HK1263035B - 5-溴甲基-1-苯并噻吩的制备方法 - Google Patents

Description

5-溴甲基-1-苯并噻吩的制备方法

技术领域

本发明涉及用作药物的制备中间体的5-溴甲基-1-苯并噻吩的制备方法。

背景技术

1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇是可用作中枢和末梢神经疾病的治疗药的化合物。该化合物例如由1-苯并噻吩-5-乙酸制备(专利文献1)。另外，1-苯并噻吩-5-乙酸例如由5-溴甲基-1-苯并噻吩(下文中有时称为“化合物A”)制备(非专利文献1)。

化合物A是可用作药物中间体的化合物。

另一方面，作为化合物A的制备方法，已知有溴化5-甲基-1-苯并噻吩的方法(下文中有时称为“化合物B”)(专利文献2～4)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开WO2006/104088号小册子

专利文献2：国际公开WO2008/073142号小册子

专利文献3：日本特开2006-111553号公报

专利文献4：国际公开WO2005/092885号小册子

非专利文献

非专利文献1：J.Med.Chem.，1997，第40卷，1049-1062页

发明内容

发明要解决的课题

专利文献2～4中描述的化合物A的制备方法具有以下缺点：(1)四氯化碳是有毒的。(2)因此，禁止使用四氯化碳。(3)作为副产物生成5-二溴甲基-1-苯并噻吩。(4)因此，需要复杂的精制工序。

本发明的课题是提供一种对人体没有影响的简便的化合物A的工业化制造方法。

解决课题的手段

在这种情况下，本发明人进行了深入研究，结果发现，通过在化合物B的溴化工序中将以往的间歇式反应转化为流动式反应，能够以简单的操作制备化合物A，至此完成了本发明。

本发明提供以下内容。

[1]5-溴甲基-1-苯并噻吩的制备方法，其包括：

(1)向反应装置中导入5-甲基-1-苯并噻吩、溴化剂和溶剂的工序，

(2)向反应装置中照射波长范围为200～780nm的光的工序，以及

(3)从反应装置中回收5-溴甲基-1-苯并噻吩的工序；

其中，

反应装置是流动式光化学反应装置，且

溶剂是选自酯类和卤代烃类中的1种或2种以上。

[2]根据[1]所述的方法，其中，溴化剂是选自溴、N-溴己内酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、溴-吡啶配合物和溴化铜(II)中的1种或2种以上。

[3]根据[1]所述的方法，其中，溴化剂是选自N-溴代琥珀酰亚胺和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲中的1种或2种。

[4]根据[1]所述的方法，其中，溴化剂是1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。

[5]根据[1]至[4]任一项所述的方法，其中，溶剂是选自酯类中的1种或2种以上。

[6]根据[1]至[4]任一项所述的方法，其中，溶剂是选自乙酸甲酯和乙酸乙酯中的1种或2种。

[7]根据[1]至[6]任一项所述的方法，其中，反应温度为5-70℃。

发明效果

本发明的制备方法是以简单的操作由化合物B制备化合物A的方法。本发明的制备方法具有以下优点：(1)不使用四氯化碳。(2)因此，对人体是安全的。(3)不易生成作为副产物的5-二溴甲基-1-苯并噻吩。(4)因此，不需要复杂的精制工序。(5)收率高。(6)化合物A的纯度高。

本发明的制备方法可用作化合物A的工业化制造方法。

附图说明

[图1]是表示本发明的流动式光化学反应装置的一实施方式的图。

[图2]是表示本发明的流动式光化学反应装置的另一实施方式的图。

符号说明

1 外筒

2 内筒

3 光源

4 导入部

5 回收部

6 反应管

7 筒

具体实施方式

下面详细描述本发明。

除非另有说明，否则本说明书中使用的“％”是指质量％。

术语“卤代烃”是指例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烯或四氯乙烯等。

术语“酯类”是指例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或乙酸异戊酯等。

接着，说明本发明的制备方法。

[制备方法1]

