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HK1245781B - Hydroxy containing fxr (nr1h4) modulating compounds - Google Patents

Hydroxy containing fxr (nr1h4) modulating compounds Download PDF

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Publication number
HK1245781B
HK1245781B HK18105242.5A HK18105242A HK1245781B HK 1245781 B HK1245781 B HK 1245781B HK 18105242 A HK18105242 A HK 18105242A HK 1245781 B HK1245781 B HK 1245781B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
alkyl
cyclopropyl
group
int
methoxy
Prior art date
Application number
HK18105242.5A
Other languages
German (de)
English (en)
Chinese (zh)
Other versions
HK1245781A1 (en
Inventor
Olaf Kinzel
Claus Kremoser
Aaron C. Schmitt
Christian Gege
Original Assignee
Gilead Sciences, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences, Inc. filed Critical Gilead Sciences, Inc.
Publication of HK1245781A1 publication Critical patent/HK1245781A1/en
Publication of HK1245781B publication Critical patent/HK1245781B/en

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Claims (16)

  1. Composé selon la Formule (1) suivante, un énantiomère, un diastéréoisomère, un tautomère, un solvate ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci: dans lequel:
    R est choisi dans le groupe constitué de: hydrogène, halogène, C1-6 alkyle, C2-6 alcényle, C2-6 alcynyle, halo-C1-6 alkyle, C0-6 alkylène-R7, C0-6 alkylène-O-R7, C0-6 alkylène-CN, C0-6 alkylène-NR7R8, O-C3-10 cycloalkyle, O-C1-6 alkylène-O-R7, O-C3-10 hétérocycloalkyle, C0-6 alkylène-CO2R7, C0-6 alkylène-C(O)R7, C0-6 alkylène-C(O)NR7R8, C0-6 alkylène-C(O)NR7SO2R7, C0-6 alkylène-NR7C(O)R7, C0-6 alkylène-SOx-R7, C0-6 alkylène-SO3H, C0-6 alkylène-SO2-NR7R8, C0-6 alkylène-SO2-NR8COR7, C0-6 alkylène-N(R7)SO2-R8 et C0-6 alkylène-SO2-C3-10 hétérocycloalkyle,
    dans lequel l'alkylène, le cycloalkyle, l'hétérocycloalkyle et l'hétéroaryle de 5 ou 6 membres sont non substitués ou substitués par 1 à 4 substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué de: halogène, CN, C1-3 alkyle, halo-C1-3 alkyle, OH, oxo, CO2H, SO3H, O-C1-3 alkyle et O-halo-C1-3 alkyle;
    R7 est indépendamment choisi dans le groupe constitué de: hydrogène, C1-6 alkyle, halo-C1-6 alkyle, C0-6 alkylène-C3-8 cycloalkyle, C0-6 alkylène-C3-8 hétérocycloalkyle, hétéroaryle de 5 ou 6 membres et phényle, dans lequel l'alkyle, l'alkylène, le cycloalkyle, l'hétérocycloalkyle, le phényle et l'hétéroaryle sont non substitués ou substitués avec 1 à 6 substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué de: halogène, CN, OH, oxo, CO2H, C1-3 alkyle, halo-C1-3 alkyle, O-C1-3 alkyle, O-halo-C1-3 alkyle, SO3H et SO2-C1-3 alkyle;
    R8 est indépendamment choisi dans le groupe constitué de: hydrogène, C1-6 alkyle, halo-C1-6 alkyle et C3-6 cycloalkyle;
