.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.31(d,J＝1.2Hz,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.31-7.33(m,1H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),4.33-4.39(m,2H),4.04-4.12(m,1H),3.82-3.96(m,3H),3.50(dd,J＝13.7,8.4Hz,1H),2.41-2.46(m,2H),2.37(t,J＝2.8Hz,1H),2.24(d,J＝1.0Hz,3H).

步骤5.合成2-{(2S)-5-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-羟基戊-4-炔-1-基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(C83).

使用实施例8中对合成化合物C39所述的总体操作使化合物C82与5-溴-1,3-二氟-2-(三氟甲基)苯反应。在此例中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺与三乙胺的1.6:1混合物，且所用催化剂为二氯双(三苯基膦)钯(II)。萃取用乙酸乙酯进行，且得到为浅橙色固体的产物经硅胶层析纯化(梯度：0％-100％[10％(2M氨(ammonium)的甲醇溶液)在乙酸乙酯中]在乙酸乙酯中)。产率:505mg,0.997mmol,65％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.28(d,J＝1.2Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.06-7.08(m,1H),7.04(d,J＝9.8Hz,2H),4.41(ddd,一半的ABXY模式,J＝14.3,7.2,4.2Hz,1H),4.26-4.36(m,2H),3.92-4.00(m,2H),3.83(ddd,一半的ABXY模式,J＝13.5,7.3,4.2Hz,1H),3.55(dd,J＝14.0,8.3Hz,1H),2.68-2.80(m,2H),2.28(br s,3H).

步骤6.合成2-({(2S,5R)-5-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲基)-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(18).

将二-μ-氯二氯双(乙烯基)二铂(II)(97％,60mg,99μmol)、三氟乙酸(380μL,5.0mmol)和水(89μL,5.0mmol)加入C83(250mg,0.494mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，并将反应混合物于室温搅拌直至薄层层析分析表明原料已消耗。将反应混合物冷却至-20℃并用三氟乙酸(0.958mL,12.4mmol)处理，然后经5分钟逐滴加入三乙基硅烷(99％,1.19mL,7.39mmol)。缓慢温热至室温后，使反应进行1.5小时，随之加入二氯甲烷(50mL)，将混合物用水(25mL)和用饱和氯化钠水溶液(25mL)洗。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩；经硅胶层析(梯度：0％-70％[10％(2M氨的甲醇溶液)在乙酸乙酯中]在乙酸乙酯中)后接HPLC(柱：Phenomenex Lux Cellulose-1,5μm；梯度：70％-100％乙醇在庚烷中)纯化以提供固体产物。产率:40mg,79μmol,16％.LCMS m/z 509.0[M+H⁺].¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.35(br s,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(br s,1H),6.98(d,J＝10.4Hz,2H),4.86-4.92(m,1H),4.31-4.41(m,3H),4.14(dd,J＝13.9,2.7Hz,1H),3.92-4.01(m,1H),3.78-3.86(m,1H),3.47(dd,J＝14.0,8.5Hz,1H),2.37-2.48(m,1H),2.31(s,3H),2.16-2.26(m,1H),1.69-1.87(m,2H).

方法A

经由初始的还原胺化制备2-取代的7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡 啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮类M1

步骤1.合成N-取代的2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙胺C84.

将伯胺(300μmol)在甲醇(1mL)中的溶液用{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙醛(28μL,150μmol)处理并于30℃振荡40分钟。将反应小瓶冷却至0℃，加入硼氢化钠(17mg,450μmol)，并将反应于30℃振荡100分钟。真空除去溶剂，加入水(1mL)并将混合物用乙酸乙酯(3x 1mL)萃取。合并有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，并经由制备型薄层层析纯化。

步骤2.合成N-取代的2-氨基乙醇C85.

于30℃将化合物C84在甲醇中的溶液(500μL)用乙酰氯(188μL)在甲醇(312μL)中的溶液处理16小时。真空除去溶剂。

步骤3.合成2-取代的7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮M1.

