HK1261212B - 用於检测生物传感器中的干扰物贡献的方法 - Google Patents

Description

用于检测生物传感器中的干扰物贡献的方法

技术领域

本发明涉及一种用于检测生物传感器中的干扰物贡献的方法以及一种用于证实生物传感器的操作和/或用于校准生物传感器的相关方法。根据本发明的方法可以主要用于体液中的分析物协调的长期监测，特别地用于血糖水平或者体液中的一种或多种其他类型的分析物的浓度的长期监测。本发明可以被应用在家庭护理的领域中以及在职业护理（诸如，在医院中）的领域中两者。然而，其他应用是可行的。

背景技术

监测某些身体功能（更特别地，监测某些分析物的一个或多个浓度）在各种疾病的预防和治疗中扮演重要作用。在不限制进一步可能应用的情况下，在下文中参考间质液中的葡萄糖监测来描述本发明。然而，本发明还可以被应用于其他类型的分析物。具体地，血糖监测可以是通过除光学测量外还使用电化学生物传感器来执行的。用于测量葡萄糖（具体地，在血液或其他体液中）的电化学生物传感器的示例从US 5,413,690 A、US 5,762,770A、US 5,798,031A、US 6,129,823 A或US 2005/0013731 A1中已知。

除其中以针对性的方式从用户（即，人类或动物）取得体液的样本且关于分析物浓度检查该样本的“斑点测量”外，连续测量已经变得越来越多地被建立。因此，在最近的过去，间质组织中的葡萄糖的连续测量（也被称作“连续葡萄糖监测”或缩写成“CGM”）已经被建立为用于管理、监测和控制糖尿病状态的另一重要方法。本文中，活动传感器区被直接应用于一般被布置在间质组织中的测量部位，且可以例如通过使用酶（特别地，葡萄糖氧化酶，一般被缩写成“GOD”）将葡萄糖转换成带电实体。由此，可检测的电荷可以与葡萄糖浓度相关，且可以因而被用作测量变量。这种经皮测量系统的示例在US 6,360,888 B1或US2008/0242962 A1中描述。

典型地，当前连续监测系统是经皮系统或皮下系统。相应地，实际生物传感器或该生物传感器的至少测量部分可以被布置在用户的皮肤下方。然而，系统的评估和控制部分（其还可以被称作“贴片”）一般可以位于用户的身体外。本文中，生物传感器一般是通过使用在US 6,360,888 B1中以示例性方式描述的插入仪器来应用的。然而，其他类型的插入仪器也是已知的。进一步地，典型地，控制部分可以是必需的，其可以位于身体组织外且必须与生物传感器通信。一般地，通过在生物传感器与控制部分之间提供至少一个电接触部来建立通信，其中接触部可以是永久电接触部或可释放电接触部。用于提供电接触部（诸如通过适当弹簧接触部）的其他技术一般是已知的且也可以被应用。

在连续葡萄糖测量系统中，可以通过采用电化学传感器来确定分析物葡萄糖的浓度，该电化学传感器包括具有至少工作电极和反电极的电化学电池。本文中，工作电极可以具有试剂层，该试剂层包括具有下述氧化还原活性酶辅助因子的酶：该氧化还原活性酶辅助因子被适配成支持体液中的分析物的氧化。然而，体液可以进一步包括可以以类似方式氧化的附加氧化还原活性物质，且可以因而生成可能可检测为附加电流（还由术语“本底电流”或“零电流”标示）的进一步电子。一般地，可存在于体液中且因而能够影响该种类的测量的附加氧化还原活性物质通常被命名为“干扰物”。一方面，第一种类的干扰物可能以与氧化还原介体相同的方式表现，且因而可以直接在工作电极处被氧化，从而提供附加电流。另一方面，第二种类的干扰物可能与中间产物（诸如，在葡萄糖反应的情况下存在的过氧化氢（H₂O₂））反应，由此，体液中的中间产物的浓度可能降低，这可能导致安培测量设备的降低的灵敏度。

由于在体液内存在一种或多种干扰物，未知幅度的测量误差可能因葡萄糖传感器中的附加电流而出现。作为示例，在一些种类的生物传感器中，大测量误差可能特别地在测量序列的开始处出现。类似的后果可能在工厂校准的生物传感器的整个操作期间发生，其中一般针对本底电流提供固定值。因此，本底电流的更改可能容易导致测量误差。

到目前为止，已经提供了多个技术方案，其可能能够减小体液中包括的干扰物对生物传感器的影响。

第一，已经提出采用干扰物膜（即，对分析物来说选择性的膜），且同时给干扰物提供屏障效应。因此，干扰物膜可能能够以下述方式在分析物与干扰物之间进行区分：优选地，仅分析物可以到达生物传感器或至少其中的分析物检测单元。由于大多数已知干扰物膜包括意图实现阴离子干扰物的静电排斥的阴离子组，因此完全禁止所有干扰物的影响一般是不可能的。

第二，提供可包括低工作电位的氧化还原介体可以是可行的。相应地，在其处氧化还原介体可被氧化的电位的值可以低于在其处体液中的已知干扰物的氧化过程可发生的电位的值。然而，该种类的修改典型地要求针对生物传感器的操作而适配的概念，且因而一般不适用于现有生物传感器。进一步地，仅少量的氧化还原介体可用，一方面，其包括长期稳定、无毒和不溶的性质，以及另一方面，其展现出期望的低工作电位。

可替换地，已经提供多个技术方案，其可以允许确定体液中包括的干扰物对生物传感器的影响。

第一，已经提出与下述方法相关的思想：该方法观察生物传感器中的电流对所应用的电位的依赖性，以便能够推断干扰物的存在以及优选地推断干扰物的量。然而，已知的方法往往提供含糊的结果，且在可能存在多于一个种类的干扰物的情况下一般不适用。

第二，提供干扰物电极（特别地，没有酶的附加工作电极）可以是有希望的。由此，仅干扰物（即，体液内的其他氧化还原活性物质）可能因而能够与附加工作电极反应。出于该目的，优选地，附加工作电极可以包括相同设置，且可以在与第一工作电极相同的工作电位处被操作。然而，该提议要求附加工作电极与补充电路部件（诸如，双恒电位仪和一个或多个继电器电路）一起生产和操作。

US 7,896,809 B2公开了用于连续分析物传感器（诸如，连续葡萄糖传感器）的系统和方法。一种这样的系统利用第一和第二工作电极以测量分析物或非分析物相关信号，全部两个电极包括干扰域。

US 7,653,492 B2公开了一种在使用电化学传感器测量分析物时减小体液中的干扰化合物的影响的方法。特别地，本方法适用于电化学传感器，其中该传感器包括物质、第一和第二工作电极、以及参考电极，并且第一和第二工作电极或仅第二工作电极包括没有酶的区。在本发明中，描述了使用本发明的测试条实施例针对干扰影响进行数学校正的算法。

US 6,121,009 A公开了一种针对葡萄糖的皮下活体安培监测而设计的小直径柔性电极。该电极被设计成允许“单点”活体校准，即，在零葡萄糖浓度处具有零输出电流，甚至在存在其他电反应物种的血清或血液的情况下亦如此。该电极优选地是三层或四层的，其中层串行地沉积在聚酰胺绝缘金线的尖端上的凹陷内。第一葡萄糖浓度到电流换能层被外涂有电绝缘且限制葡萄糖流量的层（第二层），在该层上，可选地，沉积固定化的、干扰消除的、基于辣根过氧化物酶的薄膜（第三层）。外（第四）层是生物兼容的。

US 2014/0158552 A1公开了一种测量血液中的组分的方法，通过该方法，可以以高准确度和高可靠性测量血细胞和干扰物质的量，并且可以基于血细胞和干扰物质的量来准确地校正组分的量。在用于测量血液组分的传感器中，第一工作电极测量在血液组分的氧化还原反应期间流动的电流，第二工作电极测量血细胞的量，并且第三工作电极测量干扰物质的量。接着，基于测量结果，校正要测量的血液组分的量。因此，可以实现血液组分的量的更准确和精确的测量。

