HK1262487B

HK1262487B - 二环杂芳基衍生物

Info

Publication number: HK1262487B
Application number: HK19122356.9A
Authority: HK
Inventors: 比约恩·巴特尔斯; 罗兰·雅各布-勒特; 安雅·林贝格; 维尔纳·奈德哈特; 哈萨内·拉特尼; 米夏埃尔·罗伊特林格; 格里塔·瓦斯塔凯特
Original assignee: 豪夫迈·罗氏有限公司
Priority date: 2016-10-04
Filing date: 2017-10-02
Publication date: 2022-10-21

Description

二环杂芳基衍生物

本发明涉及式I的化合物，

其中

R¹是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；

并且如果n是2或3则R¹可以是不同的；

R²是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素、CN、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；

X是CH或N；

m是1、2或3；

n是1、2或3；

-()_m是-(CH₂)_m-；

Ar是五元杂芳基，所述五元杂芳基选自

其中

R³是氢、甲基或氯；

R⁴是氢或甲基；

R⁵是F、Cl、CHF₂或CF₃；

或者涉及其药物活性酸加成盐。

目前已经发现，本发明的式I的化合物是γ-分泌酶的调节剂，并因此，它们可以用于治疗或预防与β淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病，尤其是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，以及其他疾病如脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy)、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis)(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆(multi-infarct dementia)、拳击手痴呆(dementiapugilistica)和唐氏综合征(Down syndrome)。

阿尔茨海默病(AD)是造成老年痴呆的最常见的原因。病理学上，AD表征为脑部中淀粉样蛋白在胞外斑块和细胞内神经原纤维缠结中的沉积。淀粉样斑块主要由淀粉样肽(Aβ肽)组成，淀粉样肽来源自β-淀粉样前体蛋白(APP)，通过一系列蛋白水解剪切步骤得到。已经鉴定了若干形式的APP，其中最丰富的是氨基酸长度为695、751和770的蛋白质。它们都是由单个基因通过差别剪接产生的。Aβ肽来源于APP的相同结构域。

通过被称为β-分泌酶和γ-分泌酶的两个蛋白水解酶的相继作用，Aβ肽产生自APP。β-分泌酶首先剪切正好在跨膜结构域(TM)外的APP的胞外结构域从而产生APP的C端片段(CTFβ)，其包含TM-和胞质结构域。CTFβ是γ-分泌酶的底物，γ-分泌酶在TM内的若个相邻位置处剪切从而产生Aβ肽以及胞质片段。由γ-分泌酶介导的多种蛋白水解剪切产生具有不同链长度的Aβ肽，例如Aβ38、Aβ40和Aβ42。后者被认为是更致病的淀粉样肽，原因在于其强烈倾向于形成神经毒性聚集体。

β-分泌酶是典型的天冬氨酰蛋白酶。γ-分泌酶是由以下四个基本亚基构成的高分子量复合物：早老素(PS，包括PS1和PS2)，呆蛋白，前咽缺损蛋白1(APH-1)和早老素增强子2(PEN-2)。在分辨率下人γ-分泌酶的原子结构已经公布(X.Bai，C.Yan，G.Yang，P.Lu，D.Ma，L.Sun，R.Zhou，S.H.W.Scheres，Y.Shi，Nature 2015，525，第212-217页。早老素带有催化位点并且代表一组非典型天冬氨酰蛋白酶，其在TM内剪切它们的底物并且其自身是多处发生的膜蛋白。γ-分泌酶的其他必要组分呆蛋白以及aph1和pen-2基因的产物据信负责底物识别和募集。证实的γ-分泌酶的底物是APP以及Notch受体家族的蛋白，然而，γ-分泌酶具有不严格的底物特异性并且许多与APP和Notch不相关的其他膜蛋白已被报道在体外由γ-分泌酶剪切。

γ-分泌酶活性是Aβ肽的产生所必需的。这已经通过遗传方式，即，早老蛋白基因的切除以及低分子量抑制性化合物显示。根据AD的淀粉样级联蛋白假说，Aβ的产生和沉积是导致该病的最终原因。因此，据信γ-分泌酶的选择性且有效的抑制有可能有助于预防和治疗AD。

治疗的备选方式是调节γ-分泌酶活性，其导致Aβ42产生的选择性减少。这将导致较短的Aβ同种型如Aβ38、Aβ37等的增加，较短的Aβ同种型不具有或具有减弱的聚集和形成斑块的能力，并且不是神经毒性的或神经毒性较低。在调节γ-分泌酶活性方面显示此作用的化合物包括某些非甾族抗炎药(NSAIDs)和相关的类似物(Weggen等，Nature(自然)，414(2001)212-16)。

因此，本发明的化合物将用于治疗或预防与β淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病，尤其是阿尔茨海默病，以及其他疾病如脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆和唐氏综合征。

多篇文献描述了目前关于γ-分泌酶调节的知识，例如以下出版物：

Morihara等，J.Neurochem.(神经化学杂志)，83(2002)1009-12

Jantzen等，J.Neuroscience(神经科学杂志)，22(2002)226-54

Takahashi等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，278(2003)18644-70

Beher等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)279(2004)43419-26

Lleo等，Nature Med.(自然医学)10(2004)1065-6

Kukar等，Nature Med.(自然医学)11(2005)545-50

Perretto等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)48(2005)5705-20

Clarke等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)281(2006)31279-89

Stock等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有机医药化学通讯)16(2006)2219-2223

