HK1248126B - Use of glucocorticoid receptor antagonists in combination with glucocorticoids to treat adrenal insufficiency - Google Patents

Claims (12)

1. Antagoniste du récepteur des glucocorticoïdes (GRA) pour une utilisation dans le traitement d'un patient, le patient ayant une insuffisance surrénalienne due à une utilisation prolongée d'un glucocorticoïde (GC), le GRA devant être coadministré avec un GC, le traitement étant efficace pour augmenter les niveaux plasmatiques matinaux de cortisol du patient à au moins 12 µg/dl ou un niveau de contrôle standard.
2. Antagoniste du récepteur des glucocorticoïdes pour une utilisation selon la revendication 1, l'antagoniste du récepteur des glucocorticoïdes étant un inhibiteur sélectif du récepteur des glucocorticoïdes.
3. Antagoniste du récepteur des glucocorticoïdes pour une utilisation selon la revendication 1, l'antagoniste du récepteur des glucocorticoïdes comprenant un squelette stéroïdien muni d'au moins une fraction contenant du phényle à la position 11-β du squelette stéroïdien.
4. Antagoniste du récepteur des glucocorticoïdes pour une utilisation selon la revendication 3, la fraction contenant du phényle à la position 11-β du squelette stéroïdien étant une fraction diméthylaminophényle.
5. Antagoniste du récepteur des glucocorticoïdes pour une utilisation selon la revendication 1, l'antagoniste du récepteur des glucocorticoïdes étant la mifépristone,

   sélectionné dans le groupe constitué par la 11β-(4-diméthylaminoéthoxyphényl)-17α-propynyl-17β-hydroxy-4,9-estradién-3-one et la (17α)-17-hydroxy-19-(4-méthylphényl)androsta-4,9(11)-dién-3-one, ou

   la (11β,17β)-11-(1,3-benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dién-3-one.
6. Antagoniste du récepteur des glucocorticoïdes pour une utilisation selon la revendication 1, l'antagoniste du récepteur des glucocorticoïdes ayant un squelette non stéroïdien.
7. Antagoniste du récepteur des glucocorticoïdes pour une utilisation selon la revendication 6, le squelette de l'antagoniste du récepteur des glucocorticoïdes étant une cyclohexylpyrimidine, la cyclohexylpyrimidine ayant de préférence la formule suivante :

   la ligne en pointillés étant absente ou une liaison ;

   X étant sélectionné dans le groupe constitué par O et S ;

   R¹ étant sélectionné dans le groupe constitué par cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, éventuellement substitués avec de 1 à 3 groupes R^1a ;

   chaque R^1a étant indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle en C_1-6, alcényle en C_2-6, alcynyle en C_2-6, alcoxy en C_1-6, alkyle en C_1-6 OR^1b, halogène, haloalkyle en C_1-6, haloalcoxy en C_1-6, OR^1b, NR^1bR^1c, C(O)R^1b, C(O)OR^1b, OC(O)R^1b, C(O)NR^1bR^1c, NR^1bC(O)R^1c, SO₂R^1b, SO₂NR^1bR^1c, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle ;

   R^1b et R^1c étant chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H et alkyle en C_1-6 ;

   R² étant sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle en C_1-6, alkyle en C_1-6-OR^1b, alkyle en C_1-6 NR^1bR^1c et alkylène-hétérocycloalkyle en C_1-6 ;

   R³ étant sélectionné dans le groupe constitué par H et alkyle en C_1-6 ;

   Ar étant aryle, éventuellement substitué avec 1 à 4 groupes R⁴ ;

   chaque R⁴ étant indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle en C_1-6, alcoxy en C_1-6, halogène, haloalkyle en C_1-6 et haloalcoxy en C_1-6 ;

   L¹ étant une liaison ou alkylène en C_1-6 ; et

   l'indice n étant un entier allant de 0 à 3,

   ou des sels et isomères de celle-ci.
8. Antagoniste du récepteur des glucocorticoïdes pour une utilisation selon la revendication 6, le squelette de l'antagoniste du récepteur des glucocorticoïdes étant une azadécaline fusionnée, l'azadécaline fusionnée étant de préférence un composé ayant la formule suivante :

   L¹ et L² étant des éléments indépendamment sélectionnés parmi une liaison et alkylène non substitué ;

   R¹ étant un élément sélectionné parmi alkyle non substitué, hétéroalkyle non substitué, hétérocycloalkyle non substitué, -OR^1A, NR^1CR^1D, -C(O)NR^1CR^1D et - C(O)OR^1A,

   R^1A étant un élément sélectionné parmi hydrogène, alkyle non substitué et hétéroalkyle non substitué,

   R^1C et R^1D étant des éléments indépendamment sélectionnés parmi alkyle non substitué et hétéroalkyle non substitué,

   R^1C et R^1D étant éventuellement joints afin de former un cycle non substitué avec l'azote auquel ils sont attachés, ledit cycle comprenant éventuellement un azote de cycle supplémentaire ;

   R² ayant la formule :

   R^2G étant un élément sélectionné parmi hydrogène, halogène, alkyle non substitué, hétéroalkyle non substitué, cycloalkyle non substitué, hétérocycloalkyle non substitué, -CN et -CF₃ ;

   J étant phényle ;

   t étant un entier allant de 0 à 5 ;

   X étant -S(O)₂- ; et

   R⁵ étant phényle éventuellement substitué avec 1 à 5 groupes R^5A,

   R^5A étant un élément sélectionné parmi hydrogène, halogène, -OR^5A1, S(O₂)NR^5A2R^5A3, -CN et alkyle non substitué,