要解决的问题

因此，本发明的目的是提供一种用于检测生物传感器中的干扰物贡献的方法以及一种用于证实生物传感器的操作和/或用于校准生物传感器的相关方法，其至少部分地避免了该种类的已知设备和方法的缺点且至少部分地解决了上面提及的挑战。

特别地，所期望的是，该方法能够以简单且高效的方式提供与干扰物在体液内的存在有关的信息以及优选地提供与它们对测量电流的影响的幅度有关的信息。特别地，可以简单且高效地实现生物传感器中的本底电流的确定。

进一步地，所期望的是，根据本发明的方法可以在标准生物传感器的传感器电子器件架构内可实现，且可以特别地在现有生物传感器系统中适用。

发明内容

该问题由一种用于检测生物传感器中的干扰物贡献的方法以及一种用于证实生物传感器的操作和/或用于校准生物传感器的方法解决，这些方法具有独立权利要求的特征。在从属权利要求中公开了本发明的优选实施例，其可以以孤立的方式或以任何任意组合实现。

如下文中所使用，以非排他的方式使用术语“具有”、“包含”或“包括”或者其任何任意语法变型。因此，这些术语可以既指代其中除由这些术语引入的特征外没有进一步特征存在于该上下文中描述的实体中的情形，又指代其中存在一个或多个进一步特征的情形。作为示例，表述“A具有B”、“A包含B”和“A包括B”可以既指代其中除B外没有其他元素存在于A中的情形（即，其中A唯一且排他地由B构成的情形），又指代其中除B外一个或多个进一步元素存在于实体A中（诸如元素C、元素C和D或甚至进一步的元素）的情形。

进一步地，应当注意，术语“至少一个”、“一个或多个”或者指示特征或元素可以存在一次或多于一次的类似表述典型地将在引入相应特征或元素时被使用仅一次。下文中，在大多数情况下，当指代相应特征或元素时，表述“至少一个”或“一个或多个”不会被重复，尽管相应特征或元素可以存在一次或多于一次的事实。

进一步地，如下文中所使用，结合可选特征使用术语“优选地”、“更优选地”、“特别地”、“更特别地”、“具体地”、“更具体地”或类似术语，而不限制可替换的可能性。因此，由这些术语引入的特征是可选特征，而不意图以任何方式限制权利要求的范围。如本领域技术人员将认识到的那样，可以通过使用可替换特征来执行本发明。类似地，由“在本发明的实施例中”或类似表述引入的特征意图是可选特征，而没有与本发明的可替换实施例有关的任何限制、没有与本发明的范围有关的任何限制、以及没有与将以这种方式引入的特征与本发明的其他可选或非可选特征进行组合的可能性有关的任何限制。

在本发明的第一方面中，公开了一种用于检测生物传感器中的干扰物贡献的方法。本文中，所述生物传感器具有第一电极、第二电极和第三电极，其中所述第一电极和所述第二电极由膜覆盖，其中所述第一电极进一步包括酶或者其中所述第一电极由酶层覆盖，以及其中所述第三电极也可以由膜覆盖，然而，可能不必然是这种情况。在其他术语中，如本文所使用的所述第一电极、所述第二电极和所述第三电极还可以被命名如下：

- 所述第一电极作为工作电极；

- 所述第二电极作为参考电极；以及

- 所述第三电极作为辅助电极或作为反电极。

然而，其他种类的命名也可以是可行的。

进一步根据本发明，所述第一电极、所述第二电极和所述第三电极经由恒电位仪而连接，其中在正常操作模式中，以使所述第一电极适于氧化过程并且使所述第三电极适于还原过程的方式在所述第一电极与所述第二电极之间经由所述恒电位仪应用电位差。本文中，所述方法包括如下列出的以下方法步骤：

a）从所述正常操作模式切换到干扰物检测模式，其中在所述干扰物检测模式中，以使所述第三电极适于氧化过程的方式在有限时间段内更改所述电位差；

b）测量所述第三电极的电流-电压特性；以及

c）通过评估所述第三电极的电流-电压特性来确定所述生物传感器中的干扰物贡献。

本文中，优选地，可以按给定的次序执行所指示的步骤，从而以步骤a）开始。然而，还可以至少部分同时地执行任何或所有所指示的步骤，特别地，步骤b）和c），诸如在所定义的时间段内。附加地，还可以将所指示的步骤作为整体重复若干次，以便实现生物传感器中的干扰物贡献的后续检测，诸如在预先指定的时间之后或者作为预先指定的事件的发生的后果。进一步地，也可以执行附加方法步骤，不论本文中是否描述。

如一般所使用，术语“生物传感器”可以指代被配置用于进行至少一个医学分析的任意设备。出于该目的，生物传感器可以是被配置用于执行至少一个诊断目的且具体地包括用于执行该至少一个医学分析的至少一个分析物传感器的任意设备。具体地，生物传感器可以包括两个或更多个部件的组装件，该两个或更多个部件能够彼此交互，诸如以便执行一个或多个诊断目的，诸如以便执行医学分析。具体地，该两个或更多个部件可能能够执行体液中的该至少一种分析物的至少一个检测，和/或以便贡献于体液中的该至少一种分析物的该至少一个检测。一般地，生物传感器还可以是传感器组装件、传感器系统、传感器套件或传感器设备中的至少一个的一部分。进一步地，生物传感器可以可连接到评估设备，诸如可连接到电子器件单元。

在本发明的特别优选实施例中，生物传感器可以是完全或部分可植入的生物传感器，特别地，其可以被适配用于在皮下组织中（特别地，在间质液中）执行体液中的分析物的检测。如本文所使用，术语“可植入生物传感器”或“经皮生物传感器”可以指代被适配成完全或至少部分地布置在患者或用户的身体组织内的任意生物传感器。出于该目的，生物传感器可以包括可插入部分。本文中，术语“可插入部分”一般可以指代被配置成可插入到任意身体组织中的元件的部分或部件。优选地，生物传感器可以完全或部分地包括生物兼容表面，即，可至少在典型的使用持续时间期间对用户、患者或身体组织具有尽可能小的有害影响的表面。出于该目的，生物传感器的可插入部分可以具有生物兼容表面。作为示例，生物传感器（具体地，其可插入部分）可以完全或部分地被覆盖有至少一个生物兼容膜，诸如至少一个聚合物膜或凝胶膜，一方面，其可以对于体液而言或至少对于其中包括的分析物而言可渗透，并且另一方面，其保留传感器物质（诸如，传感器内的一个或多个测试化学品），从而防止其迁移到身体组织中。生物传感器的其他部分或部件可以保持处于身体组织外。

如本发明内一般所使用，术语“患者”和“用户”可以指代人类或动物，与人类或动物分别可能处于健康状况中或可能遭受一种或多种疾病的事实无关。作为示例，患者或用户可以是遭受糖尿病的人类或动物。然而，附加地或可替换地，本发明可以被应用于其他类型的用户或患者或疾病。

如本文进一步所使用，术语“体液”可以一般指代流体，特别是液体，其可以典型地存在于用户或患者的身体或身体组织中和/或其可以由用户或患者的身体产生。优选地，体液可以选自由血液和间质液构成的组。然而，附加地或可替换地，可以使用一种或多种其他类型的体液，诸如唾液、泪液、尿液或其他体液。在至少一种分析物的检测期间，体液可以存在于身体或身体组织内。因此，生物传感器可以被具体配置用于在身体组织内检测该至少一种分析物。

如本文进一步所使用，术语“分析物”可以指代存在于体液中的任意元素、组分或化合物，其中分析物的存在和/或浓度可以对用户、患者来说或对医务人员来说（诸如，对医生来说）是感兴趣的。特别地，分析物可以是或可以包括可参与用户或患者的新陈代谢的至少一种任意化学物质或化学化合物，诸如至少一种代谢物。作为示例，该至少一种分析物可以选自由葡萄糖、胆固醇、甘油三酯、乳酸盐构成的组。然而，附加地或可替换地，可以使用其他类型的分析物和/或可以确定分析物的任何组合。特别地，该至少一种分析物的检测具体可以是分析物专用检测。在不限制进一步可能的应用的情况下，下文中特别参考间质液中葡萄糖的监测来描述本发明。

