HK1248126B - Use of glucocorticoid receptor antagonists in combination with glucocorticoids to treat adrenal insufficiency - Google Patents

Claims (12)

1. Glukokortikoid-Rezeptorantagonist (GRA) zur Verwendung in der Behandlung eines Patienten, wobei der Patient aufgrund lang anhaltender Verwendung eines Glukokortikoids (GK) an Nebenniereninsuffizienz leidet, wobei der GRA gemeinsam mit einem GK zu verabreichen ist, wobei die Behandlung wirksam die morgendlichen Plasmawerte von Cortisol auf mindestens 12 µg/dL oder einen normalen Kontrollwert erhöht.
2. Glukokortikoid-Rezeptorantagonist zur Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Glukokortikoid-Rezeptorantagonist ein selektiver Inhibitor des Glukokortikoid-Rezeptors ist.
3. Glukokortikoid-Rezeptorantagonist zur Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Glukokortikoid-Rezeptorantagonist ein steroidales Grundgerüst mit mindestens einem phenylhaltigen Teil an der 11-β-Position des steroidalen Grundgerüsts umfasst.
4. Glukokortikoid-Rezeptorantagonist zur Verwendung nach Anspruch 3, wobei der phenylhaltige Teil an der 11-β-Position des steroidalen Grundgerüsts ein Dimethylaminophenylteil ist.
5. Glukokortikoid-Rezeptorantagonist zur Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Glukokortikoid-Rezeptorantagonist Mifepriston ist,

   ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 11β-(4-Dimethylaminoethoxyphenyl)-17α-propinyl-17β-hydroxy-4,9-estradien-3-on und (17α)-17-Hydroxy-19-(4-methylphenyl)androsta-4,9(11)-dien-3-on, oder

   (11β, 17β)-11-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy-17-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on.
6. Glukokortikoid-Rezeptorantagonist zur Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Glukokortikoid-Rezeptorantagonist ein nicht steroidales Grundgerüst aufweist.
7. Glukokortikoid-Rezeptorantagonist zur Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Grundgerüst des Glukokortikoid-Rezeptorantagonisten Cyclohexylpyrimidin ist, wobei das Cyclohexylpyrimidin vorzugsweise die folgende Formel aufweist: wobei folgendes gilt:

   die gestrichelte Linie fehlt oder ist eine Bindung;

   X ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O und S;

   R¹ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl und Heteroaryl, optional substituiert mit 1 bis 3 R^1a-Gruppen;

   jedes R^1a ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkyl OR^1b, Halogen, C_1-6-Haloalkyl, C_1-6-Haloaloxy, OR^1b, NR^1bR^1c, C(O)R^1b, C(O)OR^1b, OC(O)R^1b, C(O)NR^1bR^1c, NR^1bC(O)R^1c, SO₂R^1b, SO₂NR^1bR^1c, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl und Heteroaryl;

   R^1b und R^1c sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und C_1-6-Alkyl;

   R² ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyl-OR^1b, C_1-6-Alkyl NR^1bR^1c und C_1-6-Alkylen-Heterocycloalkyl;

   R³ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und C_1-6-Alkyl;

   Ar ist Aryl, optional substituiert mit 1 bis 4 R⁴-Gruppen;

   jedes R⁴ ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen, C_1-6-Haloalkyl und C_1-6-Haloalkoxy;

   L¹ ist eine Bindung oder C_1-6-Alkylen; und

   das tiefgestellte n ist eine ganze Zahl von 0 bis 3,

   oder Salze und Isomere davon.
8. Glukokortikoid-Rezeptorantagonist zur Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Grundgerüst des Glukokortikoid-Rezeptorantagonisten kondensiertes Azadecalin ist, wobei das kondensierte Azadecalin vorzugsweise eine Verbindung mit der folgenden Formel ist: wobei folgendes gilt:

   L¹ und L² sind Elemente, die unabhängig ausgewählt sind aus einer Bindung und unsubstituiertem Alkylen;

   R¹ ist ein Element, das unabhängig ausgewählt ist aus unsubstituiertem Alkyl, unsubstituiertem Heteroalkyl, unsubstituiertem Heterocycloalkyl, -OR^1A, NR^1CR^1D, - C(O)NR^1CR^1D und -C(O)OR^1A, wobei

   R^1A ein Element ist, das ausgewählt ist aus Wasserstoff, unsubstituiertem Alkyl und unsubstituiertem Heteroalkyl,

   R^1C und R^1D Elemente sind, die unabhängig ausgewählt sind aus unsubstituiertem Alkyl und unsubstituiertem Heteroalkyl,

   wobei R^1C und R^1D optional verbunden sind, um einen unsubstituierten Ring mit dem Stickstoff zu bilden, an den sie gebunden sind, wobei der Ring optional einen zusätzlichen Ring-Stickstoff umfasst;

   R² weist die folgende Formel auf: wobei folgendes gilt:

   R^2G ist ein Element, das ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, unsubstituiertem Alkyl, unsubstituiertem Heteroalkyl, unsubstituiertem Cycloalkyl, unsubstituiertem Heterocycloalkyl, -CN und -CF₃;

   J ist Phenyl;

   t ist eine ganze Zahl von 0 bis 5;

   X ist -S(O)₂-; und

   R⁵ ist Phenyl, optional substituiert mit 1 bis 5 R^5A-Gruppen; wobei

   R^5A ein Element ist, das ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, -OR^5A1, S(O₂)NR^5A2R^5A3, -CN und unsubstituiertem Alkyl, wobei