将化合物C85用化合物P1(34.4mg,125μmol),二氯甲烷(2mL),二异丙基乙胺(217μL,1.25mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸盐(HATU,97％,122mg,320μmol)处理，然后于30℃振荡16小时。真空除去溶剂，并将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)处理并用乙酸乙酯(3x 1mL)萃取。合并有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，并经反相HPLC纯化。纯化使用Phenomenex Gemini C18柱(8-10μm)进行，非水流动相由氢氧化铵在乙腈中(pH 10)组成并且采用适宜的梯度。

表1

1.3,4-二氟-N-羟基苯亚甲胺酰氯(M.R.Barbachyn等人,J.Med.Chem.2003,46,284-302)进行与乙烯的环加成，产物根据A.Corsaro等人,J.Heterocyclic Chem.1989,26,1691-9的方法酰化，以得到3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-4-甲酸甲酯。氨解后，所得伯胺经由霍夫曼重排转化为叔丁氧羰基保护的胺。去保护和用(-)-anicyphos[(4S)-2-羟基-4-(2-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂phosphorinane-2-氧化物]拆分产生(4R)-3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-4-胺。使用方法A中所述的总体操作将这转化为需要的2-氨基乙醇。

2.HPLC条件。柱：Waters Atlantis dC18,4.6x 50mm,5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液(v/v)；梯度：经4.0分钟5％-95％B，线性；流速：2mL/分钟。

3.[顺式-3-羟基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(参见M.Pineschi等人,Org.Lett.2005,7,3605-3607)与3-(三氟甲基)苯酚在Mitsunobu条件下的反应提供{反式-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯。使用酸性条件去保护得到反式-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]环戊胺。使用方法A中所述的总体操作将这转化为需要的2-氨基乙醇。

4.[(2-羟基环戊基)甲基]氨基甲酸叔丁酯进行Mitsunobu反应并如脚注3中所述去保护以得到1-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]环戊基}甲胺。使用方法A中所述的总体方法将这转化为需要的2-氨基乙醇。对终产物进行超临界流体色谱(柱：Chiralpak AD-H；洗脱剂:7:3二氧化碳/丙醇)并收集第二洗脱的对映体。没有确定该化合物的绝对和相对构型。

5.(反式-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(P.Liu,PCT Int.Appl.2007,WO2007062332 A2)用四溴化碳和三苯基膦处理以产生(顺式-3-溴环丁基)氨基甲酸叔丁酯，将其进行2-(三氟甲基)苯酚的反应，然后用酸去保护，以得到反式-3-[2-(三氟甲基)苯氧基]环丁胺。使用方法A中所述的总体方法将这转化为需要的2-氨基乙醇。

6.可根据T.A.Shepherd等人,J.Med.Chem.2002,45,2101-2111制备需要的胺。

7.HPLC条件。柱：Waters XBridge C18,2.1x 50mm,5μm；流动相A：0.0375％三氟乙酸的水溶液(v/v)；流动相B：0.01875％三氟乙酸的乙腈溶液(v/v)；梯度：经0.6分钟1％-5％B，然后经3.4分钟5％-100％B；流速:0.8mL/分钟。

8.将环丁烷甲腈用1-(溴甲基)-4-氟苯烷基化，产物用氢化锂铝还原以生成1-[1-(4-氟苄基)环丁基]甲胺.

