HK1201735B - Robust controlled-release formulations - Google Patents

Claims (25)

1. Pré-formulation comprenant un mélange à faible viscosité, cristallin non liquide, de :

   a. au moins un diacylglycérol et/ou au moins un tocophérol ;

   b. au moins un composant phospholipide comprenant des phospholipides ayant

   i. des groupes à tête polaire comprenant plus de 50% de phosphatidyléthanolamine, et

   ii. deux chaînes acyles ayant chacune indépendamment 16 à 20 carbones dans lesquelles au moins une chaîne acyle a au moins une insaturation dans la chaîne carbonée, et il n'y a pas plus de quatre insaturations sur deux chaînes carbonées ;

   dans laquelle ledit composant phospholipide b) comprend plus de 50% de phosphatidyléthanolamine (PE) ;

   c. au moins un solvant organique à faible viscosité, contenant de l'oxygène, biocompatible ; ayant un rapport de a) sur b) d'entre 80:20 et 20:80 en poids ; dans laquelle facultativement au moins un agent bioactif est dissout ou dispersé dans le mélange à faible viscosité ; dans laquelle la pré-formulation a une viscosité de 0,1 à 5000 mPas à 20°C ; et dans laquelle la pré-formulation forme, ou est capable de former, au moins une structure de phase cristalline liquide non lamellaire lors du contact avec un fluide aqueux.
2. Pré-formulation selon la revendication 1 dans laquelle ladite structure de phase cristalline liquide est une structure de phase hexagonale inversée ou une structure de phase cubique inversée ou des mélanges de celles-ci, telle qu'une structure de phase H₂ ou I₂ ou des mélanges de celles-ci.
3. Pré-formulation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 dans laquelle le composant diacylglycérol comprend un groupe à tête polaire et des groupes à queues non polaires et dans laquelle les groupes à queues non polaires consistent chacun indépendamment essentiellement en des groupes en C18 insaturés.
4. Pré-formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 dans laquelle le composant a) consiste essentiellement en au moins un tocophérol ; ou dans laquelle le composant a) consiste essentiellement en un mélange de dioléate de glycérol (GDO) et de tocophérol.
5. Pré-formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans laquelle le composant b) est sélectionné parmi des phosphatidyléthanolamines, ou des mélanges de phosphatidyléthanolamines avec au moins l'un sélectionné parmi des phosphatidylcholines, des phosphatidylinositols, et des sphingomyélines, préférablement des phosphatidylcholines telles que la PC de soja (SPC) et/ou la dioléoylphosphatidylcholine (DOPC).
6. Pré-formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans laquelle ledit composant phospholipide b) comprend au moins 75% de PE, par exemple au moins 80% de PE ou au moins 90% de PE, et plus préférablement essentiellement 100% de PE.
7. Pré-formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans laquelle le composant phopholipide b) comprend un phopholipide ayant des groupes à tête polaire constitué essentiellement à 100% de phosphatidyléthanolamine.
8. Pré-formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 dans laquelle le composant phospholipide b) comprend en outre au moins un phospholipide ayant

   i. des groupes à tête polaire comprenant au moins 90% de phosphatidylcholine, et

   ii. deux chaînes acyles ayant chacune indépendamment 16 à 20 carbones dans lesquelles au moins une chaîne acyle a au moins une insaturation dans la chaîne carbonée, et il n'y a pas plus de quatre insaturations sur deux chaînes carbonées.
9. Pré-formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 dans laquelle le composant phospholipide b) comprend au moins 10% de PC, par exemple au moins 20% de PC ou au moins 30% de PC, préférablement de SPC, de DOPC, ou de mélanges de celles-ci.
10. Pré-formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 dans laquelle le composant b) comprend environ 70% de PE et environ 30% de PC, plus préférablement environ 80% de PE et environ 20% de PC, et plus préférablement environ 90% de PE et environ 10% de PC.
11. Pré-formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 dans laquelle le composant phospholipide b) forme une phase hexagonale en contact avec un excès d'eau à des températures dans la plage de 36 à 40°C.
12. Pré-formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 ayant une structure de phase L₂ et/ou L₃ de solution moléculaire.
13. Pré-formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 ayant au moins l'un de :

    i) un rapport de a) sur b) d'entre 40:60 à 60:40 e poids ; et/ou

    ii) au moins 15% de composant a) en poids de composants a) + b) + c) ; et/ou

    iii) au moins 15% de composant b) en poids de composants a) + b) + c) ; et/ou

    iv) 2 à 40% de composant c) en poids de composants a) + b) + c).
14. Pré-formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 dans laquelle le composant c) est sélectionné parmi des alcools, des cétones, des esters, des éthers, des amides, des sulfoxydes et des mélanges de ceux-ci, incluant le diméthylsulfoxyde (DMSO), l'éthanol, la N-méthyl-pyrrolidone (NMP), ou des mélanges de NMP et d'éthanol.
15. Pré-formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 comprenant en outre au moins l'un de :

    i) jusqu'à 10% en poids de a) + b) d'un amphiphile chargé anionique et/ou

    ii) 0,1 à 10 % en poids dudit agent actif en poids de composants a) + b) + c).
16. Pré-formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 comprenant en outre :

    jusqu'à 20 % en poids d'au moins un solvant polaire d) en poids de composants a) + b) + c) + d) ; dans laquelle le composant d) est présent dans une quantité de 1,2 à 20 % en poids, préférablement 2 à 20 % en poids, plus préférablement 5 à 18 % en poids, plus préférablement 8 à 15 % en poids de la pré-formulation ;