化合物A可以通过在光照射下使溴化剂与化合物B反应来制备。

该反应使用流动式光化学反应装置进行。本发明的制备方法包括以下三个工序。

<工序1>向反应装置中导入化合物B、溴化剂和溶剂的工序

该工序是向反应装置中导入化合物B、溴化剂和溶剂的工序。

作为该工序，例如可举出：

(工序1A)向反应装置中分别导入含有化合物B和溶剂的混合物、以及含有溴化剂和溶剂的混合物，在反应装置内混合的工序，

(工序1B)制备含有化合物B、溴化剂和溶剂的混合物，然后导入到反应装置中的工序。

作为优选的工序，可举出(工序1B)。

作为更优选的工序，可举出包括以下工序的工序：

(a)制备含有化合物B和溶剂的混合物的工序，

(b)制备含有溴化剂和溶剂的混合物的工序，

(c)混合(a)和(b)中得到的混合物的工序，

(d)向反应装置中导入(c)中得到的混合物的工序。

含有化合物B和溶剂的混合物优选为含有化合物B和溶剂的溶液。

含有溴化剂和溶剂的混合物优选是含有溴化剂和溶剂的溶液。

含有化合物B、溴化剂和溶剂的混合物优选为含有化合物B、溴化剂和溶剂的溶液。

(a)中得到的混合物优选为(a)中得到的溶液，(b)中得到的混合物优选为(b)中得到的溶液。

(c)中得到的混合物优选为(c)中得到的溶液。

(c)的工序优选在临进行(d)的工序之前进行。

作为该反应中使用的溶剂，只要是不影响反应的溶剂，就没有特殊限定。作为优选的溶剂，可举出选自酯类和卤代烃中的1种或2种以上，更优选选自酯类的1种或2种以上，进一步优选选自乙酸甲酯类和乙酸乙酯中的1种或2种。

溶剂的使用量没有特殊限定，可以是化合物B的1～200倍(v/w)，优选为1～5倍(v/w)。

化合物B优选溶解。

作为用于该反应的溴化剂，可举出选自溴、N-溴己内酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(下文中有时称为“NBS”)、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(下文中有时被称为“DBH”)、N-溴乙酰胺、N-溴邻苯二甲酰亚胺、N-溴代马来酰亚胺、N-溴苯磺酰胺、溴-吡啶配合物和溴化铜(II)中的1种或2种以上，优选选自N-溴代琥珀酰亚胺和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲中的1种或2种，更优选1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。

溴化剂的使用量根据溴化剂的种类而不同。

例如，当使用NBS时，NBS的使用量相对于化合物B可以为0.7～1.3当量(eq)，优选0.8～1.2当量，更优选0.9～1.2当量，进一步优选1.0～1.2当量。

例如，当使用DBH时，DBH的使用量相对于化合物B可以为0.35～0.65当量，优选0.40～0.60当量，更优选0.45～0.60当量，进一步优选0.50～0.60当量。

当制备含有溴化剂和溶剂的混合物时，优选的溶剂与上述相同。

溶剂的使用量没有特别限定，可以为溴化剂的5～200倍(v/w)，优选为10～50倍(v/w)。

溴化剂优选溶解。

为了将相对于化合物B的溴化剂的使用量设定在上述范围内，优选调节溴化剂的浓度。

<工序2>向反应装置中照射波长范围为200～780nm的光的工序

该工序是在光照射下使溴化剂与导入反应装置中的化合物B反应的工序。

向含有化合物B和溴化剂的混合物照射光。对于光照射，优选使用光源。

作为光源，可举出氙灯、太阳光、超高压汞灯、高压汞灯、低压汞灯、金属卤化物灯和LED(发光二极管)，优选为高压汞灯、金属卤化物灯和LED。

照射的光可以是波长范围为200～780nm的光，优选波长范围为250～500nm的光，更优选波长范围为300～450nm的光。

反应温度可以为5～70℃，优选为20～60℃。

反应时间可以为0.5～30分钟，优选为0.7～15分钟，更优选为1～5分钟。由于反应是使用流动式光化学反应装置进行的，因而反应时间是通过反应装置内的时间。为了将反应时间设定在上述范围内，优选调节导入速度。