Narlawar等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)49(2006)7588-91

Ebke等，J.Biol.Chem。(生物化学杂志)，286(2011)37181-86

Oehlich，Gijsen等，J.Med.Chem。(医药化学杂志)，54(2011)，669-698

Li等，Biochemistry(生物化学杂志)，52(2013)，3197-3216

Hall等，Progress in Med.Chem。(医药化学进展)，53(2014)101-145

Bursavich等，J.Med.Chem。(医药化学杂志)，59(2016)DOI：10.1021/acs.jmedchem.5b01960

对于式I的化合物，使用以下定义：

如本文中使用的，术语″低级烷基″表示包含1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。

如本文中使用的，术语″卤素取代的低级烷基″表示如上所述的烷基，其中至少一个氢原子被卤素替代，例如CF₃、CHF₂、CH₂F、CHFCF₃、CH2CHF₂、CH₂CH₂F、CH₂C(CH₃)₂CF₃、CH₂CF₂CF₃、CH(CF₃)₂、CH₂CF₃、(CH₂)₂CF₃、(CH₂)₃CF₃、CH(CH₃)CF₃、CF₂CF₃等。优选的基团是CF₃。

术语“低级烷氧基”表示如上所述的低级烷基，该基团经由O原子连接。

术语“被卤素取代的低级烷氧基”表示如上所述的低级烷氧基，其中至少一个氢原子被卤素替代。

术语″卤素″表示氯、碘、氟和溴。

术语″药用酸加成盐″包括与无机或有机酸的盐，所述无机或有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。

本发明的目标是式I的化合物，这些化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征的药物中的用途，它们的制备以及基于根据本发明的式I的化合物的药物。

本发明进一步的目标是式I的化合物的所有形式的光学纯对映体、外消旋体或非对映异构体混合物。

本发明的一个目标是式I-1的化合物

其中

并且如果n是2或3则R¹可以是不同的；

X是CH或N；

m是1、2或3；

n是1、2或3；

R³是氢、甲基或氯；

R⁴是氢或甲基；

-()_m是-(CH₂)_m-；

或其药物活性酸加成盐，例如以下化合物

N-[3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

4-(3，4-二氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

4-(3，4-二氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3]二氮杂-2-胺

4-(3，4-二氟苯基)-N-[3-氟-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

N-[4-(3-氯-1，2，4-三唑-1-基)-3-甲氧基-苯基]-4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

4-(3，4-二氟苯基)-N-[3-氟-4-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

4-(3，4-二氟苯基)-N-[3-氟-4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-4-(2，3，4-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

N-[4-(3-氯-1，2，4-三唑-1-基)-3-氟-苯基]-4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

4-(3，4-二氟苯基)-N-[4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

5-[[4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]氨基]-2-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈

4-(3-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

4-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

N-[3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-4-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

4-(3，5-二氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺，或

N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-4-苯基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺。

本发明的另一个目标是式I-2的化合物

其中

并且如果n是2或3则R¹可以是不同的；

X是CH或N；

m是1、2或3；

n是1、2或3；

R⁵是F、Cl、CHF₂或CF₃；

-()_m是-(CH₂)_m-；

或其药物活性酸加成盐，例如以下化合物

4-(3，4-二氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]苯基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

N-[6-(4-氯咪唑-1-基)-5-甲氧基-3-吡啶基]-4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

N-[4-(4-氯咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯基]-4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

N-[4-(4-氯咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯基]-4-(3，4-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3]二氮杂-2-胺

4-(3，4-二氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]苯基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3]二氮杂-2-胺

N-[4-(4-氯咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯基]-4-(2，3，4-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

N-[4-(4-氯咪唑-1-基)-3-氟-苯基]-4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

N-[4-(4-氯咪唑-1-基)苯基]-4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

2-(4-氯咪唑-1-基)-5-[[4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]氨基]苯甲腈

2-[4-(二氟甲基)咪唑-1-基]-5-[[4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]氨基]苯甲腈

N-[3-氯-4-(4-氯咪唑-1-基)苯基]-4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

N-[4-(4-氯咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯基]-4-(3-氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

N-[4-(4-氯咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯基]-4-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

2-(4-氯咪唑-1-基)-5-[[4-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]氨基]苯甲腈

N-[4-(4-氯咪唑-1-基)-3-氟-苯基]-4-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

N-[6-(4-氯咪唑-1-基)-5-甲氧基-3-吡啶基]-4-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

4-(3，4-二氟苯基)-N-[4-(4-氟咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

N-[4-(4-氯咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯基]-4-(3，5-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

N-[4-(4-氯咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-胺

N-[4-(4-氯咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯基]-4-(2，3，4-三氟苯基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-胺，或

N-[4-(4-氯咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯基]-4-(3，4-二氟苯基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-胺。

本发明的一个目标是式I-3的化合物，

其中

并且如果n是2或3则R¹可以是不同的；

X是CH或N；

m是1、2或3；

n是1、2或3；

-()_m是-(CH₂)_m-

或其药物活性酸加成盐，例如以下化合物

4-(3，4-二氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基唑-5-基)苯基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

4-(3，4-二氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基唑-5-基)苯基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3]二氮杂-2-胺

N-[3-甲氧基-4-(2-甲基唑-5-基)苯基]-4-(2，3，4-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

4-(3，4-二氟苯基)-N-[3-氟-4-(2-甲基唑-5-基)苯基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

4-(3，4-二氟苯基)-N-[4-(2-甲基唑-5-基)苯基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

5-[[4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]氨基]-2-(2-甲基唑-5-基)苯甲腈

N-[5-氟-6-(2-甲基唑-5-基)-3-吡啶基]-4-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺，或

