HK1201735B - Robust controlled-release formulations - Google Patents

Claims (25)

1. Vorformulierung, umfassend ein nicht-flüssig-kristallines Gemisch mit geringer Viskosität von:

   a. mindestens einem Diacylglycerin und/oder mindestens einem Tocopherol;

   b. mindestens einer Phospholipid-Komponente, umfassend Phospholipide mit

   i. polaren Kopfgruppen, umfassend mehr als 50% Phosphatidylethanolamin, und

   ii. zwei Acylketten jeweils unabhängig mit 16 bis 20 Kohlenstoffen, wobei mindestens eine Acylkette mindestens eine Ungesättigtheit in der Kohlenstoffkette aufweist, und es nicht mehr als vier Ungesättigtheiten über zwei Kohlenstoffketten gibt;

   wobei die Phospholipid-Komponente b) mehr als 50% Phosphatidylethanolamin (PE) umfasst;

   c. mindestens einem bioverträglichen, Sauerstoff enthaltenden, organischen Lösungsmittel mit geringer Viskosität; mit einem Verhältnis von a) zu b) von zwischen 80:20 und 20:80 auf das Gewicht; wobei gegebenenfalls mindestens ein bioaktives Mittel in dem Gemisch mit geringer Viskosität gelöst oder dispergiert ist; wobei die Vorformulierung eine Viskosität von 0,1 bis 5000 mPas bei 20 °C aufweist; und wobei die Vorformulierung mindestens eine nicht-lamellare flüssig-kristalline Phasenstruktur bei Kontakt mit einem wässrigen Fluid bildet oder bilden kann.
2. Vorformulierung nach Anspruch 1, wobei die flüssig-kristalline Phasenstruktur eine umgekehrte hexagonale Phasenstruktur oder eine umgekehrte kubische Phasenstruktur oder Gemische davon, wie eine H₂ oder I₂ Phasenstruktur oder Gemische davon, ist.
3. Vorformulierung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die Diacylglycerin-Komponente eine polare Kopfgruppe und nicht-polare Schwanzgruppen umfasst, wobei die nicht-polaren Schwanzgruppen jeweils unabhängig im Wesentlichen aus ungesättigten C18 Gruppen bestehen.
4. Vorformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei Komponente a) im Wesentlichen aus mindestens einem Tocopherol besteht; oder wobei Komponente a) im Wesentlichen aus einem Gemisch von Glycerindioleat (GDO) und Tocopherol besteht.
5. Vorformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei Komponente b) ausgewählt ist aus Phosphatidylethanolaminen oder Gemischen von Phosphatidylethanolaminen mit mindestens einem, ausgewählt aus Phosphatidylcholinen, Phosphatidylinositen und Sphingomyelinen, vorzugsweise Phosphatidylcholinen, wie Soja PC (SPC) und/oder Dioleoylphosphatidylcholin (DOPC).
6. Vorformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Phospholipid-Komponente b) mindestens 75 % PE, zum Beispiel mindestens 80 % PE oder mindestens 90 % PE, und besonders bevorzugt im Wesentlichen 100 % PE umfasst.
7. Vorformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Phospholipid-Komponente b) ein Phospholipid mit polaren Kopfgruppen umfasst, das im Wesentlichen aus 100 % Phosphatidylethanolamin besteht.
8. Vorformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Phospholipid-Komponente b) weiterhin mindestens ein Phospholipid umfasst mit