反应时间例如可以由反应进行的空间体积和导入速度来求出。

<工序3>从反应装置中回收化合物A的工序

该工序是从反应装置中回收反应产生的化合物A的工序。

化合物A可以根据浓缩、蒸馏、提取、结晶和/或柱色谱等常规的方法，从含有化合物A的混合物中分离。

在使用化合物A进一步进行后续反应时，化合物A可以分离也可以不经分离而直接用于后续工序。

本发明的制备方法使用流动式光化学反应装置进行。

用于本发明的流动式光化学反应装置的一实施方式示于图1。

用于本发明的流动式光化学反应装置例如包括外筒、内筒和光源。

外筒优选为圆筒形，包括导入部和回收部。

内筒优选为可透过光的透明的圆筒形，其内侧具有光源。

由外筒和内筒划分出的间隙是封闭的，反应在该封闭的间隙内进行。

将含有化合物B和溴化剂的混合物从外筒的导入部导入反应装置中，照射光而进行反应，从回收部回收含有化合物A的混合物。为了使从光源照射的光有效地促进反应，外筒的材质可以选择光反射效率高的材质(例如铝)。另外，也可以在外筒的外侧上设置光反射材料。

外筒和内筒的尺寸没有特殊限定。可以考虑反应温度、反应时间和和导入速度等来设定。

用于本发明的流动式光化学反应装置的另一实施方式示于图2。

用于本发明的流动式光化学反应装置例如包括反应管、筒和光源。

反应管是卷绕在筒上的管，为了可以透过光，优选为是透明的。反应管的一端是导入部，另一端是回收部。

为了可以透过光，筒优选为透明的圆筒形，其内侧具有光源。

向反应管中导入含有化合物B和溴化剂的混合物，照射光而进行反应，回收含有化合物A的混合物。

反应管和筒的尺寸没有特殊限定。可以考虑反应温度、反应时间和导入速度等来设定。

作为用于本发明的流动式光化学反应装置的另一实施方式，例如可举出微反应器。

接着，通过试验例、参考例、实施例、比较例和制备例说明本发明的制备方法，但本发明不受这些的限定。

缩写具有以下含义。

Ac：乙酰基

AcOEt：乙酸乙酯

AcOMe：乙酸甲酯

DBH：1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲

eq：当量

Et：乙基

FEP：四氟乙烯-六氟丙烯共聚物

HPLC：高效液相色谱

LED：发光二极管

Me：甲基

NBS：N-溴代琥珀酰亚胺

THF：四氢呋喃

除非另有说明，否则HPLC的测定条件如下所示。

检测器：紫外吸光光度计

测定波长：230nm

柱：对称性C18 5μm，内径4.6×长度150mm

柱温：40℃

流动相：50％乙腈缓冲溶液(0.05mol/L磷酸缓冲溶液(pH7.0))

流速：1mL/分钟

NMR谱使用四甲基硅烷作为内标，使用JNM-AL400型(JEOL公司制)测定，所有获得的δ值以ppm表示。

试验例1

使用间歇式反应，由化合物B制备化合物A。通过HPLC分析来反应混合物，求出各化合物的峰面积比。结果如下所示。

[表1]

比较例1～3为使用2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)作为自由基生成剂且不使用光的间歇式反应。

比较例4是使用高压汞灯的间歇式反应。

当使用苯作为反应溶剂时(比较例1)，产生了大量化合物C。

当使用乙腈作为反应溶剂时(比较例2)，产生了大量化合物D。

当使用乙酸乙酯作为反应溶剂时(比较例3)，化合物A的峰面积比为78％，副产物少。

在使用乙酸乙酯作为反应溶剂、且使用高压汞灯的间歇式反应的情况下(比较例4)，不需要自由基生成剂，并且可以降低反应温度。另外，化合物A的峰面积比为71％，副产物少。

迄今为止，在制备化合物A的方法中，使用四氯化碳作为反应溶剂。但是发现，酯类也可以用于使反应进行。进而，已经发现，当使用高压汞灯时，不需要自由基生成剂，可以降低反应温度，并且副产物少。

试验例2

使用流动式反应，由化合物B制备化合物A。通过HPLC来分析反应混合物，求出各化合物的峰面积比。结果如下所示。

[表2]