除分析物外，体液还可以包括附加物质，该附加物质可以存在于体液中，且因而可能能够影响体液中分析物的检测。体液内的该种类的附加物质通常被命名为“干扰物质”或“干扰物”。在这点上，可以在“内源性干扰物”与“外源性干扰物”之间作出区分。内源性干扰物指代一般被视为在身体内自然产生的附加物质，而外源性干扰物与一般仅在已从身体外部供给到体液之后存在于身体内的附加物质。特别地，内源性干扰物可以特别包括尿酸或半胱氨酸，而外源性干扰物可以特别包括药物和药品，诸如抗坏血酸、乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚或醋氨酚。此外，取决于情形，以下物质中的一种或多种可以被视为干扰物之一，诸如具有下述各项的化合物之类的物质：电活性酸、胺或巯基族、尿素、过氧化物、氨基酸、氨基酸前体或分解产物、一氧化氮（NO）、NO施主、NO前体、胆红素、肌酸酐、多巴胺、麻黄素、布洛芬、左旋多巴、甲基多巴、水杨酸盐、四环素、甲磺氮卓脲、甲苯磺丁脲、在细胞新陈代谢和/或创伤愈合期间产生的电活性物种、以及可在身体pH改变期间出现的电活性物种。然而，这里未提及的另外种类的物质也可以作为干扰物之一而工作。

如本文进一步所使用，术语“测量”指代生成表征测量的结果的至少一个信号（特别地，至少一个测量信号）的过程。具体地，该至少一个信号可以是或可以包括至少一个电子信号，诸如至少一个电压信号和/或至少一个电流信号。该至少一个信号可以是或可以包括至少一个模拟信号和/或可以是或可以包括至少一个数字信号。尤其是在电气系统中，可能必需的是，将预先指定的信号应用于具体设备以便能够记录期望测量信号。作为示例，测量电流信号可能要求将电压信号应用于设备，或者反之亦然。

如本文进一步所使用，术语“确定”与生成可特别地通过评估该至少一个测量信号而获取的至少一个代表性结果（诸如，多个代表性结果）的过程相关，其中术语“评估”可以指代用于显示该至少一个测量信号且从中导出该至少一个代表性结果的方法的应用。特别地，可以通过下述操作来获取电极的电流-电压特性：首先，在要表征的电极与参考电极之间应用电压，诸如由恒电位仪提供；以及后续或同时，测量特此生成的电流信号；以及其次，显示电流信号的记录值相对于所应用的电压的对应值的变化。

如本文进一步所使用，术语“检测”指代建立体液中的至少一种物质（诸如，分析物或干扰物）的存在和/或量和/或浓度的过程。因此，该检测可以是或可以包括定性检测，通过该定性监测，可以导出该至少一种物质的存在或该至少一种物质的缺失，和/或该检测可以是或可以包括定量检测，通过该定量检测，可以获得该至少一种物质的量和/或浓度。

如本文进一步所使用，术语“监测”指代在没有用户交互的情况下连续获取数据且从中导出期望信息的过程。出于该目的，生成和评估多个测量信号，根据该多个测量信号，确定期望信息。本文中，该多个测量信号可以是在固定或可变时间间隔内记录的，或者可替换地或附加地，在发生至少一个预先指定的事件时记录的。特别地，根据本发明的生物传感器尤其可以被适配用于连续监测一种或多种分析物，特别是葡萄糖，诸如被适配用于管理、监测和控制糖尿病状态。

根据本发明的生物传感器是电化学传感器。如本文所使用，术语“电化学传感器”指代下述传感器：该传感器被适配用于执行至少一个电化学测量（特别地，多个或一系列电化学测量），以便检测体液内包括的至少一种物质。尤其是，术语“电化学测量”指代物质的电化学可检测性质（诸如，电化学检测反应）的检测。因此，例如，电化学检测反应可以是通过应用和比较一个或多个电极电位来检测的。具体地，电化学传感器可以被适配成生成可直接或间接指示电化学检测反应的存在和/或程度的至少一个电传感器信号，诸如至少一个电流信号和/或至少一个电压信号。测量可以是定性和/或定量测量。然而，其他实施例是可行的。

出于该目的，如本文使用的电化学传感器是以电化学电池的方式布置的，且因而采用至少一对电极。如一般所使用，术语“电极”指代被适配成直接地或者经由至少一个半渗透膜或层接触体液的测试元件的实体。关于本发明，电极由膜覆盖。每一个电极可以以电化学反应可以发生在该电极的至少一个表面处的方式体现。特别地，电极可以以氧化过程和/或还原过程可以发生在电极的所选表面处的方式体现。一般地，术语“氧化过程”指代第一化学或生物化学反应，在此期间，从由此氧化的第一物质（诸如，原子、离子或分子）释放电子。另一物质可通过其而接受所释放的电子的另一化学或生物化学反应一般由术语“还原过程”命名。该第一反应和该另一反应还可以一起被命名为“氧化还原反应”。由此，可以特此生成一般与移动电荷相关的电流。进一步地，氧化还原反应的详细过程可能受电位的应用影响。

根据本发明，第一电极进一步包括酶，或者可替换地，由酶层覆盖，其中酶或酶层这里充当测试化学组成，而第二电极和第三电极被维持没有该测试化学组成。一般地，术语“测试化学组成”指代被适配成在存在至少一种分析物的情况下改变至少一个可检测性质的任意材料或材料成分，其中可检测性质这里选自上面提及的电化学可检测性质。具体地，该至少一个测试化学组成可以是高度选择性的测试化学组成，如果分析物存在于被应用于测试元件的体液的样本中，则该高度选择性的测试化学组成仅改变性质，而如果分析物可能不存在，则不发生改变。更优选地，该至少一个性质的程度或改变可以取决于体液中分析物的浓度，以便适于分析物的定量检测。

如一般所使用，测试化学组成可以包括一种或多种酶，诸如葡萄糖氧化酶（GOD）和/或葡萄糖脱氢酶（GDH），优选地，自身和/或与检测器物质的其他组分组合而被适配成关于要检测的至少一种分析物执行氧化过程或还原过程的酶。附加地或可替换地，测试化学组成可以包括一个或多个辅助组分（诸如，一个或多个辅酶）和/或可以包括如上所提及的一个或多个氧化还原介体。附加地，测试化学组成可以包括一种或多种染料，该一种或多种染料优选地在与该一种或多种酶相互作用时可以在存在要检测的至少一种分析物的情况下改变该一种或多种酶的颜色。

如上已经提及的那样，可发生在生物传感器中的氧化还原反应的过程可能受电位的应用影响。因此，氧化还原反应的详细过程这里可以是通过比较一个或多个电极电位（特别地，第一电极与第二电极之间的电位差）来检测的。出于该目的，生物传感器的第一电极、第二电极和第三电极经由恒电位仪而连接。如本文所使用，术语“恒电位仪”指代被适配用于调整和/或测量电化学电池中的第一电极和第二电极之间的电位差的电子设备。出于该目的，恒电位仪被实现以便能够通过第三电极将电流注入到电化学电池中，出于该原因，该第三电极也被标示为辅助电极或反电极。恒电位仪的该设置允许既调整电化学电池内的第一电极和第二电极之间的电位差，又可替换地或附加地测量第一电极与第三电极之间的电流流量。因此，在进一步优势当中，恒电位仪允许以实际上无电流的方式测量电压，这可以被描述为可达到GΩ范围内的值的设备的相当高输入阻抗。附加地，恒电位仪可以被等效地采用以用于测量电流，由此，由于如设备所执行的主动电流调节，可能不发生电位降。