    ou R7 et R8 lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'azote auquel ils sont attachés peuvent terminer un cycle de 3 à 8 membres contenant des atomes de carbone et contenant optionnellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S ou N, dans lequel le cycle est non substitué ou substitué avec 1 à 4 substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué de: fluoro, OH, oxo, C1-4 alkyle et halo-C1-4 alkyle;
    A est un aryle mono- ou bicyclique de 6-10 membres ou un hétéroaryle mono- ou bicyclique de 5-10 membres contenant 1 à 5 hétéroatomes indépendamment choisis dans le groupe constitué de N, O et S, dans lequel l'aryle et l'hétéroaryle sont non substitués ou substitués avec un ou deux groupes indépendamment choisis dans le groupe constitué de: OH, halogène, CN, O-C1-6 alkyle, O-halo-C1-6 alkyle, C1-6 alkyle, halo-C1-6 alkyle, C3-6 cycloalkyle, C5-6 hétérocycloalkyle et halo-C3-6 cycloalkyle;
    Q est un cycle C3-10 cycloalkyle ou un cycle C5-10 cycloalkyle ponté dans lequel le substituant -O-CH2-Z- n'est pas directement adjacent au substituant A, dans lequel lorsque Q est un système cyclique bi- ou multicyclique, un atome de carbone peut optionnellement être remplacé par un oxygène, SOx ou NR7;
    Z est choisi parmi: dans lequel:
    L est choisi dans le groupe constitué de: une liaison, C1-3 alkylène et C1-3 alkylène-O-;
    Y est choisi dans le groupe constitué de: phényle, pyridyle, pyridyl-N-oxyde, pyrimidyle, pyridinonyle, pyrimidinonyle, C4-8 cycloalkyle et C4-8 hétérocycloalkyle, dans lequel le phényle, le pyridyle, le pyridyl-N-oxyde, le pyrimidyle, le pyridinonyle, le pyrimidinonyle, le C4-8 cycloalkyle et le C4-8 hétérocycloalkyle sont substitués avec R2 et R3 et optionnellement substitués une ou deux fois avec un groupe choisi parmi: fluoro, chloro, CN, NH2, NH(C1-3 alkyle), N(C1-3 alkyle)2, C1-3 alkyle, fluoro-C1-3 alkyle, OH, C1-3 alcoxy, fluoro-C1-3 alcoxy, C3-6 cycloalkyle et fluoro-C3-6 cycloalkyle;
    R1 est choisi dans le groupe constitué de: C1-4 alkyle et C3-6 cycloalkyle, dans lequel le C1-4 alkyle est non substitué ou substitué avec 1 à 3 substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué de: fluoro, hydroxy, C1-3 alcoxy et fluoro-C1-3 alcoxy, et le C3-6 cycloalkyle est non substitué ou substitué avec 1 à 3 substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué de: fluoro, hydroxy, C1-3 alkyle, fluoro-C1-3 alkyle, C1-3 alcoxy et fluoro-C1-3 alcoxy;
    R2 et R3 sont indépendamment choisis dans le groupe constitué de: hydrogène, halogène, C1-3 alkyle, halo-C1-3 alkyle, C1-3 alcoxy, halo-C1-3 alcoxy, cyclopropyle et fluoro-cyclopropyle;
    R4 est indépendamment choisi dans le groupe constitué de: halogène, C1-3 alkyle, halo-C1-3 alkyle, C1-3 alcoxy, halo-C1-3 alcoxy, C3-6 cycloalkyle, C1-3 alkylène-O-C1-3 alkyle et fluoro-C3-6 cycloalkyle;
    R5 est choisi dans le groupe constitué de: hydrogène, fluoro, CH3, CHF2 et CF3;
    n est choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4;
    x est indépendamment choisi parmi 0, 1 et 2.