   i. polaren Kopfgruppen, umfassend mindestens 90 % Phosphatidylcholin, und

   ii. zwei Acylketten jeweils unabhängig mit 16 bis 20 Kohlenstoffen, wobei mindestens eine Acylkette mindestens eine Ungesättigtheit in der Kohlenstoffkette aufweist, und es nicht mehr als vier Ungesättigtheiten über zwei Kohlenstoffketten gibt.
9. Vorformulierung nach einem von Anspruch 1 bis 8, wobei die Phospholipid-Komponente b) mindestens 10 % PC, zum Beispiel mindestens 20 % PC oder mindestens 30 % PC, vorzugsweise SPC, DOPC oder Gemische davon, umfasst.
10. Vorformulierung nach einem von Anspruch 1 bis 9, wobei Komponente b) etwa 70 % PE und etwa 30 % PC, bevorzugter etwa 80 % PE und etwa 20 % PC, und besonders bevorzugt etwa 90 % PE und etwa 10 % PC umfasst.
11. Vorformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die Phospholipid-Komponente b) in Kontakt mit überschüssigem Wasser bei Temperaturen in dem Bereich von 36 bis 40 °C eine hexagonale Phase bildet.
12. Vorformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, die eine molekulare Lösung, L₂ und/oder L₃ Phasenstruktur aufweist.
13. Vorformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 mit mindestens einem von:

    i) einem Verhältnis von a) zu b) von zwischen 40:60 bis 60:40 auf das Gewicht; und/oder

    ii) mindestens 15 % von Komponente a) auf das Gewicht von Komponenten a) + b) + c); und/oder

    iii) mindestens 15 % von Komponente b) auf das Gewicht von Komponenten a) + b) + c); und/oder

    iv) 2 bis 40 % Komponente c) auf das Gewicht von Komponenten a) + b) + c).
14. Vorformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei Komponente c) ausgewählt ist aus Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, Amiden, Sulfoxiden und Gemischen davon, einschließlich Dimethylsulfoxid (DMSO), Ethanol, N-Methylpyrrolidon (NMP), oder Gemische von NMP und Ethanol.
15. Vorformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, zusätzlich umfassend mindestens eines von:

    i) bis zu 10 Gew.-% von a)+b) von einem anionisch geladenen Amphiphil; und/oder

    ii) 0,1-10 Gew.-% von dem aktiven Mittel auf das Gewicht von Komponenten a) + b) + c).
16. Vorformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, weiterhin umfassend:

    bis zu 20 Gew.-% von mindestens einem polaren Lösungsmittel d), auf das Gewicht von Komponenten a) + b) + c) + d);

    wobei Komponente d) in einer Menge von 1,2 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 2 bis 20 Gew.-%, bevorzugter 5-18 Gew.-%, besonders bevorzugt 8-15 Gew.-% der Vorformulierung, vorliegt;