实施例1是使用乙酸乙酯作为反应溶剂且使用NBS作为溴化剂的反应。

实施例2-7是使用乙酸乙酯或乙酸甲酯作为反应溶剂且使用DBH作为溴化剂的反应。

比较例5是使用THF作为反应溶剂且使用DBH作为溴化剂的反应。

所有这些反应都是使用高压汞灯的流动式光化学反应。

当使用THF作为反应溶剂时(比较例5)，反应不进行。

另一方面，在实施例1～7的反应中，化合物A的峰面积比为80％以上，副产物少。另外，与间歇式反应(比较例1～4)相比，可以降低反应温度，并且可以大幅缩短反应时间。

流动式光化学反应作为化合物A的工业化制造方法是优异的。

试验例3

使用流动式反应，由化合物B制备化合物A。通过HPLC来分析反应混合物，求出各化合物的峰面积比。结果如下所示。

[表3]

实施例8～10是使用LED作为光源的流动式光化学反应。

在所有的实施例8～10中，化合物A的峰面积比为79％以上，副产物少。

流动式光化学反应作为化合物A的工业化制造方法是优异的。

实施例1

制备1.1g 5-甲基-1-苯并噻吩(化合物B)在3.3mL乙酸乙酯中的溶液(溶液I)。另外，制备0.66g NBS在25mL乙酸乙酯中的溶液(溶液II)。将溶液I和溶液II分别通过注射泵输送到连接有内径0.5mm的FEP制管的在线混合器中，其中，调节溶液I和溶液II的流量，使得NBS的量相对于化合物B为1.1当量。在在线混合器中混合溶液I和溶液II后，用高压汞灯(UM-102，由Ushio电机公司制)照射FEP制管。予以说明，将溶液通过高压汞灯照射区间的平均滞留时间设定为2分钟。另外，将这些在线混合器和卷绕有反应管的高压汞灯浸渍在水浴中，将水温保持在30℃。通过HPLC测定得到的反应液，结果，化合物A的峰面积比为90％。化合物B、化合物C和化合物D的峰面积比示于表2。

实施例2

制备2.00g 5-甲基-1-苯并噻吩(化合物B)在6mL乙酸乙酯中的溶液(溶液I)。另外，制备3.18g DBH在90mL乙酸乙酯中的溶液(溶液II)。将溶液I和溶液II分别通过注射泵输送到连接有内径0.5mm的FEP制管的在线混合器中，其中，调节溶液I和溶液II的流量，使得DBH的量相对于化合物B为0.55当量。在在线混合器中混合溶液I和溶液II后，用高压汞灯(UM-102，由Ushio电机公司制)照射FEP制管。予以说明，将溶液通过高压汞灯照射区间的平均滞留时间设定为1分钟。另外，将这些在线混合器和卷绕有反应管的高压汞灯浸渍在水浴中，将水温保持在10℃。通过HPLC测定得到的反应液，结果，化合物A的峰面积比为80％。化合物B、化合物C和化合物D的峰面积比示于表2。

实施例3

将平均滞留时间设定为2分钟，将水浴的水温保持在30℃，除此以外，以与实施例2同样的方式进行反应。

通过HPLC测定得到的反应液，结果，化合物A的峰面积比为88％。化合物B、化合物C和化合物D的峰面积比示于表2。

实施例4

将水浴的水温保持在40℃，除此以外，以与实施例2同样的方式进行反应。

通过HPLC测定得到的反应液，结果，化合物A的峰面积比为86％。化合物B、化合物C和化合物D的峰面积比示于表2。

实施例5

制备3.00g 5-甲基-1-苯并噻吩(化合物B)在4.5mL乙酸乙酯中的溶液(溶液I)。另外，制备1.06g DBH在14mL乙酸甲酯中的溶液(溶液II)。将溶液I和溶液II分别通过注射泵输送到连接有内径0.5mm的FEP制管的在线混合器中，其中，调节溶液I和溶液II的流量，使得DBH的量相对于化合物B为0.55当量。在在线混合器中混合溶液I和溶液II后，用高压汞灯(UM-102，由Ushio电机公司制)照射FEP制管。予以说明，将溶液通过高压汞灯照射区间的平均滞留时间设定为2分钟。另外，将这些在线混合器和卷绕有反应管的高压汞灯浸渍在水浴中，将水温保持在30℃。通过HPLC测定得到的反应液，结果，化合物A的峰面积比为85％。化合物B、化合物C和化合物D的峰面积比示于表2。