由此，恒电位仪这里被采用以用于根据步骤b）来测量第三电极的电流-电压特性，其可以优选地通过下述操作而获取：首先，在第一电极与第二电极之间应用电压；以及优选地同时，测量第一电极与第三电极之间由此生成的电流；以及其次，显示电流信号的记录值相对于所应用的电压的对应值的变化。

可替换地或附加地，第三电极的电流-电压特性可以是通过应用恒电流方法来测量的。出于该目的，可以使用恒电流仪，其中一般地，术语“恒电流仪”指代能够通过电化学电池常量维持电流（特别地，由于非常高的内电阻）的控制和测量设备。因此，通过在第一电极与第三电极之间应用如恒电流仪所提供的预先指定的电流，以及通过优选地同时测量第一电极与第二电极之间的电位差，可以等效地获取第三电极的电流-电压特性。

进一步地，在根据本发明的方法的执行期间，被应用于电化学电池的电位差以预定义方式受制于交替。由此，可以在两个操作模式之间进行区分，该两个操作模式这里被命名为“正常操作模式”和“干扰物检测模式”。相应地，在正常操作模式中，在第一电极与第二电极之间应用电位差。本文中，以氧化过程发生在第一电极的表面处而还原过程发生在第三电极的表面处的方式调整电化学电池内的第一电极和第二电极之间的电位差。本文中，采用术语“正常操作模式”，这是由于该种类的操作模式与生物传感器的主要任务相关，该主要任务是检测体液中该至少一种分析物的存在和/或量和/或浓度。

然而，相比于此，在生物传感器内使用干扰物检测模式，以便检测干扰物贡献。相应地，根据本发明的方法包括依照步骤a）从正常操作模式切换到干扰物检测模式的过程。如本文所使用，术语“切换”指代下述过程：从第一种类的动作移动到另一种类的动作，从而提供返回到第一种类的动作的机会。如稍后将更详细解释的那样，从一个种类的动作到另一种类的动作的移动可以是瞬时（特别地，在有限时间段之后）执行的，或者是连续（特别地，在有限期间段期间）执行的。如一般所使用，术语“有限时间段”可以指代可在起始点与结束点之间持续的持续时间。本文中，起始点可以指代在其处该另一种类的动作开始的时间点，而结束点可以与在其处该另一种类的动作终止的另一时间点相关。作为示例，可以在正常操作模式中操作生物传感器，以便检测体液内的分析物。由固定时间间隔或可变时间间隔促使，或者可替换地或附加地由至少一个预先指定的事件的发生促使，然后可以在干扰物检测模式中操作生物传感器，以用于检测干扰物贡献。然而，在有限时间段之后，生物传感器返回到正常操作模式中，以便恢复其主要任务，该主要任务是检测体液内的分析物。

出于检测干扰物贡献的目的，在有限时间段内在步骤a）期间更改第一电极与第二电极之间的电位差。如一般所使用，术语“更改”指代将性质从第一值修改成至少一个另外值，诸如固定另外值或另外值的范围。根据本发明，在干扰物检测模式中，以氧化过程现在发生在第三电极的表面处的方式修改第一电极与第二电极之间的电位差。附加地，还原过程现在可以发生在第一电极的表面处，其中然而，还原过程的精确位置可以取决于电极布置的细节、相应电极各自的对应容量、以及更改第一电极与第二电极之间的电位差的方式。不论特定实施例如何，氧化过程和还原过程都可以以在任何情况下可关闭电极布置内的电路（特别地，通过观察经过第一电极的负电流）的方式继续。如下面更详细描述的那样，因此，至少一个电位阶跃的应用可能导致负充电电流。因此，负电位阶跃可能导致在第一电极处出现充电电流，而还原过程可能已经发生在第三电极处。因此，第一电极与第二电极之间的电位现在可以展现出相对于正常操作模式的相反极性，其中然而，可以主动地将电位设置回到先前极性，或者可替换地或附加地，电位可以受制于弛豫过程，以便在有限时间段内或此后不久恢复先前极性。

由于该种类的布置，生物传感器可能在干扰物检测模式中不能够测量与分析物相关的任何变量，而是可以被适配成测量与体液中干扰物的存在和/或量和/或浓度相关的变量。然而，如上已经提及的那样，生物传感器在有限时间段之后返回到正常操作模式中，诸如通过重置和/或通过弛豫过程，其中第一电极与第二电极之间的电位可以恢复其正常极性，使得生物传感器可能再次能够测量与分析物相关的变量。

一般地，根据步骤a）从正常操作模式到干扰物检测模式的切换可以是通过对第一电极与第二电极之间的电位差进行时变更改来实现的。

在特别优选的实施例中，从正常操作模式到干扰物检测模式的切换可以是通过将至少一个电位阶跃应用于第一电极与第二电极之间的电位差来实现的。出于该目的，优选地可以使用恒电位仪。然而，其他度量也可以是可行的。如本文所使用，术语“电位阶跃”可以指代可以以电脉冲的形式提供的由附加电位对第一电极的瞬时侵犯。由此，可以选择电位阶跃的高度，以便定义可通过应用该过程而经过的电流范围。本文中，该附加电位可以展现出符号和幅度，该符号和幅度可以实现下述内容：在应用电位阶跃之后，第一电极的极性可以至少在主动设置回到先前极性之前和/或在完成弛豫过程之前展现出相对于第二电极的相反符号。

如上已经指示的那样，负电位阶跃可能导致第一电极处的负充电电流，该负充电电流可能在终止充电过程之后根据生物传感器的通常过程来返回成正电流。因此，第一电极处的可观察电流可以扫描通过负电流范围，直到其可以取决于分析物的浓度而返回到正电流范围。类似地，第三电极处的可观察电流可以扫描通过正电流范围，直到其可以取决于分析物的浓度而返回到负电流范围。因此，取决于可由分析物和/或干扰物提供的氧化物质的存在和浓度而生成反电极处的电流。以该方式，可以优选地实现第三电极的电流-电压特性。附加地，因此，可以获得零电流转变，这将稍后更详细地描述。

由于该处理，生物传感器现在可能能够检测与体液中的干扰物相关的变量，特别地，根据步骤b）测量第三电极的电流-电压特性。在应用电位阶跃之后，已特此不平衡的第一电极可以因而在有限时间段内返回到正常操作模式，特别是通过上面提及的弛豫过程。可归于该特定效果的时间常量RC可以取决于第一电极的特征，诸如膜的厚度。在有限时间段期间，可以测量第一电极与第三电极之间的电流和第三电极的电压，其中有限时间段可以包括测量时段，诸如，可持续从0.5秒到20秒、优选地从1秒到10秒的时间间隔，然而，这可能取决于所涉及的电极的容量。

在可替换实施例中，从正常操作模式到干扰物检测模式的切换可以是通过在有限时间段期间逐步或连续更改电位差来实现的。而且，恒电位仪可以优选地用于该目的。然而，其他度量也可以是可行的。如本文所使用，术语“逐步更改”可以特别指代通过设置其中每一个可在有限持续时间（诸如，恒定的有限持续时间）内恒定的多个增大的预定义振幅来使电位变化，其中术语“连续更改”可以尤其指代连续变化的电位，其振幅可以在预先指定的电位范围内变化。优选地，因此，电位差可以执行电位扫描，其中该扫描可以在起始点处以正常操作模式中的电位差的值开始，且在有限时间段之后可以在结束点处以经更改的值结束。作为示例，可以在起始点与结束点之间沿具有连续修改的升序改变电位差。然而，电位差的时变更改的其他种类的时间进展也可以是可能的。在电位扫描的过程中电位的变化期间，第一电极与第三电极之间的电流和第三电极的电压两者均可以在有限时间段期间测量，其中有限时间段可以包括可持续从1分钟到30分钟、优选地从5分钟到15分钟的时间间隔。

由此，电位扫描可能要求相当大量的时间，特别是在与可被应用于在如上所描述的电位阶跃的应用之后的测量时段的优选时间间隔相比时。该种类的执行可以由下述典型方案解释：优选地，电位扫描可以以每次在可以记录实际测量值之前可以实现生物传感器的稳态的方式执行。进一步地，在应用电位扫描期间，确保关于氧化还原反应的平衡可以被尽可能地维持可以是有利的。