9.从1-(溴甲基)-3,5-二氟苯制备的Grignard试剂与6-氧杂双环[3.1.0]己烷的反应得到反式-2-(3,5-二氟苄基)环戊醇。转化为甲磺酸酯，然后用叠氮化钠置换(displacement)和用三苯基膦还原得到顺式-2-(3,5-二氟苄基)环戊胺。

10.[反式-3-(羟基甲基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯和4-氟-2-(三氟甲基)苯酚用于类似于脚注3的制备。

11.使用如方法A中所述的总体方法，将可商业获得的胺转化为需要的2-氨基乙醇。

12.2-氯环己酮与4-氯苯酚反应，然后用2-氨基乙醇还原胺化以提供需要的2-氨基乙醇衍生物。

13.对终产物进行超临界流体色谱(柱：Chiralpak OJ-H；洗脱剂:7:3二氧化碳/甲醇)并收集第一洗脱的对映体。NOE研究表明顺式立体化学。所标明的绝对立体化学是任意指定的。

14.2-氯-1-氟-4-甲氧基苯与正丁基锂和四甲基乙二胺的定向金属化允许区域特异性引入甲基。随后用三溴化硼进行甲基醚裂解得到3-氯-4-氟-2-甲基苯酚。

15.3-(丙烷-2-基)苯酚用臭氧(oxone)和氯化钾进行氯化得到需要的苯酚。

16.需要的萘酚如J.T.Repine等人,Tetrahedron Lett.2007,48,5539-5541所述制备。

17.2-氟-6-羟基苯甲酸甲酯用甲基溴化镁处理以得到叔醇，其经碳载钯氢化得到所需要的苯酚。

18.5-(3,4-二氯苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮(参见G.J.Quallich等人,J.Org.Chem.1990,55,4971-4973)用二异丁基氢化铝还原，用乙酸酐处理，并通过用三甲基甲硅烷基氰化物和三氟化硼二乙醚络合物处理而转化为5-(3,4-二氯苯基)四氢呋喃-2-甲腈。用二异丁基氢化铝还原得到1-[5-(3,4-二氯苯基)四氢呋喃-2-基]甲胺，使用方法A中所述的总体策略将其转化为需要的2-氨基乙醇。

19.需要的[顺式-5-(4-氯苯基)四氢呋喃-2-基]甲醇通过在氧化钌(IV)水合物存在下氢化5-(4-氯苯基)呋喃-2-甲醛来制备。

20.实施例46经超临界流体色谱(柱：Chiralcel OJ-H,5μm；洗脱剂：4:1二氧化碳/甲醇，含有0.2％异丙胺)从外消旋混合物中分离，并且是从柱上洗脱的对映体中的第二个。第一洗脱的材料是实施例46的对映体，且表现出511nM的IC₅₀。实施例46的绝对立体化学基于其较低的IC₅₀(参见表1)而指定，类似于本文所述的其它化合物。

21.需要的{顺式-5-[4-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲醇经(5-甲酰基呋喃-2-基)硼酸与1-溴-4-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯的Suzuki反应而制备，然后在氧化钌(IV)水合物存在下氢化。

22.实施例47经超临界流体色谱(柱：Chiralcel OJ-H,5μm；洗脱剂：65:35二氧化碳/丙醇，含有0.2％异丙胺)从外消旋混合物中分离，并且是从柱上洗脱的对映体中的第二个。第一洗脱的材料是实施例47的对映体，且表现出329nM的IC₅₀。实施例47的绝对立体化学基于其较低的IC₅₀(参见表1)而指定，类似于本文所述的其它化合物。

23.{顺式-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲醇从5-溴呋喃-2-甲醛和[4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸使用类似于脚注21中所述的方法制备。

24.实施例48经超临界流体色谱(柱：Chiralcel OJ-H,5μm；洗脱剂：3:1二氧化碳/甲醇，含有0.2％异丙胺)从外消旋混合物中分离，并且是从柱上洗脱的对映体中的第二个。第一洗脱的材料是实施例48的对映体，且表现出1230nM的IC₅₀。实施例48的绝对立体化学基于其较低的IC₅₀(参见表1)而指定，类似于本文所述的其它化合物。

