HK1248129B - Glucagon derivative and a composition comprising a long acting conjugate of the same - Google Patents

Claims (17)

1. Composition pharmaceutique destinée à être utilisée dans un procédé de traitement ou de prévention de syndromes métaboliques comprenant i) un peptide comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO: 20 ou 37 et ii) un peptide insulinotrope, dans laquelle le peptide comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO: 20 ou 37 est sous la forme d'un conjugué à action prolongée, auquel est lié un matériel biocompatible capable d'augmenter la demi-vie in vivo du peptide, et le peptide insulinotrope est sous la forme d'un conjugué à action prolongée, auquel est lié un matériel biocompatible capable d'augmenter la demi-vie in vivo du peptide insulinotrope.
2. Composition pharmaceutique destinée à être utilisée selon la revendication 1, dans laquelle le peptide comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO: 20 ou 37 possède une valeur de point isoélectrique (pI) différente de celle du glucagon natif (6,8) ou est un dérivé du glucagon capable d'activer un récepteur du glucagon.
3. Composition pharmaceutique destinée à être utilisée selon la revendication 1, dans laquelle le peptide insulinotrope est sélectionné dans le groupe consistant en le GLP-1, l'exendine-3, l'exendine-4, un agoniste de ceux-ci, un dérivé de ceux-ci, un fragment de ceux-ci, un variant de ceux-ci, et une combinaison de ceux-ci ; et facultativement dans laquelle le peptide insulinotrope est un dérivé de peptide insulinotrope, dans lequel le résidu histidine N-terminal est substitué par un élément sélectionné dans le groupe consistant en désamino-histidyle, N-diméthyl-histidyle, β-hydroxy-imidazopropionyle, 4-imidazoacétyle, et β-carboxy-imidazopropionyle.
4. Composition pharmaceutique destinée à être utilisée selon la revendication 3, dans laquelle le peptide insulinotrope est sélectionné dans le groupe consistant en l'exendine-4 natif ; un dérivé de l'exendine-4 dans lequel le groupe amine N-terminal de l'exendine-4 est supprimé ; un dérivé de l'exendine-4 dans lequel le groupe amine N-terminal de l'exendine-4 est substitué par un groupe hydroxyle ; un dérivé de l'exendine-4 dans lequel le groupe amine N-terminal de l'exendine-4 est modifié par un groupe diméthyle ; un dérivé de l'exendine-4 dans lequel le carbone α du 1^er acide aminé de l'exendine-4, l'histidine, est supprimé ; un dérivé de l'exendine-4 dans lequel le 12^e acide aminé de l'exendine-4, la lysine, est substitué par la sérine, et un dérivé de l'exendine-4 dans lequel le 12^e acide aminé de l'exendine-4, la lysine, est substitué par l'arginine.
5. Composition pharmaceutique destinée à être utilisée selon la revendication 1, dans laquelle (i) le matériel biocompatible est sélectionné dans le groupe consistant en le polyéthylène glycol, un acide gras, le cholestérol, l'albumine et un fragment de celle-ci, un matériel se liant à l'albumine, un polymère d'unités de répétition d'une séquence d'acides aminés particulière, un anticorps, un fragment d'anticorps, un matériel se liant au FcRn, un tissu conjonctif in vivo ou un dérivé de celui-ci, un nucléotide, la fibronectine, la transferrine, un saccharide, et un polymère ; ou (ii) le peptide comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO: 20 ou 37 et le peptide insulinotrope sont respectivement liés à un matériel biocompatible par un segment de liaison sélectionné dans le groupe consistant en le polyéthylène glycol, le polypropylène glycol, un copolymère d'éthylène glycol-propylène glycol, un polyol polyoxyéthylé, l'alcool polyvinylique, un polysaccharide, le dextrane, un éther éthylique de polyvinyle, un polymère biodégradable comprenant de l'acide polylactique (PLA) ou de l'acide polylactique-co-glycolique (PLGA), un polymère lipidique, la chitine, l'acide hyaluronique, un acide gras, un polymère, un composé de bas poids moléculaire, un nucléotide, et une combinaison de ceux-ci.
6. Composition pharmaceutique destinée à être utilisée selon la revendication 1,

   dans laquelle le matériel biocompatible est un matériel se liant au FcRn, et

   le peptide comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO: 20 ou 37 et le peptide insulinotrope sont respectivement liés à un matériel biocompatible par un segment de liaison peptidique ou un segment de liaison non peptidique sélectionné dans le groupe consistant en le polyéthylène glycol, le polypropylène glycol, un copolymère d'éthylène glycol-propylène glycol, un polyol polyoxyéthylé, l'alcool polyvinylique, un polysaccharide, le dextrane, un éther éthylique de polyvinyle, un polymère biodégradable comprenant l'acide polylactique (PLA) ou l'acide polylactique-co-glycolique (PLGA), un polymère lipidique, la chitine, l'acide hyaluronique, et une combinaison de ceux-ci ; et facultativement dans laquelle le matériel se liant au FcRn est un polypeptide comprenant une région Fc d'immunoglobuline.
7. Composition pharmaceutique destinée à être utilisée selon la revendication 6, dans laquelle

   (i) la région Fc d'immunoglobuline est aglycosylée ;

   (ii) la région Fc d'immunoglobuline est sélectionnée dans le groupe consistant en :

   (a) un domaine CH1, un domaine CH2, un domaine CH3, et un domaine CH4 ;