  2. Composé selon la revendication 1, dans lequel:
    R est choisi dans le groupe constitué de: hydrogène, halogène, C1-6 alkyle, C2-6 alcényle, C2-6 alcynyle, halo-C1-6 alkyle, C0-6 alkylène-O-R7, C0-6 alkylène-CN, C0-6 alkylène-NR7R8, O-C3-10 cycloalkyle, O-C1-6 alkylène-O-R7, O-C3-10 hétérocycloalkyle, C0-6 alkylène-CO2R7, C0-6 alkylène-C(O)R7, C0-6 alkylène-C(O)NR7R8, C0-6 alkylène-C(O)NR7SO2R7, C0-6 alkylène-NR7C(O)R7, C0-6 alkylène-SOx-R7, C0-6 alkylène-SO3H, C0-6 alkylène-SO2-NR7R8, C0-6 alkylène-SO2-NR8COR7, C0-6 alkylène-N(R7)SO2-R8 et C0-6 alkylène-SO2-C3-10 hétérocycloalkyle,
    dans lequel l'alkylène, le cycloalkyle, l'hétérocycloalkyle et l'hétéroaryle de 5 ou 6 membres sont non substitués ou substitués par 1 à 4 substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué de: halogène, CN, C1-3 alkyle, halo-C1-3 alkyle, OH, oxo, CO2H, SO3H, O-C1-3 alkyle et O-halo-C1-3 alkyle;
    R7 est indépendamment choisi dans le groupe constitué de: hydrogène, C1-6 alkyle, halo-C1-6 alkyle, C0-6 alkylène-C3-8 cycloalkyle, C0-6 alkylène-C3-8 hétérocycloalkyle, hétéroaryle de 5 ou 6 membres et phényle, dans lequel l'alkyle, l'alkylène, le cycloalkyle, l'hétérocycloalkyle, le phényle et l'hétéroaryle sont non substitués ou substitués avec 1 à 6 substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué de: halogène, CN, OH, oxo, CO2H, C1-3 alkyle, halo-C1-3 alkyle, O-C1-3 alkyle, O-halo-C1-3 alkyle, SO3H et SO2-C1-3 alkyle;
    R8 est indépendamment choisi dans le groupe constitué de: hydrogène, C1-6 alkyle, halo-C1-6 alkyle et C3-6 cycloalkyle;
    ou R7 et R8 lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'azote auquel ils sont attachés peuvent terminer un cycle de 3 à 8 membres contenant des atomes de carbone et contenant optionnellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S ou N, dans lequel le cycle est non substitué ou substitué avec 1 à 4 substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué de: fluoro, OH, oxo, C1-4 alkyle et halo-C1-4 alkyle;
    A est un aryle mono- ou bicyclique de 6-10 membres ou un hétéroaryle mono- ou bicyclique de 5-10 membres contenant 1 à 5 hétéroatomes indépendamment choisis dans le groupe constitué de N, O et S, dans lequel l'aryle et l'hétéroaryle sont non substitués ou substitués avec un ou deux groupes indépendamment choisis dans le groupe constitué de: OH, halogène, CN, O-C1-6 alkyle, O-halo-C1-6 alkyle, C1-6 alkyle, halo-C1-6 alkyle, C3-6 cycloalkyle et halo-C3-6 cycloalkyle;
    Q est un cycle C5-8 cycloalkyle, dans lequel le substituant -O-CH2-Z- n'est pas directement adjacent au substituant A;
    Z est choisi parmi: dans lequel:
    L est choisi dans le groupe constitué de: une liaison, C1-3 alkylène et C1-3 alkylène-O-;