进一步地，通过根据步骤c）评估第三电极的电流-电压特性，确定生物传感器中的干扰物贡献。如本文所使用，术语“贡献”指代正在由体液内干扰物的存在生成的可测量效果，其中优选地，可测量效果可以是在第三电极的电流-电压特性中可检测的。特别地，因此，作为或包括可以以与关于分析物的氧化还原活性物质类似的方式氧化的附加氧化还原活性物质的干扰物可以生成可以可检测为附加电流的进一步电子。由于甚至可以在缺失分析物的情况下获得该附加电流，因此该附加电流也可以被命名为“本底电流”或“零电流”。如上已经提及的那样，第一种类的干扰物可以包括可以以与氧化还原介体相同的方式表现的附加氧化还原活性物质，且因而可以直接在第一电极处被氧化，从而提供附加电流部分。可替换地或附加地，另一种类的干扰物可以与在葡萄糖反应期间生成的中间产物（诸如过氧化氢（H₂O₂））反应，该反应是以体液中该中间产物的浓度可降低的方式进行的。由此，恒电位仪的灵敏度可能降低。

在另一优选实施例中，可以以如下所描述的特定方式在步骤c）期间评估第三电极的电流-电压特性，以便检测生物传感器中的干扰物贡献的种类和/或量。

首先，优选地，可以出于该目的确定可在第三电极的电流-电压特性中发生的零电流转变的位置。如本文所使用，术语“零电流转变”指代电流-电压特性中的至少一个可观察电压值，在该可观察电压值处，电流消失，或者更具体地，电流以电流从负电流值改变成正电流值或反过来从正电流值改变成负电流值的方式经历经过电流-电压特性中的零电流轴的转变。特别地，因此，可以确定能够影响零电流转变的位置的具体种类的干扰物的存在或缺失。

作为示例，在其中氧化过程和还原过程在水相中发生的情况下（诸如，在不包括分析物的典型体液的情况下），在第三电极是金电极的情况下，所建立的零电流转变可以发生在近似550 mV的电压处，这一般归于金电极处的水相内的水含量的氧化。然而，可发生的零电流转变的其他值可以是在不同种类的第三电极的其他电压处可观察的。相反，在分析物葡萄糖可能存在于水相中的情况下，葡萄糖的存在可以是通过观察可由葡萄糖氧化酶（GOD）的反应产生的过氧化氢（H₂O₂）可以在第一电极处在近似275 mV的电压处被氧化而可检测的，其中然而，可以在不同的电压值处对不同的分析物进行氧化。可以注意，由于在生物传感器的电极布置内不包括酶的第三电极与第一电极的空间分离，该种类的反应可能不发生在第三电极处。进一步地，在除葡萄糖外具体干扰物可以存在于水相中的情况下，干扰物的存在可以是通过观察可以在第一电极处在分析物、水和电极材料可被氧化的电压值以下的电压处对干扰物进行氧化而可检测的。因此，在第三电极的电流-电压特性中发生的零电流转变的位置可能因而优选地位于分析物将要在第一电极处被氧化的电压以下。如下面将在各图中进一步图示的那样，因此，从电流-电压特性中的零电流转变的位置相对于电压值的缺省位置的位移导出的值可以被用作该种类的干扰物存在于电化学电池内的准则。

进一步地，第三电极的电流-电压特性可以附加地展现出至少一个电流平台。如本文所使用，术语“电流平台”可以指代电流-电压特性内的电流的过程的具体表现，通过该具体表现，电流可以在有限电压范围内达到恒定值或电平，其中术语“恒定值”可以与可被限于有限电流范围（诸如，处于下阈值和上阈值内）的电流的变化相关。因此，可替换地或附加地，可以进一步确定在第三电极的电流-电压特性中出现的该至少一个电流平台的电流值。如可以在多个样本中观察到的那样，可在第三电极的电流-电压特性中出现的典型电流平台的电流值可以呈现从0.1 nA到20 nA、特别地从0.5 nA到10 nA的值。由此，可以因而根据该至少一个电流平台处的电流值的评估来确定可存在于电化学电池内的干扰物的量。

进一步地，在其中至少一种另外干扰物可能能够提供生物传感器中的贡献的情况下，两个不同电流平台之间的至少一个转变可以附加地在至少一个具体电压处发生在第三电极的电流-电压特性中。相应地，因此，可以通过评估该至少一个电压转变可以在两个具体不同电流平台之间可观察的该至少一个具体电压的至少一个位置来确定该至少一种另外干扰物的种类。

如上已经提及的那样，如本文所使用的生物传感器可以是完全可植入的生物传感器，或者可替换地，可以是部分可植入的生物传感器。特别地，生物传感器可以被适配用于连续监测体液中的分析物，优选地，被适配用于连续测量皮下组织中（特别地，间质液（诸如，血液）中）的分析物。然而，其他种类的生物传感器以及生物传感器应用也可以是可行的。

如上进一步提及的那样，优选地，分析物可以包括葡萄糖，其中酶可以是葡萄糖氧化酶（GOD）。可替换地，还可以采用其他种类的酶，诸如葡萄糖脱氢酶（GDH）。本文中，充当工作电极的生物传感器中的第一电极可以被适配用于执行氧化过程。类似地，充当反电极的第三电极可以被适配用于执行还原过程。进一步地，第二电极充当参考电极。由此，诸如体液中葡萄糖的浓度之类的葡萄糖水平可以因而由工作电极处的氧化过程确定。因此，根据步骤a）从正常操作模式到干扰物检测模式的切换可以因而包括将附加负电位应用于工作电极，特别是通过使用恒电位仪。在这点上，可以强调，正在被应用于工作电极的附加负电位可以选自包括单个大负值的负电位阶跃，或者选自具有以逐步或连续交替的方式越来越负的电位值的电位扫描。

进一步地，其浓度可根据本发明而检测的干扰物可以是内源性干扰物和外源性干扰物之一，其中干扰物可能能够影响分析物水平。如下面将在各图中更详细地图示的那样，本方法可以特别适用于检测内源性干扰物尿酸的贡献。可以在上面提供的干扰物的列表中找到进一步可能的示例。

在这点上，可以强调，尽管存在于体液内，但某些干扰物可能不是通过本方法而可检测的，这是由于它们可能不以它们的贡献可展现出对第三电极的电流-电压特性的影响的方式提供贡献。作为示例，内源性物质半胱氨酸原来不是其如所研究的那样存在于体液中的浓度处的潜在干扰物。对于进一步细节，这里还作出了对下面各图的参考。

进一步地，本方法可以特别适用于检测外源性干扰物的贡献，其中特别地，外源性干扰物可以是药物化合物（诸如，药剂和/或药品）或其代谢产物。作为特别优选的示例，药物物质抗坏血酸和/或乙酰水杨酸和/或对乙酰氨基酚的贡献可以由本方法检测。可以在上面提供的干扰物的列表中找到进一步可能的示例。

此外，由于本方法可以因而不仅适用于检测一种或多种药物物质的存在或缺失，而且适用于确定其量和/或浓度，因此本方法还可以适用于检测和/或监测可能对体液内的分析物水平（特别地，对血糖水平）施加影响的所选药物物质的量和/或浓度。因此，可以在管理、监测和控制患者的糖尿病状态时针对更完整的血液分析而采用该附加机会。

在本发明的另一方面中，公开了一种用于校准生物传感器的方法。该方法包括执行如上面和/或下面描述的用于检测生物传感器中的干扰物贡献的方法的步骤。在这点上，该方法包括：作为至少一个校准测量，执行用于执行下述操作的方法：针对至少一种干扰物的至少一个预先指定的含量（诸如，种类和浓度）检测生物传感器中的干扰物贡献；以及优选地以后续的方式，将第三电极的电流-电压特性或其导出的至少一个特性值与对应的干扰物贡献一起存储，特别地用于进一步参考。在特别优选的实施例中，确定第三电极的电流-电压特性中的零电流的电压值，作为该至少一个特性值。可替换地或附加地，确定第三电极的电流-电压特性中的电流平台的电流值，作为该至少一个特性值。本文中，优选地，可以采用针对电流平台而确定的一个或多个值或者特别地针对与第一电极的电位相当的电位处的电流平台之和而确定的值，以用于评估零电流，以用于在用于校准生物传感器的本底电流校正中使用。