4-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基唑-5-基)苯基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺。

本发明的一个目标是式I-4的化合物，

其中

并且如果n是2或3则R¹可以是不同的；

X是CH或N；

m是1、2或3；

n是1、2或3；

-()_m是-(CH₂)_m-

或其药物活性酸加成盐，例如以下化合物

4-(3，4-二氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺。

本发明的一个目标是式I-5的化合物，

其中

并且如果n是2或3则R¹可以是不同的；

X是CH或N；

m是1、2或3；

n是1、2或3；

-()_m是-(CH₂)_m-

或其药物活性酸加成盐，例如以下化合物

4-(3，4-二氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺。

本发明的一个目标是式I-6的化合物，

其中

并且如果n是2或3则R¹可以是不同的；

X是CH或N；

m是1、2或3；

n是1、2或3；

-()_m是-(CH₂)_m-

或其药物活性酸加成盐，例如以下化合物

4-(3，4-二氟苯基)-N-[4-(4-甲基三唑-1-基)苯基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺。

本发明的另外的目标是下式的化合物

其中

并且如果n是2或3则R¹可以是不同的；

X是CH或N；

n是1、2或3；

Ar是五元杂芳基，所述五元杂芳基选自

R³是氢、甲基或氯；

R⁴是氢或甲基；

R⁵是F、Cl、CHF₂或CF₃；

或其药物活性酸加成盐。

本发明的式I的化合物及其药用盐可以通过本领域已知方法制备，例如，通过下述方法制备，所述方法包括：

a)将式9的化合物

与式10-b的化合物反应，

得到式I的化合物，

其中取代基具有如上所述的含义，并且，

如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐；

更详细地，式I的化合物及其中间体可以通过方案1-3并且通过48个具体实施例的描述制备。

通用合成方案

其中m＝1的类型Ia的衍生物通用合成

方案1

其中(m＝1)的通式Ia的衍生物的制备，根据方案方案1进行。目标化合物的合成通过商购可得的取代苯胺2亲核加成到氰基羰亚胺二苯酯(dipheny caynocarbonimidate)3上开始，以良好收率导致中间体4。在用含有经保护的醇部分的亲电试剂[2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃]的N-烷基化后，获得化合物5。在与肼反应后，获得对应的三唑6。在标准酸性条件下通过四氢吡喃(THP)基团保护的醇的脱保护以几乎定量收率得到7，该醇前体用于Mitsunobu反应形成8。8与式10-a的溴衍生物的Buchwald偶联得到最终化合物Ia。备选地，与8的Sandmeyer反应导致多功能中间体溴代三唑9，其可以容易地与类型10-b的不同苯胺发生Buchwald类型反应，也得到式Ia的最终产物。

其中m＝2的类型Ib的衍生物通用合成

方案2

其中(m＝2)的通式Ib的衍生物的制备，根据方案方案2进行。目标化合物的合成通过商购可得的的取代苯胺2亲核加成到氰基羰亚胺二苯酯3上开始，以良好收率生成中间体4。在与含有经保护的醇部分的亲电试剂[2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃]的N-烷基化后，获得化合物11。在与肼反应后，获得对应的三唑12。在标准酸性条件下通过四氢吡喃(THP)基团保护的醇的脱保护与几乎定量收率得到13，该醇前体用于Mitsunobu反应形成14。14与式10-a的溴衍生物的Buchwald偶联得到最终化合物Ib。备选地，14的Sandmeyer反应生成多功能中间体溴代三唑15，其可以容易地与类型10-b的不同苯胺发生Buchwald类型反应，也得到式Ib的最终产物。

其中m＝3的类型Ic的衍生物的通用合成

方案3

其中(m＝3)的通式Ic的衍生物的制备，根据方案方案3进行。目标化合物的合成通过商购可得的的取代苯胺2亲核加成到氰基羰亚胺二苯酯3上开始，以良好收率生成中间体4。在与含有经保护的醇部分的亲电试剂[2-(4-溴丁氧基)四氢吡喃]的N-烷基化后，获得化合物16。在与肼反应后，获得对应的三唑17。在标准酸性条件下通过四氢吡喃(THP)基团保护的醇的脱保护以几乎定量的收率得到18，该醇前体用于Mitsunobu反应形成19。19与式10-a的溴衍生物的Buchwald偶联得到最终化合物Ic。备选地，19的Sandmeyer反应生成多功能中间体溴代三唑20，其可以容易地与类型10-b的不同苯胺发生Buchwald类型反应，得到式Ic的最终产物。

杂环卤化物可商购获得、在文献中是已知的，因而它们可以通过本领域已知的方法制备或者备选地可以如本说明书中所述制备。

根据以下给出的测试研究所述化合物。

γ-分泌酶测定的描述

细胞γ-分泌酶测定

将过表达具有Swedish双突变(K595N/M596L)的人APP695的人神经胶质瘤H4细胞以30,000个细胞/孔/100μl放置在96孔板中，在包含10％FCS、0.2mg/l潮霉素(Hygromycin)B的IMDM培养基中并且在37℃、5％CO₂中温育。

铺板后3-4h，将化合物在培养基中稀释并作为1.5-倍浓缩物加入50μl以获得最终浓度。化合物温育进行24h。最终剂量典型地在半对数步骤中范围从4μM降至0.0013μM，产生八点剂量响应曲线。将仅使用载体和参比化合物的合适对照应用于该测定。Me₂SO的终浓度为0.4％。