    préférablement dans laquelle ledit solvant polaire a une constante diélectrique d'au moins 28 mesurée à 25°C, plus préférablement d'au moins 30 mesurée à 25°C.
17. Pré-formulation selon la revendication 16 dans laquelle le composant d) comprend ou consiste en de l'eau ou du propylène glycol ou des mélanges de ceux-ci.
18. Pré-formulation selon l'une quelconque des revendications 16 ou 17 dans laquelle le composant c) comprend au moins un solvant mono-alcoolique, organique, biocompatible, préférablement au moins l'un sélectionné dans le groupe constitué de l'éthanol, du propanol, de l'isopropanol ou de mélanges de ceux-ci, plus préférablement de l'éthanol ; ou dans laquelle le composant c) comprend de la NMP ou des mélanges de NMP et d'éthanol.
19. Pré-formulation selon l'une quelconque des revendications 16 à 18 dans laquelle les composants c) et d) combinés sont présents à un niveau total inférieur ou égal à 40% en poids, préférablement 30% en poids, plus préférablement 25% en poids, par exemple dans la plage de 15 à 20 % en poids.
20. Pré-formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 19 dans laquelle ledit agent actif est sélectionné parmi des médicaments tels que des médicaments à petites molécules hydrophiles, des médicaments à petites molécules lipophiles, des médicaments à petites molécules amphiphiles, des peptides, des protéines, des oligonucléotides et des mélanges de ceux-ci, des antigènes, des nutriments, des cosmétiques, des parfums, des arômes, des agents de diagnostic, des vitamines, des compléments alimentaires et des mélanges de ceux-ci.
21. Pré-formulation selon la revendication 20 dans laquelle ledit médicament est sélectionné parmi :

    des agonistes opioïdes tels que la buprénorphine et le fentanyl ;

    des agonistes de la GnRH tels que la buséréline, la desloréline, la goséréline, la leuproréline/le leuprolide, la nafaréline et la triptoréline ;

    des antagonistes de la GnRH tels que le cétrorélix, le ganirélix, l'abarélix et le dégarélix ;

    des somatostatines telles que la SST-14 et la SST-28 ;

    des agonistes des récepteurs de la somatostatine (SSTR) tels que l'octréotide, le lanréotide, le vapréotide et le pasiréotide ;

    des agonistes des récepteurs du peptide-1 semblable au glucagon (GLP-1) tels que le GLP-1(7-37), le GLP-1(7-36)amide, le liraglutide, l'exénatide, et le lixisénatide (AVE0010) ; et

    des agonistes du peptide-2 semblable au glucagon tels que le ZP1846 ;

    et des mélanges de ceux-ci.
22. Pré-formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 21 qui est administrable par injection, par pulvérisation, par trempage, par rinçage, par application à partir d'un coussin ou d'un rouleau à billes, par peinture, par dépôt, par pulvérisation d'aérosol ou par pulvérisation par pompe.
23. Pré-formulation injectable selon l'une quelconque des revendications 1 à 22 qui forme un dépôt fournissant une libération continue d'agent actif pendant au moins deux semaines, dans laquelle ledit agent actif comprend au moins l'un sélectionné parmi le leuprolide, l'octréotide, le GLP-1, la buprénorphine, le fentanyl, la pasiréotide et la goséréline.
24. Pré-formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 23 excluant les pré-formulations listées ci-dessous : Pré-formulation n° Agent actif Niveau d'Agent Actif DOPE SPC GDO EtOH PG 26 Chlorhydrate d'Octréotide 3,62 43,19 - 43,19 10,00 - 27 Chlorhydrate d'Octréotide 5,43 42,29 - 42,29 10,00 - 28 Pasiréotide Pamoate 4,77 38,50 - 38,76 8,58 9,39 OCT-1 Chlorhydrate d'Octréotide 5,43 42,29 - 42,29 10,00 - OCT-3 Chlorhydrate d'Octréotide 2,40 43,80 - 43,80 10,00 - OCT-5 Chlorhydrate d'Octréotide 2,39 35,04 - 52,57 10,00 - OCT-6 Chlorhydrate d'Octréotide 2,39 52,27 - 35,04 10,00 - OCT-7 Chlorhydrate d'Octréotide 2,39 39,43 4,37 43,81 10,00 - OCT-8 Chlorhydrate d'Octréotide 2,39 35,05 8,75 43,81 10,00 - dans laquelle DOPE représente la dioleylphosphatidyl éthanolamine (DOPE), GDO représente le glycérol dioléate, SPC représente la phosphatidyl choline de soja, EtOH représente l'éthanol, PG représente le propylène glycol, et tous les chiffres sont en % en poids de la composition totale.
25. Pré-formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 24 pour une utilisation dans le traitement chez un animal humain ou non-humain d'un trouble sélectionné parmi une infection bactérienne, une infection fongique, une douleur de la peau, des troubles de l'oeil, une douleur génitale, des infections et troubles des ongles du doigt et/ou de l'orteil, des maux des transports, une dépendance incluant la dépendance à la nicotine, une infection parodontale, une conjonctivite, un glaucome et une déficience ou un déséquilibre hormonal ; ou dans la prophylaxie contre au moins un trouble sélectionné parmi une infection pendant une chirurgie, une infection pendant une implantation, un coup de soleil, une infection au niveau d'un site de brûlures, de coupures ou d'abrasions, des infections orales, des infections génitales et des infections résultant d'activités résultant en une exposition à des agents infectieux.