    Y est choisi dans le groupe constitué de: phényle, pyridyle, pyridyl-N-oxyde, pyrimidyle, pyridinonyle, pyrimidinonyle, C4-8 cycloalkyle et C4-8 hétérocycloalkyle, dans lequel le phényle, le pyridyle, le pyridyl-N-oxyde, le pyrimidyle, le pyridinonyle, le pyrimidinonyle, le C4-8 cycloalkyle et le C4-8 hétérocycloalkyle sont substitués avec R2 et R3 et optionnellement substitués une ou deux fois avec un groupe choisi parmi: fluoro, chloro, CN, NH2, NH(C1-3 alkyle), N(C1-3 alkyle)2, C1-3 alkyle, fluoro-C1-3 alkyle, OH, C1-3 alcoxy, fluoro-C1-3 alcoxy, C3-6 cycloalkyle et fluoro-C3-6 cycloalkyle;
    R1 est choisi dans le groupe constitué de: C1-4 alkyle et C3-6 cycloalkyle, dans lequel le C1-4 alkyle est non substitué ou substitué avec 1 à 3 substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué de: fluoro, hydroxy, C1-3 alcoxy et fluoro-C1-3 alcoxy, et le C3-6 cycloalkyle est non substitué ou substitué avec 1 à 3 substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué de: fluoro, hydroxy, C1-3 alkyle, fluoro-C1-3 alkyle, C1-3 alcoxy et fluoro-C1-3 alcoxy;
    R2 et R3 sont indépendamment choisis dans le groupe constitué de: hydrogène, halogène, C1-3 alkyle, halo-C1-3 alkyle, C1-3 alcoxy, halo-C1-3 alcoxy, cyclopropyle et fluoro-cyclopropyle;
    R4 est indépendamment choisi dans le groupe constitué de: halogène, C1-3 alkyle, halo-C1-3 alkyle, C1-3 alcoxy, halo-C1-3 alcoxy, C3-6 cycloalkyle et fluoro-C3-6 cycloalkyle;
    R5 est choisi dans le groupe constitué de: hydrogène, fluoro, CH3, CHF2 et CF3;
    n est choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4;
    x est choisi parmi 0, 1 et 2.
  3. Composé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel:
    R est choisi dans le groupe constitué de: CO2H, SO3H, CONR7R8, tétrazolyle, 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-one-3-yle et SO2NHCOR7;
    R7 est choisi dans le groupe constitué de: hydrogène, C1-6 alkyle, halo-C1-6 alkyle et C1-6 alkylène-R9;
    R8 est choisi dans le groupe constitué de: hydrogène, C1-6 alkyle et halo-C1-6 alkyle; et
    R9 est choisi dans le groupe constitué de: COOH, OH et SO3H.
  4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel: A est choisi dans le groupe constitué de: phényle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazolyle, indolyle, thiényle, benzothiényle, indazolyle, benzisoxazolyle, benzisothiazolyle, triazolopyridinyle, benzofuranyle, benzotriazolyle, furanyle, benzothiazolyle, thiazolyle, oxadiazolyle, oxazolyle, naphtyle, quinoléyle, isoquinoléyle et benzimidazolyle, chacun étant non substitué ou substitué avec un ou deux groupes indépendamment choisis dans le groupe constitué de: OH, halogène, CN, O-C1-6 alkyle, O-halo-C1-6 alkyle, C1-6 alkyle, halo-C1-6 alkyle, C3-6 cycloalkyle et halo-C3-6 cycloalkyle.
  5. Composé selon la revendication 4, dans lequel A est choisi dans le groupe constitué de: phényle, pyridyle, indolyle, indazolyle, benzisothiazolyle, triazolopyridinyle, benzothiazolyle, thiazolyle, oxazolyle et quinoléyle, chacun étant non substitué ou substitué avec un ou deux groupes indépendamment choisis dans le groupe constitué de: OH, halogène, CN, O-C1-6 alkyle, O-halo-C1-6 alkyle, C1-6 alkyle, halo-C1-6 alkyle, C3-6 cycloalkyle et halo-C3-6 cycloalkyle.