在37℃、5％CO₂温育后，借助AlphaLisa测定试剂盒(人淀粉样蛋白β 1-42试剂盒：Cat#AL203C，Perkin Elmer)使上清液进行分泌Aβ42的定量。将20μl的细胞培养物上清液转移至测定板。然后加入10μl的AlphaLisa偶联捕获抗体和生物素化检测抗体的混合物并在室温温育3小时，同时温和地振荡测定板。在进一步加入20μl的该供体珠粒之后，将测定板在室温温育30min而没有暴露于直接光。然后利用内置程序利用在680nm的激发和在570nm的发射，将测定板在Paradigm AlphaLisa Reader上读数。

然后通过使用XLfit 5.3软件(IDBS)进行非线性回归拟合分析，利用测得的信号来计算对于Aβ42分泌抑制的IC₅₀值。

下表中示出了所有化合物抑制Aβ42分泌(nM)的数据：

式I的化合物和式I的化合物的药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以经口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂(dragées)、硬和软的明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式。然而，也可以经直肠给药，例如以栓剂的形式，或经肠胃外给药，例如以注射液的形式。给药也可以局部地实现，例如透皮给药或以滴眼剂或滴耳剂的形式。

可以将式I的化合物与药物惰性无机或有机载体一起加工来制备药物制剂。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为这种用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况中通常不需要载体。适用于制备溶液和糖浆的载体例如有水、多元醇、甘油、植物油等。适用于栓剂的载体例如有天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。

此外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、食用香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他有治疗价值的物质。

包含式I的化合物或其药用盐以及治疗惰性载体的药物及其制备方法也是本发明的目标，所述制备方法包括将一种或多种式I的化合物和/或药用酸加成盐以及(如果需要)一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖伦制剂给药形式。

根据本发明，式I的化合物以及其药用盐可用于控制或预防基于Aβ42分泌抑制的疾病，如阿尔茨海默病。

剂量可以在宽的限度内变化，并且在每个具体情况中，当然将根据个体需要进行调整。在口服给药的情况中，成人的每日剂量可以从约0.01mg变化至约1000mg的通式I的化合物或相应量的其药用盐。每日剂量可以单次给药或分为几次给药，此外，当被认为有需要时，可以超过该上限。

片剂制剂(湿法制粒)

制备方法：

1、混合第1、2、3和4项，并用纯水造粒。

2、在50℃下干燥颗粒。

3、让颗粒通过合适的研磨设备。

4、加入第5项并混合三分钟；在合适的压片机上压片。

胶囊制剂

制备方法：

1、在合适的混合器中混合第1、2和3项30分钟。

2、加入第4和5项并混合3分钟。

3、填充到合适的胶囊中。

实验部分

提供以下实施例用于举例说明本发明。它们不应被认为限制本发明的范围，而仅仅视为其代表。

一般

分析方法

HPLC(方法LCMS快速梯度)

柱子：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18，Rapid Resolution HT，2.1x30mm，1.8μm，Part.no.959731-902

溶剂A：0.01％甲酸的水；溶剂B：乙腈(MeCN)

梯度：

时间[min]	流速[ml/min]	％A	％B
				开始	0.8	97	3
0.2	1.0	97	3
				1.7	1.0	3	97
2.0	1.0	3	97
				2.1	1.0	97	3

缩写

在实验部分中使用以下缩写：

THF＝四氢呋喃；

TBME＝甲基-叔丁基醚；

DMF＝二甲基甲酰胺；

TLC＝薄层色谱；

RT＝室温，20-25℃。

中间体的制备

类型9的中间体(根据方案1)

中间体9-1：

2-溴-4-(3，4-二氟苯基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑

步骤1：将3，4-二氟苯胺(3.00g，23.20mmol)和氰基羰亚胺二苯酯(5.53g，23.20mmol)溶解在2-丙醇(64.00mL)中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将粗制品在真空中蒸发并通过柱色谱(Hept：EtOAc 100∶0至50∶50)纯化，得到(Z)-N′-氰基-N-(3，4-二氟苯基)氨基亚胺苯酯(carbamimidate)，为白色固体(5.00g，79％)。MS(ES+)m/z：274.1[M+H]⁺。

步骤2：将2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(5.74g，4.15mL，27.40mmol)、(Z)-N′-氰基-N-(3，4-二氟苯基)氨基亚胺苯酯(5.00g，18.30mmol)和K₂CO₃(5.06g，36.60mmol)在DMF(180mL)中的溶液在85℃加热过夜。加入过量的2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(5.74g，4.15mL，27.40mmol)和K₂CO₃(5.06g，36.60mmol)，并将反应在100℃再搅拌8小时，然后在75℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，倒到NH₄Cl的饱和水溶液上并将产物用EtOAc萃取三次。将有机层合并，用水洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。然后剩余物通过使用(Hept：EtOAc100∶0至70∶30)的柱色谱纯化，得到(Z)-N′-氰基-N-(3，4-二氟苯基)-N-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)氨基亚胺苯酯，为黄色油状物(1.75g，24％)。MS(ES+)m/z：402.2[M+H]⁺。

步骤3：向(Z)-N′-氰基-N-(3，4-二氟苯基)-N-(2-((四氢-2H-吡[喃-2-基)氧基)乙基)氨基亚胺苯酯(1.75g，4.36mmol)在甲醇(12mL)中的溶液中加入在H₂O中的水合肼25％(873mg，864.00μl，4.36mmol)。将反应混合物在35℃搅拌1小时，然后在真空中蒸发，得到N3-(3，4-二氟苯基)-N3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-4H-1，2，4-三唑-3，5-二胺(1.79g，91％)，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。(1.79g，91％)。MS(ES+)m/z：340.2[M+H]⁺。