25.叔丁基{[(2S,5R)-5-(4-氯-2-甲氧基苯基)四氢呋喃-2-基]甲氧基}二苯基硅烷从(2S)-1-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-5-(4-氯-2-甲氧基苯基)戊-4-炔-2-醇使用T.X.M.Nguyen等人,Letters in Organic Chemistry2009,6,630-636的总体方法制备。该炔烃经由叔丁基[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]二苯基硅烷与4-氯-1-乙炔基-2-甲氧基苯的反应制备，使用正丁基锂和三氟化硼乙醚络合物。

26.在此例中，与二-μ-氯二氯双(乙烯基)二铂(II)的反应产生(4S,5S)-5-(二苄基氨基)-1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-羟基己-1-酮而非相应的2,3-二氢呋喃。与对甲苯磺酸和原甲酸三甲酯的反应，然后经历三乙基硅烷和三氟化硼乙醚络合物，得到(1S)-N,N-二苄基-1-{(2S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢呋喃-2-基}乙胺。

27.最终闭环经由Mitsunobu反应使用二异丙基偶氮二甲酸酯进行。

28.Sonogashira产物在此例中使用氯化铂(II)水溶液转化为下一中间体。

29.最终闭环用碳酸铯在N,N-二甲基甲酰胺中而非双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂来完成。

30.需要的(1S)-1-[(2S,5R)-5-芳基四氢呋喃-2-基]乙胺从C48根据实施例9制备，除了Sonogashira产物在此例中转化为中间体{(1S)-1-[(2S)-5-羟基-5-芳基四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯或{(1S)-1-[(2S)-5-甲氧基-5-芳基四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯，分别使用氯化铂(II)水溶液或氯化铂(II)与原甲酸三甲酯。

31.2-[({顺式-5-[3-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲基)氨基]乙醇经由顺式-2-(溴甲基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃(参见H.Ebel等人,PCT Int.Appl.,2010070032,June 24,2010)与2-氨基乙醇的反应制备。

32.实施例58经超临界流体色谱(柱：Chiralcel OJ-H,5μm；洗脱剂：4:1二氧化碳/甲醇，含有0.2％异丙胺)从外消旋混合物中分离，并且是从柱上洗脱的对映体中的第二个。第一洗脱的材料是实施例58的对映体，且表现出1040nM的IC₅₀。实施例58的绝对立体化学基于其较低的IC₅₀(参见表1)而指定，类似于本文所述的其它化合物。

33.1-氯-2-氟-4-碘-5-甲氧基苯用作原料；参见J.M.Blaney等人,PCTInt.Appl.,2008150914,Dec 11,2008。

34.4-氯-2-(三氟甲氧基)苯胺的Sandmeyer反应得到需要的5-氯-2-碘苯基三氟甲基醚。

35.需要的{顺式-5-[4-(五氟乙基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲醇的制备是经由(5-甲酰基呋喃-2-基)硼酸与1-溴-4-(五氟乙基)苯的Suzuki反应，然后经碳载钯氢化。1-溴-4-(五氟乙基)苯根据W.Lambert等人,PCT Int.Appl.,2011017513,Feb 10,2011的方法制备。

36.需要的{顺式-5-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲醇的制备是经由5-溴呋喃-2-甲醛与2-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的Suzuki反应，然后在氧化钌(IV)水合物存在下氢化。

37.实施例62经HPLC(柱：Phenomenex Lux Cellulose-3,5μm；梯度：50％-100％乙醇在庚烷中)从外消旋混合物中分离，并且是从柱上洗脱的对映体中的第二个。第一洗脱的材料是实施例62的对映体，且表现出723nM的IC₅₀。实施例62的绝对立体化学基于其较低的IC₅₀(参见表1)而指定，类似于本文所述的其它化合物。

38.1-溴-4-氯-2-(二氟甲氧基)苯根据M.Ge等人,U.S.Pat.Appl.Publ.,20070265332,Nov 15,2007制备。

39.在此例中，反应与二-μ-氯二氯双(乙烯基)二铂(II)和水进行，产生中间体[(1S)-1-{(2S)-5-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-羟基四氢呋喃-2-基}乙基]氨基甲酸叔丁酯。