   (b) un domaine CH1 et un domaine CH2 ;

   (c) un domaine CH1 et un domaine CH3 ;

   (d) un domaine CH2 et un domaine CH3 ;

   (e) une combinaison entre un ou au moins deux domaines parmi un domaine CH1, un domaine CH2, un domaine CH3, et un domaine CH4, et une région charnière d'immunoglobuline ou une partie de la région charnière ; et

   (f) un dimère entre chaque domaine de la région constante de chaîne lourde et la région constante de chaîne légère ;

   (iii) le polypeptide comprenant la région Fc d'immunoglobuline est sous la forme d'un dimère ;

   (iv) la région Fc d'immunoglobuline est un dérivé du Fc natif dans lequel la région capable de former une liaison disulfure est supprimée, un dérivé du Fc natif dans lequel une partie de l'acide aminé/des acides aminés dans l'extrémité N-terminale est supprimée, un dérivé du Fc natif dans lequel une méthionine est ajoutée à l'extrémité N-terminale, un dérivé du Fc natif dans lequel un site de liaison au complément est supprimé, ou un dérivé du Fc natif dans lequel un site de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) est supprimé ;

   (v) la région Fc d'immunoglobuline est dérivée d'une immunoglobuline sélectionnée dans le groupe consistant en IgG, IgA, IgD, IgE, et IgM, et facultativement dans laquelle la région Fc d'immunoglobuline est une région Fc d'IgG4 ; ou

   (vi) la région Fc d'immunoglobuline est une région Fc aglycosylée dérivée d'une IgG4 humaine.
8. Composition pharmaceutique destinée à être utilisée selon la revendication 6, dans laquelle

   (i) le segment de liaison non peptidique est lié au résidu cystéine du peptide comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO: 20 ou 37 ; ou

   (ii) les deux extrémités du segment de liaison non peptidique sont respectivement liées à un groupe amine ou à un groupe thiol du peptide, qui comprend la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO: 20 ou 37, ou le peptide insulinotrope, et le matériel biocompatible.
9. Composition pharmaceutique destinée à être utilisée selon la revendication 1, dans laquelle le syndrome métabolique est sélectionné dans le groupe consistant en l'intolérance au glucose, l'hypercholestérolémie, la dyslipidémie, l'obésité, le diabète, l'hypertension, la stéatohépatite non alcoolique (NASH), l'athérosclérose provoquée par la dyslipidémie, l'athérosclérose, l'artériosclérose, une coronaropathie, et un accident vasculaire cérébral.
10. Peptide isolé comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO: 37.
11. Polynucléotide isolé codant pour le peptide isolé selon la revendication 10.
12. Vecteur comprenant le polynucléotide isolé selon la revendication 11.
13. Conjugué isolé, dans lequel le peptide isolé selon la revendication 10 et un matériel biocompatible capable d'augmenter la demi-vie in vivo sont liés.
14. Conjugué isolé selon la revendication 13, dans lequel

    (i) le matériel biocompatible est sélectionné dans le groupe consistant en le polyéthylène glycol, un acide gras, le cholestérol, l'albumine et un fragment de celle-ci, un matériel se liant à l'albumine, un polymère d'unités de répétition d'une séquence d'acides aminés particulière, un anticorps, un fragment d'anticorps, un matériel se liant au FcRn, un tissu conjonctif in vivo ou un dérivé de celui-ci, un nucléotide, la fibronectine, la transferrine, un saccharide, et un polymère ; ou

    (ii) le peptide est lié à un matériel biocompatible par un segment de liaison sélectionné dans le groupe consistant en le polyéthylène glycol, le polypropylène glycol, un copolymère d'éthylène glycol-propylène glycol, un polyol polyoxyéthylé, l'alcool polyvinylique, un polysaccharide, le dextrane, un éther éthylique de polyvinyle, un polymère biodégradable comprenant l'acide polylactique (PLA) ou l'acide polylactique-co-glycolique (PLGA), un polymèrelipidique, la chitine, l'acide hyaluronique, un acide gras, un polymère, un composé de bas poids moléculaire, un nucléotide, et une combinaison de ceux-ci.
15. Conjugué isolé selon la revendication 13,

    dans lequel le matériel biocompatible est un matériel se liant au FcRn, et

    le peptide isolé est lié à un matériel biocompatible par un segment de liaison peptidique ou un segment de liaison non peptidique sélectionné dans le groupe consistant en le polyéthylène glycol, le polypropylène glycol, un copolymère d'éthylène glycol-propylène glycol, un polyol polyoxyéthylé, l'alcool polyvinylique, un polysaccharide, le dextrane, un éther éthylique de polyvinyle, un polymère biodégradable comprenant l'acide polylactique (PLA) ou l'acide polylactique-co-glycolique (PLGA), un polymère lipidique, la chitine, l'acide hyaluronique, et une combinaison de ceux-ci ; et facultativement dans lequel le matériel se liant au FcRn est un polypeptide comprenant une région Fc d'immunoglobuline.
16. Composition comprenant le peptide isolé selon la revendication 10 ou le conjugué isolé selon la revendication 15.
17. Composition pharmaceutique destinée à être utilisée dans un procédé de traitement ou de prévention de l'hypoglycémie ou d'un syndrome métabolique, la composition comprenant le peptide isolé selon la revendication 10 ou le conjugué isolé selon la revendication 13.