HK1248129B - Glucagon derivative and a composition comprising a long acting conjugate of the same - Google Patents

Claims (17)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Stoffwechselsyndromen, die i) ein die Aminosäuresequenz der SEQ ID NO: 20 oder 37 umfassendes Peptid und (ii) ein insulinotropes Peptid umfasst, wobei das die Aminosäuresequenz der SEQ ID NO: 20 oder 37 umfassende Peptid in Form eines lang wirkenden Konjugats vorliegt, an das ein biokompatibles Material gebunden ist, das zur Erhöhung der In-vivo-Halbwertszeit des Peptids in der Lage ist, und das insulinotrope Peptid in Form eines lang wirkenden Konjugats vorliegt, an das ein biokompatibles Material gebunden ist, das zur Erhöhung der In-vivo-Halbwertszeit des insulinotropen Peptids in der Lage ist.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 1, wobei das die Aminosäuresequenz SEQ ID NO: 20 oder 37 umfassende Peptid einen anderen Wert des isoelektrischen Punkts (pI) aufweist als natives Glucagon (6,8) oder ein Glucagonderivat ist, das in der Lage ist, einen Glucagonrezeptor zu aktivieren.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 1, wobei das insulinotrope Peptid aus der aus GLP-1, Exendin-3, Exendin-4, einem Agonisten davon, einem Derivat davon, einem Fragment davon, einer Variante davon und einer Kombination davon bestehenden Gruppe ausgewählt ist; und wobei das insulinotrope Peptid gegebenenfalls ein insulinotropes Peptidderivat ist, in dem der N-terminale Histidinrest mit einem aus der aus Desaminohistidyl, N-Dimethylhistidyl, β-Hydroxyimidazopropionyl, 4-Imidazoacetyl und β-Carboxyimidazopropionyl bestehenden Gruppe ausgewählten substituiert ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 3, wobei das insulinotrope Peptid aus der aus nativem Exendin-4; einem Exendin-4-Derivat, in dem die N-terminale Amingruppe von Exendin-4 deletiert ist; einem Exendin-4-Derivat, in dem die N-terminale Amingruppe von Exendin-4 mit einer Hydroxylgruppe substituiert ist; einem Exendin-4-Derivat, in dem die N-terminale Amingruppe von Exendin-4 mit einer Dimethylgruppe modifiziert ist; einem Exendin-4-Derivat, in dem der α-Kohlenstoff der 1. Aminosäure von Exendin-4, Histidin, deletiert ist; einem Exendin-4-Derivat, in dem die 12. Aminosäure von Exendin-4, Lysin, mit Serin substituiert ist; und einem Exendin-4-Derivat, in dem die 12. Aminosäure von Exendin-4, Lysin, mit Arginin substituiert ist, bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 1, wobei

   (i) das biokompatible Material aus der aus Polyethylenglykol, Fettsäure, Cholesterin, Albumin und einem Fragment davon, einem albuminbindenden Material, einem Polymer aus Wiederholungseinheiten mit einer bestimmten Aminosäuresequenz, einem Antikörper, einem Antikörperfragment, einem FcRn bindenden Material, In-vivo-Bindegewebe oder einem Derivat davon, einem Nucleotid, Fibronectin, Transferrin, einem Saccharid und einem Polymer bestehenden Gruppe ausgewählt ist; oder

   (ii) das die Aminosäuresequenz der SEQ ID NO: 20 oder 37 umfassende Peptid und das insulinotrope Peptid jeweils durch einen Linker an ein biokompatibles Material gebunden sind, der aus der aus Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, einem Ethylenglykol-Propylenglykol-Copolymer, polyoxyethyliertem Polyol, Polyvinylalkohol, einem Polysaccharid, Dextran, Polyvinylethylether, einem biologisch abbaubaren Polymer, einschließlich Polymilchsäure (PLA) oder Polymilchglykolsäure (PLGA), einem Lipidpolymer, Chitin, Hyaluronsäure, Fettsäure, einem Polymer, einer niedermolekularen Verbindung, einem Nucleotid und einer Kombination davon bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 1,

   wobei das biokompatible Material ein FcRn bindendes Material ist und

   das die Aminosäuresequenz der SEQ ID NO: 20 oder 37 umfassende Peptid und das insulinotrope Peptid jeweils durch einen Peptid-Linker oder einen Nicht-Peptid-Linker an ein biokompatibles Material gebunden sind, der aus der aus Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, einem Ethylenglykol-Propylenglykol-Copolymer, polyoxyethyliertem Polyol, Polyvinylalkohol, einem Polysaccharid, Dextran, Polyvinylethylether, einem biologisch abbaubaren Polymer, einschließlich Polymilchsäure (PLA) oder Polymilchglykolsäure (PLGA), einem Lipidpolymer, Chitin, Hyaluronsäure und einer Kombination davon bestehenden Gruppe ausgewählt ist; und wobei das FcRn bindende Material gegebenenfalls ein Polypeptid ist, das eine Immunglobulin-Fc-Region umfasst.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 6, wobei

   (i) die Immunglobulin-Fc-Region aglykosyliert ist,

   (ii) die Immunglobulin-Fc-Region aus der aus Folgenden bestehenden Gruppe ausgewählt ist:

   (a) einer CH1-Domäne, einer CH2-Domäne, einer CH3-Domäne und einer CH4-Domäne;

   (b) einer CH1-Domäne und einer CH2-Domäne;

   (c) einer CH1-Domäne und einer CH3-Domäne;