步骤4：将N3-(3，4-二氟苯基)-N3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-4H-1，2，4-三唑-3，5-二胺(1.79g，5.27mmol)的粗制品溶解在HCl 2M水溶液(9mL)在甲醇(43mL)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌1小时并在真空中蒸发。将残留物用EtOAc稀释并用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥并且产物通过组合闪蒸(combiflash)色谱(CH2Cl₂：MeOH 100∶0至90∶10)纯化，得到2-((5-氨基-4H-1，2，4-三唑-3-基)(3，4-二氟苯基)氨基)乙醇，为白色固体(0.39g，29％)。MS(Es+)m/z：256.2[M+H]⁺。

步骤5：向2-((5-氨基-4H-1，2，4-三唑-3-基)(3，4-二氟苯基)氨基)乙醇(50.00mg，196μmol)和三苯基膦(154mg，588μmol)的THF(4mL)溶液中加入DEAD(70mg，64μl，392μmol)，将反应在室温搅拌24小时。将反应在50℃再搅拌7小时，然后再次加入过量的三苯基膦(154mg，588μmol)、DEAD(70mg，64μl，392μmol)和THF(4mL)。将反应混合物留置以在室温搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤三次；有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。粗制品利用组合闪蒸色谱(CH₂Cl₂：MeOH 100∶0至90∶10)纯化，得到4-(3，4-二氟苯基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-胺，为白色固体(7.2mg，15％)。MS(ES+)m/z：238.1[M+H]⁺。

步骤6：将叔丁腈(232mg，268μl，2.0mmol)和溴化铜(452mg，96μl，2.0mmol)在CH₃CN(40mL)中合并并在60℃搅拌，然后逐滴加入4-(3，4-二氟苯基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-胺(140mg，590μmol)在CH₃CN(40mL)中的溶液。将反应混合物在75℃搅拌2小时，在真空中浓缩，用1M HCl稀释并用EtOAc萃取三次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。粗制品通过组合闪蒸色谱(Hept：EtOAc100∶0至50∶50)纯化，得到2-溴-4-(3，4-二氟苯基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑(0.12g，69％)，为灰白色固体。MS(ES+)m/z：301.0和303.0[M+H]⁺。(Br同位素)。

中间体9-2：

2-溴-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑

类似于中间体9-1的制备，由4-(三氟甲基)苯胺开始制备0.12g的中间体2-溴-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑(9-2)，为白色固体。MS(ES+)m/z：333.0和335.0[M+H]⁺。(Br同位素)

中间体9-3：

2-溴-4-(2，3，4-三氟苯基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑

类似于中间体9-1的制备，由2，3，4-三氟苯胺开始制备0.12g的中间体2-溴-4-(2，3，4-三氟苯基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑(9-3)，为白色固体。MS(ES+)m/z：319.0和321.0[M+H]⁺。(Br同位素)

类型15的中间体

中间体15-1：

2-溴-4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶

步骤1：将3，4-二氟苯胺(3.00g，23.20mmol)和氰基羰亚胺二苯酯(5.53g，23.20mmol)溶解在2-丙醇(64.00mL)中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将粗制品在真空中蒸发并通过柱色谱(Hept：EtOAc100∶0至50∶50)纯化，得到(Z)-N′-氰基-N-(3，4-二氟苯基)氨基亚胺苯酯，为白色固体(5.00g，79％)。MS(ES+)m/z：274.1[M+H]⁺。

步骤2：将(Z)-N′-氰基-N-(3，4-二氟苯基)氨基亚胺苯酯(17.69g，64.70mmol)、2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(22.80g，17.10mL，97.10mmol)和K₂CO₃(17.90g，129.00mmol)在DMF(200mL)中的溶液在85℃加热过夜。将反应混合物在真空中浓缩并且剩余物通过柱色谱(Hept：EtOAc 90∶10至50∶50)纯化，得到3-氰基-1-(3，4-二氟苯基)-2-苯基-1-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙基)异脲，为白色固体(26.90g，49％)。MS(ES+)m/z：416.2[M+H]⁺。

步骤3：向(Z)-N′-氰基-N-(3，4-二氟苯基)-N-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)氨基亚胺苯酯(10.20g，24.60mmol)在MeOH(70mL)中的溶液中，加入在水中的水合肼25％(4.92g，4.87mL，24.60mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，蒸发并通过柱色谱(CH₂Cl₂：MeOH 99∶1至92.5∶7.5)纯化，得到N3-(3，4-二氟苯基)-N3-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙基)-4H-1，2，4-三唑-3，5-二胺，为无色泡沫(8.68g，78％)。MS(ES+)m/z：354.2[M+H]⁺。

步骤4：接着向N3-(3，4-二氟苯基)-N3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)-4H-1，2，4-三唑-3，5-二胺(6.75g，19.10mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中，加入HCl水溶液2M(30mL)。将反应混合物在室温搅拌90分钟并在真空中蒸发。将残留物用EtOAc稀释并用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机层在Na₂SO₄上干燥并且产物通过组合闪蒸色谱纯化，得到3-(N-(5-氨基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3，4-二氟-苯胺基)丙-1-醇，为白色固体(5.14g，95％)。MS(ES+)m/z：270.1[M+H]⁺。