   R^5A1 ein Element ist, das ausgewählt ist aus Wasserstoff und unsubstituiertem Alkyl, und

   R^5A2 und R^5A3 Elemente sind, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und unsubstituiertem Alkyl,

   oder Salze und Isomere davon.
9. Glukokortikoid-Rezeptorantagonist zur Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Grundgerüst des Glukokortikoid-Rezeptorantagonisten ein Heteroarylketonkondensiertes Azadecalin oder ein Octahydro-kondensiertes Azadecalin ist.
10. Glukokortikoid-Rezeptorantagonist zur Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Heteroarylketon-kondensierte Azadecalin die folgende Formel aufweist: wobei folgendes gilt:

    R¹ ist ein Heteroarylring mit 5 bis 6 Ringgliedern und 1 bis 4 Heteroatomen, jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, optional substituiert mit 1 bis 4 Gruppen, jeweils unabhängig ausgewählt aus R^1a;

    jedes R^1a ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Halogen, C_1-6-Haloalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Haloalkoxy, CN, N-Oxid, C_3-8-Cycloalkyl und C_3-8-Heterocycloalkyl;

    der Ring J ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Cycloalkylring, einem Heterocycloalkylring, einem Arylring und einem Heteroarylring, wobei die Heterocycloalkyl- und Heteroarylringe 5 bis 6 Ringglieder und 1 bis 4 Heteroatome aufweisen, jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S;

    jedes R² ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C₁-₆-Alkyl, Halogen, C₁-₆-Haloalkyl, C₁-₆-Alkoxy, C_1-6-Haloalkoxy, C_1-6-Alkyl-C_1-6-Alkoxy, CN, OH, NR^2aR^2b, C(O)R^2a, C(O)OR^2a, C(O)NR^2aR^2b, SR^2a, S(O)R^2a, S(O)2R^2a, C_3-8-Cycloalkyl und C_3-8-Heterocycloalkyl, wobei die Heterocycloalkylgruppen optional substituiert sind mit 1 bis 4 R^2c-Gruppen;

    alternativ werden zwei R²-Gruppen, die mit dem gleichen Kohlenstoff verbunden sind, kombiniert, um eine Oxo-Gruppe (=O) zu bilden;

    alternativ werden zwei R²-Gruppen kombiniert, um einen Heterocycloalkylring mit 5 bis 6 Ringgliedern und 1 bis 3 Heteroatomen zu bilden, jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, wobei der Heterocycloalkylring optional substituiert ist mit 1 bis 3 R^2d-Gruppen;

    R^2a und R^2b sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl;

    jedes R^2c ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C₁-₆-Alkoxy, C₁-₆-Haloalkoxy, CN und NR^2aR^2b;

    jedes R^2d ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C₁-₆-Alkyl, oder zwei R^2d-Gruppen, die an das gleiche Ringatom gebunden sind, werden kombiniert, um (=O) zu bilden;

    R³ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Pyridyl, jeweils optional substituiert mit 1 bis 4 R^3a-Gruppen;

    jedes R^3a ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen und C_1-6-Haloalkyl; und

    das tiefgestellte n ist eine ganze Zahl von 0 bis 3;

    oder Salze und Isomere davon.
11. Glukokortikoid-Rezeptorantagonist zur Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Octahydro-kondensierte Azadecalin die folgende Formel aufweist: wobei folgendes gilt:

    R¹ ist ein Heteroarylring mit 5 bis 6 Ringgliedern und 1 bis 4 Heteroatomen, jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, optional substituiert mit 1 bis 4 Gruppen, jeweils unabhängig ausgewählt aus R^1a;

    jedes R^1a ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C₁-₆-Alkyl, Halogen, C₁-₆-Haloalkyl, C₁-₆-Alkoxy, C₁-₆-Haloalkoxy, N-Oxid und C_3-8-Cycloalkyl;

    der Ring J ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Arylring und einem Heteroarylring mit 5 bis 6 Ringgliedern und 1 bis 4 Heteroatomen, jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S;

    jedes R² ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C₁-₆-Alkyl, Halogen, C₁-₆-Haloalkyl, C₁-₆-Alkoxy, C_1-6-Haloalkoxy, C_1-6-Alkyl-C_1-6-Alkoxy, CN, OH, NR^2aR^2b, C(O)R^2a, C(O)OR^2a, C(O)NR^2aR^2b, SR^2a, S(O)R^2a, S(O)2R^2a, C_3-8-Cycloalkyl und C_3-8-Heterocycloalkyl mit 1 bis 3 Heteroatomen, jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S;

    alternativ werden zwei R²-Gruppen an benachbarten Ringatomen kombiniert, um einen Heterocycloalkylring mit 5 bis 6 Ringgliedern und 1 bis 3 Heteroatomen zu bilden, jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, wobei der Heterocycloalkylring optional substituiert ist mit 1 bis 3 R^2c-Gruppen;

    R^2a, R^2b und R^2c sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl;

    jedes R^3a ist unabhängig Halogen; und

    das tiefgestellte n ist eine ganze Zahl von 0 bis 3,

    oder Salze und Isomere davon.
12. Glukokortikoid-Rezeptorantagonist zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das Glukokortikoid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydrocortison, Prednison und Dexamethason.