HK1262030A1 - Compositions and methods for internalizing enzymes - Google Patents

Claims (13)

1. Zusammensetzung, die ein Enzym, das mit einer lysosomalen Speicherkrankheit (Lysosomal Storage Disease, LSD) assoziiert ist, und ein Antigen-bindendes Protein umfasst, wobei das Enzym ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: α-Galactosidase, β-Galactosidase, α-Glucosidase (GAA), β-Glucosidase, Saposin-C-Aktivator, Ceramidase, Sphingomyelinase, β-Hexosaminidase, GM2-Aktivator, GM3-Synthase, Arylsulfatase, Sphingolipidaktivator, α-Iduronidase, Iduronidase-2-sulfatase, Heparin-N-sulfatase, N-Acetyl-α-glucosaminidase, α-Glucosamid-N-acetyltransferase, N-Acetylglucosamin-6-sulfatase, N-Acetylgalactosamin-6-sulfatsulfatase, N-Acetylgalactosamin-4-sulfatase, β-Glucuronidase, Hyaluronidase und Lysosomensäurelipase (LAL); wobei das Antigen-bindende Protein einen Internalisierungseffektor bindet und wobei der Internalisierungseffektor CD63 ist.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Enzym ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus α-Galactosidase (GLA), β-Galactosidase (GLB) und α-Glucosidase (GAA).
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Antigen-bindende Protein ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: einem Rezeptor-Fusionsmolekül, einem Fallenmolekül, einem Rezeptor-Fe-Fusionsmolekül, einem Antikörper, einem Fab-Fragment, einem F(ab')2 -Fragment, einem Fd-Fragment, einem Fv-Fragment, einem einkettigen Fv- (single-chain, scFv) Molekül, einem dAb-Fragment, einer isolierten Komplementaritätsbestimmungsregion (Complementarity Determining Region, CDR), einem CDR3-Peptid, einem eingeschränkten FR3-CDR3-FR4-Peptid, einem domänenspezifischen Antikörper, einem Einzeldomänenantikörper, einem domänendeletierten Antikörper, einem chimären Antikörper, einem CDR-gepfropften Antikörper, einem Diabody, einem Triabody, einem Tetrabody, einem Minibody, einem Nanokörper, einem einwertigen Nanokörper, einem zweiwertigen Nanokörper, einem kleinen modularen Immunpharmazeutikum (Small Modular ImmunoPharmaceutical, SMIP), einem Kamelidantikörper (homodimerer VHH-Schwerketten-Antikörper) und einer variablen IgNAR-Domäne des Hais.
4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Enzym kovalent an das Antigen-Bindungsprotein gebunden ist und optional wobei:

   (i) das Antigen-bindende Protein einen Halbantikörper umfasst, das Enzym kovalent an eine Immunglobulin-Fe-Domäne gebunden ist und die Fe-Domäne, die kovalent an das Enzym gebunden ist, mit der Fe-Domäne des Antigen-bindenden Proteins assoziiert, oder

   (ii) das Antigen-bindende Protein einen Antikörper umfasst und das Enzym an den C-Terminus der schweren Kette des Antikörpers kovalent gebunden ist.
5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Enzym nicht kovalent an das Antigen-Bindungsprotein gebunden ist und optional wobei:

   (i) das Antigen-bindende Protein sowohl an den Internalisierungseffektor als auch an das Enzym bindet; und/oder

   (ii) das Antigen-bindende Protein ein bispezifischer Antikörper ist, der den Internalisierungseffektor und das Enzym bindet.
6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Enzym GAA oder GLA ist oder GAA- oder GLA-Aktivität umfasst.
7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei:

   (i) das Enzym GAA ist oder GAA-Aktivität umfasst, und das Enzym die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 1 umfasst; oder

   (ii) das Enzym GLA ist oder GLA-Aktivität umfasst, und das Enzym die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 2 umfasst.
8. Biotherapeutischer Komplex zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der an einer lysosomalen Speicherkrankheit (LSD) leidet, wobei das Verfahren die Verabreichung des biotherapeutischen Komplexes an das Subjekt umfasst und wobei der biotherapeutische Komplex in ein Lysosom einer Zelle des Subjekts eintritt und eine Enzymaktivität bereitstellt ("Ersatzenzym"), die die enzymatische Aktivität ersetzt, die mit dem LSD ("endogenes Enzym") verbunden ist, wobei der biotherapeutische Komplex Folgendes umfasst:

   (a) das Ersatzenzym ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus α-Galactosidase, β-Galactosidase, α-Glucosidase (GAA), β-Glucosidase, Saposin-C-Aktivator, Ceramidase, Sphingomyelinase, β-Hexosaminidase, GM2-Aktivator, GM3-Synthase, Arylsulfatase, Sphingolipidaktivator, α-Iduronidase, Iduronidase-2-sulfatase, Heparin-N-sulfatase, N-Acetyl-α-glucosaminidase, α-Glucosamid-N-acetyltransferase, N-Acetylglucosamin-6-sulfatase, N-Acetylgalactosamin-6-sulfatsulfatase, N-Acetylgalactosamin-4-sulfatase, β-Glucuronidase, Hyaluronidase und Lysosomensäurelipase (LAL) und

   (b) ein Antigen-bindendes Protein, das einen Internalisierungseffektor bindet, wobei der Internalisierungseffektor CD63 ist.
9. Biotherapeutischer Komplex zur Verwendung nach Anspruch 8, wobei die LSD:

   (i) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Sphingolipidose, einer Mukopolysaccharidose und einer Glykogenspeicherkrankheit;

   (ii) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Fabry-Krankheit, Gaucher-Krankheit Typ I, Gaucher-Krankheit Typ II, Gaucher-Krankheit Typ III, Niemann-Pick-Krankheit Typ A, Niemann-Pick-Krankheit Typ BGM1-Gangliosidose, Sandhoff-Krankheit, Tay-Sachs-Krankheit, GM2-Aktivator-Mangel, GM3-Gangliosidose, metachromatische Leukodystrophie, Sphingolipid-Aktivator-Mangel, Scheie-Krankheit, Hurler-Sceie-Krankheit, Hurler-Krankheit, Hunter-Krankheit, Sanfilippo A, Sanfilippo B, Sanfilippo C, Sanfilippo D, Morquio-Syndrom A, Morquio-Syndrom B, Maroteaux-Lamy-Krankheit, Sly-Krankheit, MPS IX und Pompe-Krankheit; oder

   (iii) die Fabry-Krankheit oder Pompe-Krankheit ist.
10. Biotherapeutischer Komplex zur Verwendung nach Anspruch 8 oder 9, wobei:

    (i) das Ersatzenzym bei dem Subjekt keine immunologische Reaktion induziert; und/oder

    (ii) das Ersatzenzym ein Isozym ist.
11. Biotherapeutischer Komplex zur Verwendung nach Anspruch 10, wobei das Ersatzenzym ein Isozym ist und wobei:

    (i) die LSD die Pompe-Krankheit ist, das endogene Enzym α-Glucosidase (GAA) ist und das Isozym ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus saurer α-Glucosidase (GAA), Sucrase-Isomaltase (SI), Maltase-Glucoamylase (MGAM), Glucosidase II (GANAB) und neutraler α-Glucosidase (C GNAC); oder

    (ii) die LSD eine Fabry-Krankheit ist, das endogene Enzym α-Galactosidase A (GLA) ist und das Isozym eine α-N-Acetylgalactosaminidase ist, die so konstruiert ist, dass sie GLA-Aktivität gewinnt.
12. Biotherapeutischer Komplex zur Verwendung nach Anspruch 10 oder 11, wobei das Antigen-Bindungsprotein, das den Internalisierungseffektor bindet, ein Antikörper oder ein Antikörperfragment ist.
13. Biotherapeutischer Komplex zur Verwendung nach einem der Ansprüche 8 bis 12, wobei:

    (i) der biotherapeutische Komplex ein Ersatzenzym und einen bispezifischen Antikörper umfasst, der das Ersatzenzym und einen Internalisierungseffektor bindet, und optional wobei (a) der biotherapeutische Komplex GLA und einen bispezifischen Antikörper umfasst, der GLA und CD63 bindet, und die LSD die Fabry-Krankheit ist, oder (b) der biotherapeutische Komplex GAA und einen bispezifischen Antikörper umfasst, der GAA und CD63 bindet, und die LSD die Pompe-Krankheit ist;

    (ii) der biotherapeutische Komplex ein Enzym-Fc-Fusionsprotein und einen Anti-Internalisierungs-Effektor-Halbkörper umfasst;

    (iii) der biotherapeutische Komplex das Ersatzenzym umfasst, das kovalent an den C-Terminus der schweren Kette eines Anti-Internalisierungs-Effektor-Antikörpers gebunden ist; oder

    (iv) der biotherapeutische Komplex das Enzym umfasst, das kovalent an den N-Terminus der schweren Kette eines Anti-Internalisierungs-Effektor-Antikörpers gebunden ist.