步骤5：在-15/-20℃，向3-((5-氨基-4H-1，2，4-三唑-3-基)(3，4-二氟苯基)氨基)丙-1-醇(4.55g，16.90mmol)在DMF(90mL)中的溶液中加入三苯基膦(6.65g，25.30mmol)。将混合物在-15/-20℃搅拌15分钟，然后在-30℃搅拌，在20分钟内逐滴加入DEAD(4.55g，4.10mL，25.30mmol)。将混合物在-30℃搅拌90分钟。将水加入至反应混合物，然后在真空下浓缩，并且产物用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。粗制品利用二氧化硅色谱(CH₂Cl₂：MeOH 99∶1至96∶4)纯化，得到4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺，为白色固体(3.41g，80％)。MS(ES+)m/z：252.1[M+H]⁺。

步骤6：在60℃，向亚硝酸叔丁酯(1.01g，1.17mL，8.86mmol)和溴化铜(1.98g，420μl，8.86mmol)在CH₃CN(150mL)中的黑色溶液中，逐滴加入在50mL CH₃CN中的4-(3，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺(1.63g，5.90mmol)。在添加之后，将反应混合物加热至75℃并搅拌30分钟。将反应混合物在真空中浓缩，用2mL的1M HCl稀释并用EtOAc萃取3次。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。粗制品通过色谱(CH₂Cl₂：MeOH 99.5∶0.5)纯化，得到2-溴-4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，为浅黄色固体(1.86g，82％)。MS(ES+)m/z：315.0和317.0[M+H]⁺。(Br同位素)。

中间体15-2：

2-溴-4-(3，5-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶

类似于中间体15-1的制备，由3，5-二氟苯胺开始制备234mg的中间体2-溴-4-(3，5-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-2)，为白色固体。MS(ES+)m/z：315.0和317.0[M+H]⁺。(Br同位素)。

中间体15-3：

2-溴-4-(3-氟-4-甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶

类似于中间体15-1的制备，由3-氟-4-甲基-苯胺开始制备662mg的中间体2-溴-4-(3-氟-4-甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-3)，为浅黄色油状物。MS(ES+)m/z：311.0和313.0[M+H]⁺。(Br同位素)。

中间体15-4：

2-溴-4-(2，3，4-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶

类似于中间体15-1的制备，由2，3，4-三氟苯胺开始制备134mg的中间体2-溴-4-(2，3，4-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-4)，为浅褐色固体。MS(ES+)m/z：333.0和335.0[M+H]⁺。(Br同位素)。

中间体15-5：

2-溴-4-(3-氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶

类似于中间体15-1的制备，由3-氟苯胺开始制备210mg的中间体2-溴-4-(3-氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-5)，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：297.0和299.0[M+H]⁺。(Br同位素)。

中间体15-6：

2-溴-4-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶

类似于中间体15-1的制备，由4-氟苯胺开始制备1.11g的中间体2-溴-4-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-6)，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：297.0和299.0[M+H]⁺。(Br同位素)。

中间体15-7：

2-溴-4-苯基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶

类似于中间体15-1的制备，由苯胺开始制备240mg的中间体2-溴-4-苯基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-7)，为白色固体。MS(ES+)m/z：279.0和281.0[M+H]⁺。(Br同位素)。

类型20的中间体

中间体20-1：

2-溴-4-(3，4-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3]二氮杂

步骤1：将3，4-二氟苯胺(3.00g，23.20mmol)和氰基羰亚胺二苯酯(5.53g，23.20mmol)溶解在2-丙醇(64.00mL)中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将粗制品在真空中蒸发并通过柱色谱(Hept：EtOAc 100∶0至50∶50)纯化，得到(Z)-N′-氰基-N-(3，4-二氟苯基)氨基亚胺苯酯，为白色固体(5.00g，79％)。MS(ES+)m/z：274.1[M+H]⁺。

步骤2：将(Z)-N′-氰基-N-(3，4-二氟苯基)氨基亚胺苯酯(10.0g，36.6mmol)、2-(3-溴丁氧基)四氢-2H-吡喃(13.30g，54.90mmol)和K₂CO₃(10.10g，73.20mmol)在DMF(350mL)中的溶液在85℃加热过夜。将反应混合物在真空中浓缩并且剩余物通过柱色谱(Hept：EtOAc 90∶10至50∶50)纯化，得到3-氰基-1-(3，4-二氟苯基)-2-苯基-1-(4-四氢吡喃-2-基氧基丁基)异脲，为无色油状物(5.31g，34％)。MS(ES+)m/z：430.2[M+H]⁺。

步骤3：向3-氰基-1-(3，4-二氟苯基)-2-苯基-1-(4-四氢吡喃-2-基氧基丁基)异脲(5.29g，12.30mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中，加入在水中的水合肼25％(2.47g，2.44mL，12.30mmol)。将反应混合物在室温搅拌7小时，蒸发并通过柱色谱(CH2Cl₂：MeOH 99∶1至92.5∶7.5)纯化，得到N3-(3，4-二氟苯基)-N3-(3-四氢吡喃-2-基氧基丁基)-4H-1，2，4-三唑-3，5-二胺，为无色油状物(3.54g，78％)。MS(ES+)m/z：368.2[M+H]⁺。

步骤4：向N3-(3，4-二氟苯基)-N3-(3-四氢吡喃-2-基氧基丁基)-4H-1，2，4-三唑-3，5-二胺(3.50g，9.53mmol)在MeOH(85mL)中的溶液中，加入HCl 2M水溶液(17mL)。将反应混合物在室温搅拌90分钟并在真空中蒸发。将残留物用EtOAc稀释并用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机层在Na₂SO₄上干燥并且产物通过组合闪蒸色谱纯化，得到4-(N-(5-氨基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3，4-二氟-苯胺基)丁-1-醇，为白色固体(2.51g，93％)。MS(ES+)m/z：284.1[M+H]⁺。