40.实施例64的反式异构体(2-{[(2S,5S)-5-(4-氯-3,5-二氟苯基)四氢呋喃-2-基]甲基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮)也从最终步骤分离。该化合物具有184nM的IC₅₀。

41.(2S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-[2-(三氟甲基)苯基]戊-4-炔-2-醇(以类似于脚注26中所述的炔烃的方式制备)转化为{(2S,5R)-5-[2-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}甲醇，使用三氟化硼乙醚络合物和三乙基硅烷。

42.实施例66是在纯化实施例17期间分离的次要非对映异构体，推测其具有所示的立体化学。

43.需要的芳基原料的制备是从适宜的氟化苯胺经由用N-卤代琥珀酰亚胺卤化，后接Sandmeyer反应。

表2

1.适宜的纯手性2-氨基丙烷-1-醇用于替代2-氨基乙醇。

2.HPLC条件。柱：Waters Atlantis dC18,4.6x 50mm,5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液(v/v)；梯度：经4.0分钟5％-95％B，线性；流速：2mL/分钟。

使用ELISA读出的基于细胞的γ-分泌酶测定

使用过表达人WT-APP的CHO细胞测定化合物调节淀粉样β蛋白Aβ(1-42)产生的能力。将细胞以22,000细胞/100μL孔接种在96孔组织培养处理的透明板(Falcon)中的DMEM/F12基培养基中并于37℃温育24小时。用于测试的化合物在100％DMSO中稀释以达到十一个点、半对数、剂量反应用于IC₅₀测定。将化合物加入新鲜培养基中以达到1％终DMSO。将适宜的载体或抑制剂对照单独加入对照孔中以对测定信号窗分别获得最小或最大抑制值，然后将平板于37℃温育～24小时。这一操作在每孔中产生条件培养基，对其在接下来描述的ELISA检测步骤中测定Aβ(1-42)水平。每孔中剩余的细胞培养物还如下所述测试细胞毒性。

ELISA测定板的包被是如下启动的：将50μL/孔以(3μg/mL)在0.1M NaHCO₃(pH9.0)中的自制Aβ(1-42)特异性抗体加入黑色384孔板(Nunc)并于4℃温育过夜。然后将捕捉抗体从ELISA测定板中吸出并将平板用Wash Buffer(Dulbecco’s PBS,0.05％Tween 20)洗(2x 100μL至4x 100μL)。然后将90μL/孔Blocking Buffer(Dulbecco’sPBS,1.0％BSA(Sigma A7030))加入板中。使常温温育进行最少2小时。然后除去封闭缓冲液，再之后加入20μL/孔Assay Buffer(Dulbecco’s PBS,1.0％BSA(Sigma A7030),0.05％Tween 20)。在此时，将40μL(一式两份)试验条件培养基(上述)转移到含有捕捉抗体的封闭ELISA板的孔中，之后于4℃温育过夜。取出条件培养基用于Aβ(1-42)测定后，还通过比色法细胞增殖测定(CellTiterAQ_ueous One Solution Cell Proliferation Assay,Promega)根据制造商使用说明在相应剩余细胞中测量细胞毒性。

将ELISA测定板于4℃温育过夜后，通过用Wash Buffer洗(2x100μL至4x 100μL)除去未结合的Aβ肽。加入铕(Eu)标记的(定制标记的,Perkin Elmer)Aβ(1-16)6e10单克隆抗体(Covance#SIG-39320),(50μL/well Eu-6e10@1:10,000,20uM EDTA)在Assay Buffer中。常温温育最少2小时，然后用Wash Buffer洗(2x 100μL至4x 100μL)，之后加入30μL/孔Delfia Enhancement Solution(Perkin Elmer)。常温温育1小时后，在EnVision读板器(Perkin Elmer)上使用标准DELFIA TRF设置读板。进行包括抑制IC₅₀测定在内的数据分析使用非线性回归拟合分析(自制软件)和对最大和最小抑制对照适宜的板均值。