在该至少一个校准测量中，可以获取该至少一个干扰物含量与第三电极的电流-电压特性或其至少一个特性值之间的一般关系。所述一般关系可以例如是以一个或多个校准曲线的形式报告的。在这方面，一般关系应被理解成意指针对干扰物含量的多个不同值的规则，该规则描述了干扰物含量的所述值可以如何影响电流-电压特性。该规则可以是针对干扰物浓度的值的连续范围或以其他方式针对干扰物浓度值的非连续范围（例如，彼此间隔开的干扰物浓度值的量）而查明的。相应地，一般关系可以例如包括多个干扰物浓度值向在每一种情况下对电流-电压特性的对应影响的逐点指派。可替换地或附加地，该规则还可以包括以分析函数的形式存在的法则，其还可以被称作校准曲线或校准函数并且其以分析方式描述了干扰物含量对电流-电压特性的影响。

校准测量可以例如是通过下述操作来实施的：在每一种情况下，检测其中干扰物含量已知的多个测试样本或校准样本中的至少电流-电压特性。例如，准备具有已知干扰物的明确浓度的测试样本是可能的。关于所述测试样本，查明至少一个电流-电压特性或从其导出的特性值在每一种情况下是可能的。以该方式，确定值对的量可以是可能的，该值对中的每一个包括干扰物含量和关联的特性值。所述值对自身可以描述一般关系，或者所述一般关系可以是从值对查明的，例如凭借拟合。在一些情况下，一般关系由直线描述可以是可能的，该直线的斜率和轴截距可以是通过使用适当拟合根据值对确定的。所述直线然后可以被用作校准曲线。更复杂的校准曲线也可以是可能的，例如指数函数和/或多项式，其非常好地描述了值对之间的关系。

一般关系（更特别地，校准曲线或校准函数）可以特别存储在至少一个数据储存器中，例如存储在易失性和/或非易失性数据储存器中，该至少一个数据储存器可以连接到至少一个评估单元，诸如以数据处理设备的形式存在。所述评估单元可以被配置成完全或部分地实施根据本发明的方法的方法步骤。校准测量也可以是在评估单元中实施的或者可替换地与评估单元无关地实施的。

在本发明的另一方面中，公开了一种用于证实生物传感器的操作的方法，其中该方法与如上所描述的用于校准生物传感器的方法相比在已作必要修正的情况下是类似的。本文中，特别地，可以针对生物传感器的故障安全操作而采用用于证实生物传感器的操作的方法。如一般所使用，术语“故障安全操作”指代生物传感器的下述操作模式：其中，在生物传感器的故障情况下，然而，生物传感器可以以可能提供至少一个可靠特性值（特别地，在应用连续葡萄糖监测期间）的方式作出响应。可替换地或附加地，可以进一步采用用于证实生物传感器的操作的方法，以用于在其中可能出于任何原因而没有电流测量值由生物传感器提供但可能针对连续葡萄糖监测仍要求电流测量值的情况下补充测量值。在这点上，可以以类似方式采用如上所描述的该至少一个干扰物含量与第三电极的电流-电压特性或其至少一个特性值之间的一般关系。

根据本发明的方法展现出相对于现有技术的多个优势。取代采用不足以减小干扰物的影响的技术方案，主动检测存在于体液中的干扰物可施加到生物传感器上的影响。特此，所提出的观察生物传感器中的电流和电位之间的依赖性的方法允许以无疑义的方式推断干扰物的存在以及优选地推断干扰物的量，且一般在多于一个种类的干扰物的情况下适用。进一步地，既不要求附加工作电极（诸如，没有试剂的电极）又不要求补充电路部件（诸如，双恒电位仪和一个或多个继电器电路）。因此，本方法可以在标准生物传感器的传感器电子器件架构内可实现，且可以特别地在已经存在的生物传感器系统中适用。

总而言之，以下实施例是本发明的潜在实施例。然而，其他实施例是可行的。

实施例1：一种用于检测生物传感器中的干扰物贡献的方法，其中所述生物传感器具有第一电极、第二电极和第三电极，其中所述第一电极和所述第二电极由膜覆盖，其中所述第一电极进一步包括酶或者其中所述第一电极由酶层覆盖，其中所述第一电极、所述第二电极和所述第三电极经由恒电位仪而连接，其中在正常操作模式中，经由所述恒电位仪，以使所述第一电极适于氧化过程并且使所述第三电极适于还原过程的方式在所述第一电极与所述第二电极之间应用电位差，所述方法包括下述步骤：

a）从所述正常操作模式切换到干扰物检测模式，其中在所述干扰物检测模式中，以使所述第三电极适于氧化过程的方式在有限时间段内更改所述第一电极与所述第二电极之间的所述电位差；

b）测量所述第三电极的电流-电压特性；以及

c）通过评估所述第三电极的电流-电压特性来确定所述生物传感器中的所述干扰物贡献。

实施例2：根据前一实施例的方法，其中根据步骤a）从所述正常操作模式到所述干扰物检测模式的切换包括：通过使用所述恒电位仪来在所述有限时间段期间对所述电位差进行时变更改。

实施例3：根据前一实施例的方法，其中所述电位差的连续更改包括：在预先指定的电位范围内使所述电位差逐步或连续变化。

实施例4：根据前一实施例的方法，其中所述电位差的连续变化包括：在所述预先指定的电位范围的起始点和结束点之间沿具有逐步或连续修改的预定义电位升序改变所述电位差。

实施例5：根据前三个实施例中任一项的方法，其中根据步骤b）对所述第三电极的电流-电压特性的测量包括：在所述有限时间段期间，测量所述第一电极与所述第三电极之间的电流以及测量所述第三电极的电压。

实施例6：根据前一实施例的方法，其中所述有限时间段持续从1分钟到30分钟。

实施例7：根据前一实施例的方法，其中所述有限时间段持续从5分钟到15分钟。

实施例8：根据前述实施例中任一项的方法，其中根据步骤a）从所述正常操作模式到所述干扰物检测模式的切换包括：通过使用所述恒电位仪来将至少一个电位阶跃应用于所述第一电极与所述第二电极之间的所述电位差。

实施例9：根据前一实施例的方法，其中根据步骤b）对所述第三电极的电流-电压特性的测量包括：在应用电位阶跃之后的测量时段期间，测量所述第一电极与所述第三电极之间的电流以及测量所述第三电极的电压。

实施例10：根据前一实施例的方法，其中在应用电位阶跃之后的测量时段持续从0.5秒到20秒。

实施例11：根据前一实施例的方法，其中在应用电位阶跃之后的测量时段持续从1秒到10秒。

实施例12：根据前述实施例中任一项的方法，其中在所述第一电极的电位处确定在所述第三电极的电流-电压特性中发生的零电流转变的位置。

实施例13：根据前一实施例的方法，其中通过评估所述第一电极的电位处的零电流转变的位置来确定所述干扰物的种类。

实施例14：根据前一实施例的方法，其中分析物是已知的，以在缺省位置处所述种类的干扰物缺失的情况下展现零电流转变，其中所述缺省位置的电压值与所述种类的干扰物的零电流转变的位置的电压值不同。

实施例15：根据前一实施例的方法，其中从所述电流-电压特性中的零电流转变的位置相对于所述缺省位置的位移导出的值被用作针对所述种类的干扰物的准则。

实施例16：根据前述实施例中任一项的方法，其中在所述第一电极的电位处进一步确定在所述第三电极的电流-电压特性中出现的至少一个电流平台的电流值。

实施例17：根据前一实施例的方法，其中通过评估所述第一电极的电位处的电流平台处的电流值来确定所述干扰物的量。

实施例18：根据前两个实施例中任一项的方法，其中在至少一种另外干扰物提供所述生物传感器中的贡献的情况下，在所述第一电极的电位处确定在所述第三电极的电流-电压特性中出现的两个不同电流平台之间的至少一个电压转变的至少一个位置。