实施例6

将平均滞留时间设定为1分钟，将水浴的水温保持在40℃，除此以外，以与实施例5同样的方式进行反应。

通过HPLC测定得到的反应液，结果，化合物A的峰面积比为85％。化合物B、化合物C和化合物D的峰面积比示于表2。

实施例7

制备0.50g 5-甲基-1-苯并噻吩(化合物B)在1.5mL二氯甲烷中的溶液(溶液I)。另外，制备0.53g DBH在15mL二氯甲烷中的溶液(溶液II)。将溶液I和溶液II分别通过注射泵输送到连接有内径0.5mm的FEP制管的在线混合器中，其中，调节溶液I和溶液II的流量，使得DBH的量相对于化合物B为0.55当量。在在线混合器中混合溶液I和溶液II后，用高压汞灯(UM-102，由Ushio电机公司制)照射FEP制管。予以说明，将溶液通过高压汞灯照射区间的平均滞留时间设定为1分钟。另外，将这些在线混合器和卷绕有反应管的高压汞灯浸渍在水浴中，将水温保持在30℃。通过HPLC测定得到的反应液，结果，化合物A的峰面积比为81％。化合物B、化合物C和化合物D的峰面积比示于表2。

实施例8

制备0.40g 5-甲基-1-苯并噻吩和0.42g DBH在13mL乙酸乙酯中的溶液。通过注射泵将所得溶液输送到形成有深1.0mm、宽1.0mm的矩形流路的石英流路板中。在室温下使用LED灯(日机装制的300nm LED3×3排列)向石英流路板照射波长为300nm的光。予以说明，将溶液通过LED灯照射区间的平均滞留时间设定为1分钟。通过HPLC测定得到的反应液，结果，化合物A的峰面积比为79％。化合物B、化合物C和化合物D的峰面积比示于表3。

实施例9

使用LED灯(Integration Technology公司制的MZeroLED)作为光源，照射波长为365nm的光，除此以外，以与实施例8同样的方式进行反应。

通过HPLC测定得到的反应液，结果，化合物A的峰面积比为84％。化合物B、化合物C和化合物D的峰面积比示于表3。

实施例10

使用LED灯(松尾产业制233A)作为光源，照射波长为405nm的光，除此以外，以与实施例8同样的方式进行反应。

通过HPLC测定得到的反应液，结果，化合物A的峰面积比为86％。化合物B、化合物C和化合物D的峰面积比示于表3。

比较例1

在80℃下，向2.04g NBS和22mg 2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)在15mL苯中的混合物中用30分钟滴加1.00g 5-甲基-1-苯并噻吩和22mg2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)在9mL苯中的溶液。将所得混合物在相同温度下搅拌30分钟。通过HPLC测定得到的反应液，结果，化合物A的峰面积比为60％。化合物B、化合物C和化合物D的峰面积比示于表1。

比较例2

在80℃下，向410mg NBS和4mg 2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)在3mL乙腈中的混合物中用30分钟滴加200mg 5-甲基-1-苯并噻吩和4mg2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)在3.6mL乙腈中的溶液。将所得混合物在相同温度下搅拌30分钟。通过HPLC测定得到的反应液，结果，化合物A的峰面积比为0.2％。化合物B、化合物C和化合物D的峰面积比示于表1。

比较例3

向200mg 5-甲基-1-苯并噻吩和410mg NBS在10mL乙酸乙酯中的混合物中加入9mg2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)。将得到的混合物在回流下搅拌30分钟。通过HPLC测定得到的反应液，结果，化合物A的峰面积比为78％。化合物B、化合物C和化合物D的峰面积比示于表1。

比较例4

在40～45℃下，一边向100mg 5-甲基-1-苯并噻吩和200mg NBS在10mL乙酸乙酯中的混合物照射高压汞灯(UM-102，由Ushio电机公司制)，一边搅拌60分钟。通过HPLC测定得到的反应液，结果，化合物A的峰面积比为71％。化合物B、化合物C和化合物D的峰面积比示于表1。