    vorzugsweise, wobei das polare Lösungsmittel eine Dielektrizitätskonstante von mindestens 28, gemessen bei 25 °C, bevorzugter mindestens 30, gemessen bei 25 °C, aufweist.
17. Vorformulierung nach Anspruch 16, wobei Komponente d) Wasser oder Propylenglycol oder Gemische davon umfasst oder daraus besteht.
18. Vorformulierung nach einem der Ansprüche 16 oder 17, wobei Komponente c) mindestens ein bioverträgliches, organisches, mono-alkoholisches Lösungsmittel umfasst, vorzugsweise mindestens eines, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Gemischen davon, bevorzugter Ethanol; oder wobei Komponente c) NMP oder Gemische von NMP und Ethanol umfasst.
19. Vorformulierung nach einem der Ansprüche 16 bis 18, wobei vereinigte Komponenten c) und d) bei einer Gesamtmenge von weniger als oder gleich 40 Gew.-%, vorzugsweise 30 Gew.-%, bevorzugter 25 Gew.-%, zum Beispiel in dem Bereich 15-20 Gew.-%, vorliegen.
20. Vorformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei das aktive Mittel ausgewählt ist aus Arzneistoffen, wie hydrophilen niedermolekularen Arzneistoffen, lipophilen niedermolekularen Arzneistoffen, amphiphilen niedermolekularen Arzneistoffen, Peptiden, Proteinen, Oligonukleotiden und Gemischen davon, Antigenen, Nährstoffen, Kosmetika, Duftstoffen, Geschmacksmitteln, diagnostischen Mitteln, Vitaminen, Nahrungsergänzungsmitteln und Gemischen davon.
21. Vorformulierung nach Anspruch 20, wobei der Arzneistoff ausgewählt ist aus: Opioid-Agonisten, wie Buprenorphin und Fentanyl; GnRH-Agonisten, wie Buserelin, Deslorelin, Goserelin, Leuprorelin/Leuprolid, Naferelin und Triptorelin; GnRH-Antagonisten, wie Cetrorelix, Ganirelix, Abarelix und Degarelix; Somatostatinen, wie SST-14 und SST-28; Somatostatin-Rezeptor (SSTR)-Agonisten, wie Octreotid, Lanreotid, Vapreotid und Pasireotid; Glucagon-artigen Peptid 1 (GLP-1)-Rezeptor-Agonisten, wie GLP-1(7-37), GLP-1(7-36)-Amid, Liraglutid, Exenatid und Lixisenatid (AVE0010); und Glucagon-artigen Peptid 2-Agonisten, wie ZP1846; und Gemischen davon.
22. Vorformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, welche durch Injektion, Sprühen, Tauchen, Spülen, Applikation von einem Bausch oder Kugelroller, Aufstreichen, Tropfen, Aerosol-Sprühen oder Pump-Sprühen verabreichbar ist.
23. Injizierbare Vorformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, welche ein Depot bildet, unter Bereitstellen kontinuierlicher Freisetzung von aktivem Mittel für mindestens zwei Wochen, wobei das aktive Mittel mindestens eines, ausgewählt aus Leuprolid, Octreotid, GLP-1, Buprenorphin, Fentanyl, Pasireotid und Goserelin, umfasst.
24. Vorformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, ausschließlich der nachstehend angeführten Vorformulierungen: Vorformulierung Nr. Aktives Mittel Menge an aktivem Mittel DOPE SPC GDO EtOH PG 26 Octreotid-Hydrochlorid 3,62 43,19 - 43,19 10,00 - 27 Octreotid-Hydrochlorid 5,43 42,29 - 42,29 10,00 - 28 Pasireotid-Pamoat 4,77 38,50 - 38,76 8,58 9,39 OCT-1 Octreotid-Hydrochlorid 5,43 42,29 - 42,29 10,00 - OCT-3 Octreotid-Hydrochlorid 2,40 43,80 - 43,80 10,00 - OCT-5 Octreotid-Hydrochlorid 2,39 35,04 - 52,57 10,00 - OCT-6 Octreotid-Hydrochlorid 2,39 52,27 - 35,04 10,00 - OCT-7 Octreotid-Hydrochlorid 2,39 39,43 4,37 43,81 10,00 - OCT-8 Octreotid-Hydrochlorid 2,39 35,05 8,75 43,81 10,00 - wobei DOPE Dioleylphosphatidylethanolamin ist, GDO Glycerindioleat ist, SPC Soja-Phosphatidylcholin ist, EtOH Ethanol ist, PG Propylenglycol ist und alle Zahlen Gew.-% auf die Gesamtzusammensetzung bedeuten.
25. Vorformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 zur Verwendung bei der Behandlung eines Menschen oder nichtmenschlichen Lebewesens von einem Zustand, ausgewählt aus bakterieller Infektion, fungaler Infektion, Hautschmerzhaftigkeit, Augenzuständen, genitaler Schmerzhaftigkeit, Infektionen und Zuständen für die Finger und/oder Zehennägel, Reisekrankheit, Sucht, einschließlich Nikotinsucht, periodontaler Infektion, Konjunktivitis, Glaukom und Hormonmangel oder -ungleichgewicht; oder zur Prophylaxe gegen mindestens einen Zustand, ausgewählt aus Infektion während der Chirurgie, Infektion während der Implantation, Sonnenbrand, Infektion an der Stelle von Verbrennungen, Schnitten oder Abschürfungen, oralen Infektionen, Genital-Infektionen und Infektionen, die sich aus Aktivitäten ergeben, die von dem Umgang mit infektiösen Mitteln herrühren.