   R^5A1 étant un élément sélectionné parmi hydrogène et alkyle non substitué, et

   R^5A2 et R^5A3 étant des éléments indépendamment sélectionnés parmi hydrogène et alkyle non substitué,

   ou des sels et isomères de celui-ci.
9. Antagoniste du récepteur des glucocorticoïdes pour une utilisation selon la revendication 6, le squelette de l'antagoniste du récepteur des glucocorticoïdes étant une azadécaline fusionnée à une hétéroarylcétone ou une azadécaline fusionnée à un octahydro.
10. Antagoniste du récepteur des glucocorticoïdes pour une utilisation selon la revendication 9, l'azadécaline fusionnée à une hétéroarylcétone ayant la formule :

    R¹ étant un cycle hétéroaryle ayant de 5 à 6 éléments de cycle et de 1 à 4 hétéroatomes chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par N, O et S, éventuellement substitué avec 1 à 4 groupes chacun indépendamment sélectionnés parmi R^1a ;

    chaque R^1a étant indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle en C_1-6, halogène, haloalkyle en C_1-6, alcoxy en C_1-6, haloalcoxy en C_1-6, CN, N-oxyde, cycloalkyle en C_3-8 et hétérocycloalkyle en C_3-8 ;

    le cycle J étant sélectionné dans le groupe constitué par un cycle cycloalkyle, un cycle hétérocycloalkyle, un cycle aryle et un cycle hétéroaryle, les cycles hétérocycloalkyle et hétéroaryle ayant de 5 à 6 éléments de cycle et de 1 à 4 hétéroatomes chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par N, O et S ;

    chaque R² étant indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle en C_1-6, halogène, haloalkyle en C_1-6, alcoxy en C_1-6, haloalcoxy en C_1-6, alkyle en C_1-6-alcoxy en C_1-6, CN, OH, NR^2aR^2b, C(O)R^2a, C(O)OR^2a, C(O)NR^2aR^2b,SR^2a, S(O)R^2a, S(O)₂R^2a, cycloalkyle en C_3-8 et hétérocycloalkyle en C_3-8, les groupes hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués avec 1 à 4 groupes R^2c ;

    en variante, deux groupes R² reliés au même carbone étant combinés afin de former un groupe oxo (=O) ;

    en variante, deux groupes R² étant combinés afin de former un cycle hétérocycloalkyle ayant de 5 à 6 éléments de cycle et de 1 à 3 hétéroatomes chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par N, O et S, le cycle hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué avec de 1 à 3 groupes R^2d ;

    R^2a et R^2b étant chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par hydrogène et alkyle en C_1-6 ;

    chaque R^2c étant indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par hydrogène, halogène, hydroxy, alcoxy en C_1-6, haloalcoxy en C_1-6, CN et NR^2aR^2b ;

    chaque R^2d étant indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par hydrogène et alkyle en C_1-6, ou deux groupes R^2d attachés au même atome de cycle étant combinés afin de former (=O) ;

    R³ étant sélectionné dans le groupe constitué par phényle et pyridyle, chacun éventuellement substitués avec 1 à 4 groupes R^3a ;

    chaque R^3a étant indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par hydrogène, halogène et haloalkyle en C_1-6 ; et

    l'indice n étant un entier allant de 0 à 3 ;

    ou des sels et isomères de celle-ci.
11. Antagoniste du récepteur des glucocorticoïdes pour une utilisation selon la revendication 9, l'azadécaline fusionnée à un octahydro ayant la formule :

    R¹ étant un cycle hétéroaryle ayant de 5 à 6 éléments de cycle et de 1 à 4 hétéroatomes chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par N,O et S, éventuellement substitué avec 1 à 4 groupes chacun indépendamment sélectionnés parmi R^1a ;

    chaque R^1a étant indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle en C_1-6, halogène, haloalkyle en C_1-6, alcoxy en C_1-6, haloalcoxy en C_1-6, N-oxyde et cycloalkyle en C_3-8 ;

    le cycle J étant sélectionné dans le groupe constitué par un cycle aryle et un cycle hétéroaryle ayant de 5 à 6 éléments de cycle et de 1 à 4 hétéroatomes chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par N, O et S ;

    chaque R² étant indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle en C_1-6, halogène, haloalkyle en C_1-6, alcoxy en C_1-6, haloalcoxy en C_1-6, alkyle en C_1-6-alcoxy en C_1-6, CN, OH, NR^2aR^2b, C(O)R^2a, C(O)OR^2a, C(O)NR^2aR^2b, SR^2a, S(O)R^2a, S(O)₂R^2a, cycloalkyle en C_3-8 et hétérocycloalkyle en C_3-8 ayant de 1 à 3 hétéroatomes chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par N, O et S ;

    en variante, deux groupes R² sur des atomes de cycle adjacents étant combinés afin de former un cycle hétérocycloalkyle ayant de 5 à 6 éléments de cycle et de 1 à 3 hétéroatomes chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par N, O et S, le cycle hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué avec de 1 à 3 groupes R^2c ;

    R^2a, R^2b et R^2c étant chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par hydrogène et alkyle en C_1-6 ;

    chaque R^3a étant indépendamment halogène ; et

    l'indice n étant un entier allant de 0 à 3,

    ou des sels et isomères de celle-ci.
12. Antagoniste du récepteur des glucocorticoïdes pour une utilisation selon les revendications 1 à 11, le glucocorticoïde étant sélectionné dans le groupe constitué par l'hydrocortisone, la prednisone et la dexaméthasone.