实施例19：根据前一实施例的方法，其中通过评估所述第一电极的电位处的所述两个不同电流平台之间的所述至少一个电压转变的所述至少一个位置，和/或通过评估针对所述第一电极的电位处的与所述第一电极的电位相当的电位处的电流平台之和而确定的值，来确定所述至少一种另外干扰物的种类。

实施例20：根据前述实施例中任一项的方法，其中所述生物传感器是完全可植入的生物传感器或部分可植入的生物传感器。

实施例21：根据前一实施例的方法，其中所述生物传感器是用于连续监测分析物的生物传感器。

实施例22：根据前一实施例的方法，其中所述生物传感器是用于在皮下组织中连续测量分析物的生物传感器。

实施例23：根据前一实施例的方法，其中所述生物传感器是用于在体液中连续测量分析物的生物传感器。

实施例24：根据前一实施例的方法，其中所述生物传感器是用于在间质液中连续测量分析物的生物传感器。

实施例25：根据前一实施例的方法，其中所述生物传感器是用于在血液中连续测量分析物的生物传感器。

实施例26：根据前五个实施例中任一项的方法，其中所述分析物包括葡萄糖。

实施例27：根据前一实施例的方法，其中所述酶是葡萄糖氧化酶之一。

实施例28：根据前九个实施例中任一项的方法，其中所述干扰物是内源性干扰物和外源性干扰物之一，其中所述干扰物能够影响所述分析物的水平。

实施例29：根据前一实施例的方法，其中所述内源性干扰物是尿酸。

实施例30：根据前两个实施例中任一项的方法，其中外源性干扰物是药物化合物或其代谢产物。

实施例31：根据前一实施例的方法，其中所述外源性干扰物是抗坏血酸、乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚或醋氨酚之一。

实施例32：一种用于证实生物传感器的操作和/或用于校准所述生物传感器的方法，包括下述步骤：针对至少一种干扰物的至少一个预先指定的含量执行根据前述实施例中任一项的方法；以及将所述第三电极的至少一个电流-电压特性或其导出的至少一个特性值与对应的干扰物含量一起存储。

实施例33：根据前一实施例的方法，其中零电流的电压值被确定为所述至少一个特性值，并且在至少一种另外干扰物提供所述生物传感器中的贡献的情况下，所述第三电极的电流-电压特性中的两个不同电流平台之间的至少一个电压转变的至少一个另外电压值被确定为所述至少一个特性值。

实施例34：根据前两个实施例中任一项的方法，其中所述第三电极的电流-电压特性中的电流平台的电流值和/或针对与所述第一电极的电位相当的电位处的电流平台之和而确定的值被进一步确定为所述至少一个特性值。

实施例35：根据前三个实施例中任一项的方法，其中所述至少一个干扰物含量与所述第三电极的电流-电压特性或其至少一个特性值之间的关系被确定和存储为至少一个校准函数。

实施例36：根据前一实施例的方法，其中所述至少一个校准函数被存储在连接到至少一个评估单元的至少一个数据储存器中，其中所述评估单元被配置成完全或部分实施根据前述实施例中任一项的方法的方法步骤。

附图说明

可以从优选实施例的以下公开内容导出本发明的进一步细节。可以以孤立的方式或以任何组合实现这些实施例的特征。本发明不限于这些实施例。这些实施例在附图中示意性地描绘。附图中的相同附图标记指代相同的元素或功能上相同的元素或关于其功能彼此对应的元素。

在附图中：

图1图示了第一电极和第三电极两者的电流-电压特性，每一个是在没有干扰物的比较样本中测量的（图1A），其中通过使用恒电位仪提供了第一电极与第二电极之间的电位差的逐步更改（图1B至1D）；

图2图示了第一电极和第三电极两者的电流-电压特性，每一个是在没有干扰物的比较样本中以及在具有干扰物尿酸的样本中测量的，其中通过使用恒电位仪提供了第一电极与第二电极之间的电位差的连续更改；

图3图示了第一电极和第三电极两者的电流-电压特性，每一个是在具有干扰物尿酸的样本中测量的，其中通过使用恒电位仪将电位阶跃应用于电位差；

图4在显示第一电极处的电流的时间相关过程的图（图4A）和显示第三电极处的电压的时间相关过程的图（图4B）中图示了被应用于没有干扰物的比较样本的一系列负和正电位阶跃；

图5图示了在没有干扰物的样本中测量的第三电极的电流-电压特性，其中通过使用恒电位仪应用了后续电位阶跃；

图6图示了在具有内源性干扰物半胱氨酸的样本中测量的第三电极的电流-电压特性，其中通过使用恒电位仪应用了后续电位阶跃；

图7图示了在具有外源性干扰物抗坏血酸的样本中测量的第三电极的电流-电压特性，其中通过使用恒电位仪应用了电位阶跃；

图8图示了在具有来自第一源的另一内源性干扰物尿酸的样本中测量的第三电极的电流-电压特性，其中通过使用恒电位仪应用了电位阶跃；

图9图示了在具有来自第二源的另一内源性干扰物尿酸的另一样本中测量的第三电极的电流-电压特性，其中通过使用恒电位仪应用了电位阶跃；以及

图10图示了后续被暴露于不包括干扰物或包括不同种类的干扰物的各种样本的第一电极处的电流的时间相关过程。

具体实施方式

图1A图示了生物传感器中的第一电极112和第三电极114两者的电流-电压特性110，其中生物传感器包括由第一电极112、第二电极和第三电极114布置的电化学电池。本文中，电流-电压特性110中的每一个是在比较样本116（即，既未包括任何分析物（诸如，葡萄糖）又未包括任何干扰物组分的人工样本）中测量的。本文中，电流-电压特性110是通过应用干扰物检测模式来获取的，在该干扰物检测模式中，相比于正常操作模式，第一电极112可以适于还原过程并且第三电极114适于氧化过程。为了实现干扰物检测模式，通过使用恒电位仪应用了电位扫描118，这意味着：在有限时间段内对第一电极112与第二电极之间的电位差进行了逐步更改。

如可以从图1A导出的那样，第三电极114的电流-电压特性110展现出可在位置120处观察到的零电流转变，位置120对应于近似550 mV的缺省电压相对于参考电极RE而变化，如恒电位仪所提供。位置120处的零电流转变的该观察可以与下述典型情况相关：其中生物传感器的电化学电池内的氧化过程和还原过程可以在水相中发生，其中所建立的零电流转变发生在缺省电压处，该缺省电压一般归于水相内的水含量的氧化。因此，如图1中所示的第三电极114的电流-电压特性110演示了在比较样本116中可以不存在干扰物，至少不存在可展现出在缺省电压以下发生的氧化步骤的干扰物。

图1B至1D图示了已被编译以便实现根据图1A的呈现的原始数据。本文中，在以下各图中示出了图示电位扫描118的应用的相应数据：

- 图1B图示了第一电极（工作电极，WE）112与第二电极（参考电极）之间的以伏特（V）为单位的电位差相对于时间（s）的变化；

- 图1C图示了经过第三电极（反电极）114的以nA为单位的电流I相对于时间（s）的变化；以及

- 图1D图示了第一电极（工作电极，WE）112与第三电极（反电极）114之间的以伏特（V）为单位的电位差相对于时间（s）的变化。

图2图示了第一电极112和第三电极114两者的电流-电压特性110，每一个是在没有干扰物的比较样本116中以及在包括内源性干扰物尿酸的样本122中测量的。如可以从图2导出的那样，第三电极114的电流-电压特性110展现出可在与在图1中相同的针对比较样本116的位置120处以及在针对包括内源性干扰物尿酸的样本122的经位移的位置124处观察到的零电流转变，从而导致零电流转变的位移126。零电流转变的位置120、124之间的位移126可以由样本122中内源性干扰物尿酸的存在来解释，与样本116、122两者中包括的水含量相比，该存在可能更容易受制于氧化。再一次，这里使用了恒电位仪以在干扰物检测模式期间执行电位扫描118。