步骤5：在0℃，将在THF中的氰基亚甲基三甲基正磷0.5M(8.47mL，4.24mmol)在0℃在15分钟内逐滴加入到4-((5-氨基-4H-1，2，4-三唑-3-基)(3，4-二氟苯基)氨基)丁-1-醇(1.00g，3.53mmol)在THF(120mL)中的溶液中，并在室温搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩，并且粗制品用EtOAc稀释并用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。粗制品利用二氧化硅色谱(CH₂Cl₂：MeOH 99∶1至96∶4)纯化，得到4-(3，4-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3]二氮杂-2-胺，为白色固体(0.2g，21％)。MS(ES+)m/z：266.1[M+H]⁺。

步骤6：在60℃，向亚硝酸叔丁酯(115mg，0.13mL，1.01mmol)和溴化铜(225mg，47.7μl，1.01mmol)在CH₃CN(15mL)中的黑色溶液中，逐滴加入在25mL CH₃CN中的4-(3，4-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3]二氮杂-2-胺(178mg，0.671mmol)。在添加之后，将反应混合物加热至75℃并搅拌30分钟。将反应混合物在真空中浓缩，用2mL的1MHCl稀释并用EtOAc萃取3次。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。粗制品通过色谱(CH₂Cl₂：MeOH99.5：0.5)纯化，得到2-溴-4-(3，4-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3]二氮杂，为浅黄色油状物(0.13g，58％)。MS(Es+)m/z：329.0和331.0[M+H]⁺。(Br同位素)。

通用程序1：Buchwald偶联反应

向中间体8、9、14、15、19或20在1，4-二烷中的溶液中加入1.5当量的中间体10。将反应混合物脱气并加入Pd(OAc)₂(0.2当量)、Xantphos(0.25当量)和碳酸铯(2.0当量)。将反应混合物在100℃加热直至反应完成(通常为0.5至8小时)并在真空下浓缩。通过柱色谱或反相制备型HPLC进行纯化，得到所需的产物。

实施例1

利用通用程序1，由2-溴-4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-1)和3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯胺制备80mg的标题化合物，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：475.2[(M+H)⁺]。

实施例2

利用通用程序1，由2-溴-4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-1)和3-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯胺制备61mg的标题化合物，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：439.2[(M+H)⁺]。

实施例3

利用通用程序1，由2-溴-4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-1)和3-甲氧基-4-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]苯胺制备62mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：492.2[(M+H)⁺]。

实施例4

利用通用程序1，由2-溴-4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-1)和3-甲氧基-4-(2-甲基唑-5-基)苯胺制备35mg的标题化合物，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：438.4[(M+H)⁺]。

实施例5

利用通用程序1，由4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺(描述为15-1的前体)和5-溴-2-(4-氯咪唑-1-基)-3-甲氧基-吡啶制备16mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：459.1[(M+H)⁺]。

实施例6

利用通用程序1，由2-溴-4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-1)和4-(4-氯咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯胺制备10mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：458.1[(M+H)⁺]。

实施例7

利用通用程序1，由2-溴-4-(3，4-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3]二氮杂(20-1)和3-甲氧基-4-(2-甲基唑-5-基)苯胺制备7.5mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：453.2[(M+H)⁺]。

实施例8

利用通用程序1，由2-溴-4-(3，4-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3]二氮杂(20-1)和3-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯胺制备11mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：453.3[(M+H)⁺]。

实施例9

利用通用程序1，由2-溴-4-(3，4-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3]二氮杂(20-1)和4-(4-氯咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯胺制备7mg的标题化合物，为白色固体。MS(Es+)m/z：472.1[(M+H)⁺]。

实施例10

利用通用程序1，由2-溴-4-(3，4-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3]二氮杂(20-1)和3-甲氧基-4-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]苯胺制备10mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：505.4[(M+H)⁺]。

实施例11

利用通用程序1，由2-溴-4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-1)和3-氟-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯胺制备16mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：427.3[(M+H)⁺]。

实施例12

利用通用程序1，由2-溴-4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-1)和4-(3-氯-1，2，4-三唑-1-基)-3-甲氧基-苯胺制备9mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：459.1[(M+H)⁺]。

实施例13

利用通用程序1，由2-溴-4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-1)和3-氟-4-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯胺制备6mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：427.2[(M+H)⁺]。

实施例14

利用通用程序1，由2-溴-4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-1)和3-氟-4-(1，2，4-三唑-1-基)苯胺制备4mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：413.1[(M+H)⁺]。

实施例15

利用通用程序1，由2-溴-4-(2，3，4-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-4)和3-甲氧基-4-(2-甲基唑-5-基)苯胺制备10mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：457.3[(M+H)⁺]。

实施例16

利用通用程序1，由2-溴-4-(2，3，4-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-4)和3-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯胺制备10mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：457.2[(M+H)⁺]。

实施例17

利用通用程序1，由2-溴-4-(2，3，4-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-4)和4-(4-氯咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯胺制备7mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：476.1[(M+H)⁺]。

实施例18

利用通用程序1，由2-溴-4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-1)和4-(4-氯咪唑-1-基)-3-氟-苯胺制备11mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：446.1[(M+H)⁺]。

实施例19

利用通用程序1，由4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺(15-1的前体)和5-(4-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-唑制备16mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：427.2[(M+H)⁺]。