表3:实施例1-73的生物学数据

a.报道的IC₅₀值是2-4次测定的几何均值。

b.IC₅₀值来自单一测定。

c.报道的IC₅₀值是≥5次测定的几何均值。

d.未测定。

Claims (17)

1.具有式I结构的化合物，或其可药用盐：

其中：

X是咪唑；

R¹是C₁-C₆烷基；

A是C₃-C₆环烷基或4-10员杂环烷基，所述杂环烷基的环原子中至少一个是选自氧、氮或硫的杂原子；

R^2a和R^2b每次出现时独立地为氢、或C₁-C₆烷基；

R³是C₆-C₁₀芳基或OR¹²；其中所述芳基任选地被一到五个R¹¹取代；

R^4a和R^4b各自为氢；

R^5a和R^5b各自为氢；

R⁶和R⁷各自为氢；

每个R¹¹独立地为氢、卤素、-CF₃、-SF₅、-Si(CH₃)₃、C_1-C₆烷基，其中所述-Si(CH₃)₃或烷基任选地被一到五个各自独立选自卤素和-CF₃的取代基取代；

每个R¹²是C₆-C₁₀芳基；其中所述芳基任选地被一到五个R¹⁴取代；

R¹⁴独立地为氢、-CF₃、氰基、卤素或C_1-6烷基；其中所述烷基任选地被一到三个各自独立选自羟基、-CF₃、氰基和氟的取代基取代；且

z是1；

y是0或1。

2.权利要求1的化合物，或其可药用盐，其中R¹是甲基。

3.权利要求1的化合物，或其可药用盐，其中A为环丁基、环戊基或环己基。

4.权利要求1的化合物，或其可药用盐，其中A为二氢异噁唑基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。

5.权利要求1的化合物，或其可药用盐，其中A是四氢呋喃基。

6.权利要求1的化合物，或其可药用盐，其中A是四氢吡喃基。

7.式Id的化合物，或其可药用盐：

其中：

R²是氢或甲基；

R³是C₆-C₁₀芳基，其中所述芳基任选地被一到三个独立选自氟、氯、-CF₃,-SF₅,-OCH₃,-OCF₃和-OCHF₂的R¹¹取代。

8.权利要求7的化合物，或其可药用盐，其中R³为任选地被一到三个R¹¹取代的苯基。

9.权利要求7的化合物，或其可药用盐，其中所述化合物是:

7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}乙基]-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮；

2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}乙基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮；

2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}乙基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮；

2-{(1S)-1-[(2S,5R)-5-(4-氯-3,5-二氟苯基)四氢呋喃-2-基]乙基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮；

2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4,5-二氟-2-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}乙基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮；

2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}乙基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮；

2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-氯-5-氟-2-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}乙基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮；

2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-氯-3-氟-2-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}乙基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮。

10.化合物2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-氯-5-氟-2-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}乙基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮，或其可药用盐。

11.化合物2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}乙基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮，或其可药用盐。

12.化合物2-{(1S)-1-[(2S,5R)-5-(4-氯-3,5-二氟苯基)四氢呋喃-2-基]乙基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮，或其可药用盐。

13.化合物2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}乙基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮，或其可药用盐。

14.化合物2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}乙基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮，或其可药用盐。

15.化合物2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4,5-二氟-2-(三氟甲基)苯基]四氢呋喃-2-基}乙基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮，或其可药用盐。

16.根据权利要求1-15中任一项所定义的化合物或其可药用盐在制备用于治疗包括阿尔兹海默氏病和C型尼曼匹克病在内的神经变性和精神疾病的药物中的用途。

17.药物组合物，其包含权利要求1-15中任一项的化合物或其可药用盐和药学可接受的赋形剂。