图3图示了第一电极112和第三电极114两者的电流-电压特性110，再一次，每一个是在包括内源性干扰物尿酸的样本122中测量的。相比于图2，这里通过使用恒电位仪将电位阶跃128应用于第一电极112与第二电极之间的电位差，以便实现干扰物检测模式。再一次，第三电极114的电流-电压特性110展现出针对包括内源性干扰物尿酸的样本122的经位移的位置124处的零电流转变。

因此，通过应用图3中的电位阶跃128实现干扰物检测模式一般提供了与图2中的电位扫描118的应用相同的结果。然而，可以强调，电位阶跃128的应用能够在与可典型地用于应用电位扫描118的1分钟到30分钟相比显著更短的时间段（诸如，0.5秒到20秒）内提供相同结果，以便每次在实际测量值可以被记录之前维持生物传感器中的电化学电池的稳态。

图4图示了将一系列负和正电位阶跃128应用于生物传感器中的电化学电池以用于测量没有干扰物的包括分析物10 mM葡萄糖的比较样本116。本文中，图4A显示了展现第一电极112处的电流130的时间相关过程的图，而图4B示出了显示第三电极114的电压132的时间相关过程的另一图。

以下图5至9中的每一个图示了在将电位阶跃128、128’、128’’中的一个或多个应用于生物传感器中的电化学电池之后获取的第三电极114的电流-电压特性110。本文中，以下样本被使用：

- 图5：样本134，包括10 mM葡萄糖（即，无干扰物），导致近似275 mV处的零电流转变的位置136；

- 图6：样本138，包括10 mM葡萄糖和以低浓度存在的内源性干扰物半胱氨酸，从而导致近似275 mV处的零电流转变的相同位置136；

- 图7：样本140，包括10 mM葡萄糖和外源性干扰物抗坏血酸，导致近似-50 mV处的零电流转变的经位移的位置142；

- 图8：样本144，包括10 mM葡萄糖和来自第一源的另一内源性干扰物尿酸，导致近似70-100 mV处的零电流转变的另一经位移的位置146；以及

- 图9：另一样本148，包括10 mM葡萄糖和来自第二源的另一内源性干扰物尿酸，然而导致近似70-100 mV处的零电流转变的相同的经位移的位置146。

最后，图10图示了后续被暴露于不包括干扰物或包括不同种类的干扰物的各种样本150-160的第一电极112处的电流130的时间相关过程。尤其是，以下样本150-160被用于该目的：

- 样本150，包括10 mM分析物葡萄糖，即，无干扰物；

- 样本152，包括以低浓度存在的内源性干扰物半胱氨酸；

- 样本154，包括外源性干扰物抗坏血酸；

- 样本156，包括来自第一源的另一内源性干扰物尿酸；

- 样本158，包括另一外源性干扰物水杨酸盐；以及

- 样本160，包括来自第二源的另一内源性干扰物尿酸。

附图标记列表

110 电流-电压特性

112 第一电极

114 第三电极

116 比较样本

118 电位扫描

120 零电流转变的位置

122 包括内源性干扰物尿酸的样本

124 零电流转变的经位移的位置

126 位移

128 电位阶跃

130 电流的时间相关过程

132 电压的时间相关过程

134 包括10 mM葡萄糖的样本

136 零电流转变的位置

138 包括10 mM葡萄糖+半胱氨酸的样本

140 包括10 mM葡萄糖+抗坏血酸的样本

142 零电流转变的另一经位移的位置

144 包括10 mM葡萄糖+来自第一源的尿酸的样本

146 零电流转变的另一经位移的位置

148 包括10 mM葡萄糖+来自第二源的尿酸的样本

150 包括10 mM葡萄糖的样本

152 包括半胱氨酸的样本

154 包括抗坏血酸的样本

156 包括来自第一源的尿酸的样本

158 包括水杨酸盐的样本

160 包括来自第二源的尿酸的样本

Claims (15)

1.一种用于检测生物传感器中的干扰物贡献的方法，其中所述生物传感器具有第一电极（112）、第二电极和第三电极（114），其中所述第一电极（112）和所述第二电极由膜覆盖，其中所述第一电极（112）进一步包括酶或者其中所述第一电极（112）由酶层覆盖，其中所述第一电极（112）、所述第二电极和所述第三电极（114）经由恒电位仪而连接，其中在正常操作模式中，经由所述恒电位仪，以使所述第一电极（112）适于氧化过程并且使所述第三电极（114）适于还原过程的方式在所述第一电极（112）与所述第二电极之间应用电位差，所述方法包括下述步骤：

a）从所述正常操作模式切换到干扰物检测模式，其中在所述干扰物检测模式中，以使所述第三电极（114）适于氧化过程的方式在有限时间段内更改所述第一电极（112）与所述第二电极之间的所述电位差；

b）测量所述第三电极（114）的电流-电压特性（110）；以及

c）通过评估所述第三电极（114）的电流-电压特性（110）来确定所述生物传感器中的所述干扰物贡献。

2.根据权利要求1所述的方法，其中根据步骤a）从所述正常操作模式到所述干扰物检测模式的切换包括：通过使用所述恒电位仪来在所述有限时间段期间对电位差进行时变更改。

3.根据权利要求2所述的方法，其中根据步骤b）对所述第三电极（114）的电流-电压特性（110）的测量包括：在所述有限时间段期间，测量所述第一电极（112）与所述第三电极（114）之间的电流以及测量所述第三电极（114）的电压。

4.根据权利要求1所述的方法，其中根据步骤a）从所述正常操作模式到所述干扰物检测模式的切换包括：通过使用所述恒电位仪来应用至少一个电位阶跃（128）。

5.根据权利要求4所述的方法，其中根据步骤b）对所述第三电极（114）的电流-电压特性（110）的测量包括：在应用电位阶跃（128）之后的测量时段期间，测量所述第一电极（112）与所述第三电极（114）之间的电流以及测量所述第三电极（114）的电压。

6.根据权利要求1所述的方法，其中在所述第一电极（112）的电位处确定在所述第三电极（114）的电流-电压特性（110）中发生的零电流转变的位置（120、136、142、146）。

7.根据权利要求6所述的方法，其中通过评估所述零电流转变的位置（120、136、142、146）来确定所述干扰物的种类。

8.根据权利要求1所述的方法，其中进一步确定在所述第三电极（114）的电流-电压特性（110）中出现的至少一个电流平台的电流值。

9.根据权利要求8所述的方法，其中通过评估所述电流平台处的电流值来确定所述干扰物的量。

10.根据权利要求8或9所述的方法，其中在至少一种另外干扰物提供所述生物传感器中的贡献的情况下，在所述第一电极（112）的电位处确定在所述第三电极（114）的电流-电压特性（110）中出现的两个不同电流平台之间的至少一个电压转变的至少一个位置，其中通过评估所述两个不同电流平台之间的所述至少一个电压转变的位置来确定所述至少一种另外干扰物的种类。

11.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物传感器是用于连续监测分析物的完全或部分可植入的生物传感器。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述分析物包括葡萄糖，并且其中所述酶是葡萄糖氧化酶。

13.根据权利要求11所述的方法，其中所述干扰物是内源性干扰物和外源性干扰物之一，其中所述干扰物能够影响所述分析物的水平。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述外源性干扰物是药物化合物或其代谢产物。

15.一种用于证实生物传感器的操作和/或用于校准所述生物传感器的方法，包括：作为至少一个证实测量和/或作为至少一个校准测量，针对至少一种干扰物的至少一个预先指定的含量执行根据权利要求1或2所述的方法，以及将所述第三电极（114）的至少一个电流-电压特性（110）或其导出的至少一个特性值与对应的干扰物含量一起存储。