实施例20

4-(3，4-二氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

利用通用程序1，由2-溴-4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-1)和3-甲氧基-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺制备11mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：438.2[(M+H)⁺]。

实施例21

利用通用程序1，由2-溴-4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-1)和4-(3-氯-1，2，4-三唑-1-基)-3-氟-苯胺制备6mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：447.2[(M+H)⁺]。

实施例22

利用通用程序1，由2-溴-4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-1)和4-(2-甲基唑-5-基)苯胺制备6mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：409.2[(M+H)⁺]。

实施例23

利用通用程序1，由4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺(15-1的前体)和1-(4-溴苯基)-4-氯-咪唑制备12mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：428.2[(M+H)⁺]。

实施例24

利用通用程序1，由4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺(15-1的前体)和5-溴-2-(4-氯咪唑-1-基)苯甲腈制备20mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：453.2[(M+H)⁺]。

实施例25

4-(3，4-二氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

利用通用程序1，由4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺(15-1的前体)和5-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑制备11mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：438.3[(M+H)⁺]。

实施例26

利用通用程序1，由4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺(15-1的前体)和5-溴-2-[4-(二氟甲基)咪唑-1-基]苯甲腈制备25mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：469.2[(M+H)⁺]。

实施例27

利用通用程序1，由4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺(15-1的前体)和5-溴-2-(2-甲基唑-5-基)苯甲腈制备4mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：434.2[(M+H)⁺]。

实施例28

利用通用程序1，由4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺(15-1的前体)和1-(4-溴-2-氯-苯基)-4-氯-咪唑制备23mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：462.3[(M+H)⁺]。

实施例29

利用通用程序1，由2-溴-4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-1)和4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯胺制备8mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：409.2[(M+H)⁺]。

实施例30

利用通用程序1，由2-溴-4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-1)和5-氨基-2-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈制备10mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：434.3[(M+H)⁺]。

实施例31

利用通用程序1，由2-溴-4-(3-氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-5)和3-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯胺制备23mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：421.2[(M+H)⁺]。

实施例32

利用通用程序1，由2-溴-4-(3-氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-5)和4-(4-氯咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯胺制备29mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：440.2[(M+H)⁺]。

实施例33

利用通用程序1，由2-溴-4-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-6)和3-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯胺制备21mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：421.2[(M+H)⁺]。

实施例33

实施例34

利用通用程序1，由2-溴-4-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-6)和4-(4-氯咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯胺制备34mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：440.1[(M+H)⁺]。

实施例35

利用通用程序1，由2-溴-4-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-6的前体)和5-溴-2-(4-氯咪唑-1-基)苯甲腈制备36mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：435.2[(M+H)⁺]。

实施例36

利用通用程序1，由2-溴-4-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-6)和4-(4-氯咪唑-1-基)-3-氟-苯胺制备36mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：428.2[(M+H)⁺]。

实施例37

利用通用程序1，由2-溴-4-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-6)和3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯胺制备30mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：457.2[(M+H)⁺]。

实施例38

利用通用程序1，由2-溴-4-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-6)和6-(4-氯咪唑-1-基)-5-甲氧基-吡啶-3-胺制备23mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：441.2[(M+H)⁺]。

实施例39

N-[5-氟-6-(2-甲基唑-5-基)-3-吡啶基]-4-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

利用通用程序1，由2-溴-4-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-6的前体)和5-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-2-甲基-唑制备15mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：409.2[(M+H)⁺]。

实施例40

利用通用程序1，由2-溴-4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-1)和4-(4-氟咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯胺制备24mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：442.2[(M+H)⁺]。

实施例41

4-(3，5-二氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

利用通用程序1，由2-溴-4-(3，5-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-2)和3-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯胺制备16mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：439.2[(M+H)⁺]。

实施例42

利用通用程序1，由2-溴-4-(3，5-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-2)和4-(4-氯咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯胺制备15mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：458.2[(M+H)⁺]。

实施例43

4-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基唑-5-基)苯基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

利用通用程序1，由2-溴-4-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-6)和3-甲氧基-4-(2-甲基唑-5-基)苯胺制备13mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：421.2[(M+H)⁺]。

实施例44

利用通用程序1，由2-溴-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑(9-2)和4-(4-氯咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯胺制备17mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：476.2[(M+H)⁺]。

实施例45

N-[4-(4-氯咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯基]-4-(2，3，4-三氟苯基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-胺

利用通用程序1，由2-溴-4-(2，3，4-三氟苯基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑(9-3)和4-(4-氯咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯胺制备32mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：462.2[(M+H)⁺]。

实施例46

N-[4-(4-氯咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯基]-4-(3，4-二氟苯基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-胺

利用通用程序1，由2-溴-4-(3，4-二氟苯基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑(9-1)和4-(4-氯咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯胺制备11mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：444.2[(M+H)⁺]。

实施例47

4-(3，4-二氟苯基)-N-[4-(4-甲基三唑-1-基)苯基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

利用通用程序1，由2-溴-4-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-1)和4-(4-甲基三唑-1-基)苯胺制备20mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：409.2[(M+H)⁺]。

实施例48

N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-4-苯基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺

利用通用程序1，由2-溴-4-苯基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(15-7)和3-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯胺制备11mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：403.1[(M+H)⁺]。

Claims

1.化合物，所述化合物选自：

4-(3，4-二氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺，或

2.一种药物，所述药物包含一种或多种如权利要求1所述的化合物以及药用赋形剂。

3.根据权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。