   (d) einer CH2-Domäne und einer CH3-Domäne;

   (e) einer Kombination aus einer oder zumindest zwei Domänen aus einer CH1-Domäne, einer CH2-Domäne, einer CH3-Domäne und einer CH4-Domäne und einer Immunglobulin-Gelenksregion oder einem Teil der Gelenksregion; und

   (f) einem Dimer zwischen jeder Domäne der konstanten Region der schweren Kette und der kontanten Region der leichten Kette;

   (iii) das Polypeptid, das die Immunglobulin-Fc-Region umfasst, in Form eines Dimers vorliegt;

   (iv) die Immunglobulin-Fc-Region ein natives Fc-Derivat, in dem die Region, die zur Bildung einer Disulfidbindung in der Lage ist, deletiert ist, ein natives Fc-Derivat, in dem ein Teil der Aminosäure(n) im N-Terminus entfernt ist, ein natives Fc-Derivat, in dem ein Methionin am N-Terminus hinzugefügt ist, ein natives Fc-Derivat, in dem eine Komplementbindungsstelle deletiert ist, oder ein natives Fc-Derivat ist, in dem eine Stelle für antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) deletiert ist;

   (v) die Immunglobulin-Fc-Region von einem Immunglobulin stammt, das aus der aus IgG, IgA, IgD, IgE und IgM bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und wobei die Immunglobulin-Fc-Region gegebenenfalls eine IgG4-Fc-Region ist; oder

   (vi) die Immunglobulin-Fc-Region eine aglykosylierte Fc-Region ist, die von menschlichem IgG4 stammt.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 6, wobei

   (i) der Nichtpeptidlinker an den Cysteinrest des Peptids gebunden ist, das die Aminosäuresequenz der SEQ ID NO: 20 oder 37 umfasst; oder

   (ii) beide Enden des Nichtpeptidlinkers jeweils an eine Amingruppe oder eine Thiolgruppe des Peptids, welche die Aminosäuresequenz der SEQ ID NO: 20 oder 37 umfasst, oder das insulinotrope Peptid bzw. das biokompatible Material gebunden sind.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Stoffwechselsyndrom aus der aus gestörter Glucosetoleranz, Hypercholesterinämie, Dyslipidämie, Adipositas, Diabetes, Hypertonie, nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH), durch Dyslipidämie verursachter Atherosklerose, Atherosklerose, Arteriosklerose, koronarer Herzkrankheit und Schlaganfall bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
10. Isoliertes Peptid, das eine Aminosäuresequenz der SEQ ID NO: 37 umfasst.
11. Isoliertes Polynucleotid, das für ein isoliertes Peptid nach Anspruch 10 kodiert.
12. Vektor, der ein isoliertes Polynucleotid nach Anspruch 11 umfasst.
13. Isoliertes Konjugat, wobei das isolierte Peptid nach Anspruch 10 und ein biokompatibles Material, das zur Erhöhung der In-vivo-Halbwertszeit in der Lage ist, verbunden sind.
14. Isoliertes Konjugat nach Anspruch 13, wobei

    (i) das biokompatible Material aus der aus Polyethylenglykol, Fettsäure, Cholesterin, Albumin und einem Fragment davon, einem albuminbindenden Material, einem Polymer aus Wiederholungseinheiten mit einer bestimmten Aminosäuresequenz, einem Antikörper, einem Antikörperfragment, einem FcRn bindenden Material, In-vivo-Bindegewebe oder einem Derivat davon, einem Nucleotid, Fibronectin, Transferrin, einem Saccharid und einem Polymer bestehenden Gruppe ausgewählt ist; oder

    (ii) das Peptid durch einen Linker an ein biokompatibles Material gebunden ist, der aus der aus Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, einem Ethylenglykol-Propylenglykol-Copolymer, polyoxyethyliertem Polyol, Polyvinylalkohol, einem Polysaccharid, Dextran, Polyvinylethylether, einem biologisch abbaubaren Polymer, einschließlich Polymilchsäure (PLA) oder Polymilchglykolsäure (PLGA), einem Lipidpolymer, Chitin, Hyaluronsäure, Fettsäure, einem Polymer, einer niedermolekularen Verbindung, einem Nucleotid und einer Kombination davon bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
15. Isoliertes Konjugat nach Anspruch 13,

    wobei das biokompatible Material ein FcRn bindendes Material ist und

    das isolierte Peptid durch einen Peptidlinker oder einen Nichtpeptidlinker an ein biokompatibles Material gebunden sind, der aus der aus Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, einemEthylenglykol-Propylenglykol-Copolymer, polyoxyethyliertem Polyol, Polyvinylalkohol, einem Polysaccharid, Dextran, Polyvinylethylether, einem biologisch abbaubaren Polymer, einschließlich Polymilchsäure (PLA) oder Polymilchglykolsäure (PLGA), einem Lipidpolymer, Chitin, Hyaluronsäure und einer Kombination davon bestehenden Gruppe ausgewählt ist, wobei das FcRn bindende Material gegebenenfalls ein Polypeptid ist, das eine Immunglobulin-Fc-Region umfasst.
16. Zusammensetzung, die ein isoliertes Peptid nach Anspruch 10 oder ein isoliertes Konjugat nach Anspruch 15 umfasst.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Hypoglykämie oder einem Stoffwechselsyndrom, wobei die Zusammensetzung ein isoliertes Peptid nach Anspruch 10 oder ein isoliertes Konjugat nach Anspruch 13 umfasst.