比较例5

制备600mg 5-甲基-1-苯并噻吩和640mg DBH在6mL THF中的溶液。通过注射泵将所得溶液输送到内径0.5mm的FEP制管中，照射高压汞灯(UM-102，由Ushio电机公司制)。予以说明，将溶液通过高压汞灯照射区间的平均滞留时间设定为1分钟。另外，将卷绕有反应管的高压汞灯浸渍在水浴中，将水温保持在15～20℃。通过HPLC测定得到的反应液，结果，化合物A的峰面积比为2％。化合物B、化合物C和化合物D的峰面积比示于表2。

参考例1

使用国际公开WO2012/073888号小册子中记载的方法，得到3-溴-5-甲基-1-苯并噻吩。

参考例2

将通过与比较例1同样的方法得到的化合物A和化合物C的混合物通过硅胶柱色谱法精制并分离，得到红褐色固体的5-二溴甲基-1-苯并噻吩。

¹H-NMR(CDCl₃)δ值：7.45-7.52(2H，m)，7.58(1H，d，J＝8.3Hz)，7.87(1H，d，J＝8.5Hz)，8.01(1H，d，J＝5.6Hz)，8.32(1H，s)

制备例1

通过与实施例6同样的方法，由10.0g 5-甲基-1-苯并噻吩制备化合物A。在减压下蒸馏除去得到的反应液，向其中加入甲苯和水。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。向得到的残留物中加入25mL水、25mL甲苯、5.59g碳酸钾、5.27g氰化钾和650mg四丁基溴化铵，在60℃搅拌90分钟。将反应混合物冷却至室温，分离有机层，用水洗涤。分离有机层，在减压下蒸馏除去溶剂，得到(1-苯并噻吩-5-基)乙腈。

制备例2

向制备例1得到的(1-苯并噻吩-5-基)乙腈中加入15mL水、10mL丙二醇和6.48g氢氧化钠，将该混合物在90℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，向其中加入水，分离水层。将得到的水层用甲苯洗涤，向其中加入0.5g活性炭，将混合物在50℃下搅拌10分钟。滤出不溶物，用水洗涤残渣。合并滤液和洗液，向其中加入40mL乙醇、6mL乙酸乙酯、15mL水和14mL盐酸。将混合物温热至50℃，然后冷却至5℃。向得到的混合物中加入水，过滤收集固体成分，得到浅黄白色固体的9.34g(1-苯并噻吩-5-基)乙酸。

¹H-NMR(CDCl₃)δ值：3.77(2H，s)，7.24-7.32(1H，m)，7.30(1H，d，J＝5.5Hz)，7.44(1H，d，J＝5.5Hz)，7.72-7.75(1H，m)，7.84(1H，d，J＝8.3Hz)

制备例3

根据特开2012-046499号公报和国际公开WO2006/104088号小册子中记载的方法，使用1-苯并噻吩-5-乙酸，得到1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇。

产业实用性

本发明的制备方法作为5-溴甲基-1-苯并噻吩的工业化制造方法是有用的，该5-溴甲基-1-苯并噻吩可用作药物的制备中间体。

Claims (7)

1.5-溴甲基-1-苯并噻吩的制备方法，其包括：

(1)向反应装置中导入5-甲基-1-苯并噻吩、溴化剂和溶剂的工序，

(2)向反应装置中照射波长范围为200～780nm的光的工序，以及

(3)从反应装置中回收5-溴甲基-1-苯并噻吩的工序；

其中，

反应装置是流动式光化学反应装置，且

溶剂是选自酯类中的1种或2种以上。

2.权利要求1所述的制备方法，其中，溴化剂是选自溴、N-溴己内酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、溴-吡啶配合物和溴化铜(II)中的1种或2种以上。

3.权利要求1所述的制备方法，其中，溴化剂是选自N-溴代琥珀酰亚胺和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲中的1种或2种。

4.权利要求1所述的制备方法，其中，溴化剂是1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。

5.权利要求1～4任一项所述的制备方法，其中，溶剂是选自乙酸甲酯和乙酸乙酯中的1种或2种。

6.权利要求1～4任一项所述的制备方法，其中，反应温度为5～70℃。

7.权利要求5所述的制备方法，其中，反应温度为5～70℃。