  6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel R-A est choisi parmi:
  7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel Z est choisi parmi: dans lequel:
    L est choisi dans le groupe constitué de: une liaison, C1-3 alkylène et C1-3 alkylène-O-;
    X est choisi dans le groupe constitué de: CH, CF, N et NO;
    R1 est choisi dans le groupe constitué de: C1-4 alkyle et C3-6 cycloalkyle, dans lequel le C1-4 alkyle est non substitué ou substitué avec 1 à 3 substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué de: fluoro, hydroxy, C1-3 alcoxy et fluoro-C1-3 alcoxy, et le C3-6 cycloalkyle est non substitué ou substitué avec 1 à 3 substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué de: fluoro, hydroxy, C1-3 alkyle, fluoro-C1-3 alkyle, C1-3 alcoxy et fluoro-C1-3 alcoxy;
    R2 et R3 sont indépendamment choisis dans le groupe constitué de: hydrogène, halogène, C1-3 alkyle, halo-C1-3 alkyle, C1-3 alcoxy, halo-C1-3 alcoxy, cyclopropyle et fluoro-cyclopropyle; et
    R5 est choisi dans le groupe constitué de: hydrogène, fluoro, CH3, CHF2 et CF3.
  8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel Z est choisi parmi: dans lequel:
    X est choisi dans le groupe constitué de: CH, CF, N et NO;
    R1 est choisi dans le groupe constitué de: méthyle, CF3, CHF2, isopropyle et cyclopropyle, dans lequel l'isopropyle et le cyclopropyle sont non substitués ou substitués avec un ou deux fluoro ou un hydroxy;
    R2 est choisi dans le groupe constitué de: fluoro, chloro, CH3, CHF2, CF3, OCHF2 et OCF3;
    R3 est choisi dans le groupe constitué de: hydrogène, fluoro, chloro, CH3, CHF2, CF3, OCHF2 et OCF3; et
    R5 est choisi dans le groupe constitué de: hydrogène, fluoro, CH3, CHF2 et CF3.
  9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel est choisi parmi: ou chacun étant optionnellement substitué avec R4.
  10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, où le composé est selon la Formule (2): dans lequel:
    A est choisi dans le groupe constitué de: phényle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazolyle, indolyle, thiényle, benzothiényle, indazolyle, benzisoxazolyle, benzisothiazolyle, triazolopyridinyle, benzofuranyle, benzotriazolyle, furanyle, benzothiazolyle, thiazolyle, oxadiazolyle, oxazolyle, naphtyle, quinoléyle, isoquinoléyle et benzimidazolyle, chacun étant non substitué ou substitué avec un ou deux groupes indépendamment choisis dans le groupe constitué de: OH, halogène, CN, O-C1-6 alkyle, O-halo-C1-6 alkyle, C1-6 alkyle, halo-C1-6 alkyle, C3-6 cycloalkyle et halo-C3-6 cycloalkyle.
    R est choisi dans le groupe constitué de: CO2H, SO3H, CONR7R8, tétrazolyle, 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-one-3-yle et SO2NHCOR7, dans lequel:
    R7 est choisi dans le groupe constitué de: H, C1-6 alkyle, halo-C1-6 alkyle et C1-6 alkylène-R9;
    R8 est choisi dans le groupe constitué de: H, C1-6 alkyle et halo-C1-6 alkyle; et
    R9 est choisi dans le groupe constitué de: COOH, OH et SO3H;
    Z est choisi parmi:
    X est choisi dans le groupe constitué de: CH, N et NO;
    R1 est choisi dans le groupe constitué de: méthyle, isopropyle et cyclopropyle, dans lequel l'isopropyle et le cyclopropyle sont non substitués ou substitués avec un ou deux fluoro ou un hydroxy;
    R2 est choisi dans le groupe constitué de: fluoro, chloro, CH3, CHF2, CF3, OCHF2 et OCF3; et
    R3 est choisi dans le groupe constitué de: hydrogène, fluoro, chloro, CH3, CHF2, CF3, OCHF2 et OCF3.
  11. Composé selon la revendication 1 choisi dans le groupe constitué de: ou un énantiomère, un diastéréoisomère, un tautomère, un solvate ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  12. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 pour une utilisation en tant que médicament.
  13. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 pour une utilisation dans la prophylaxie et/ou le traitement de maladies induites par FXR.
  14. Composé pour une utilisation selon la revendication 13, où la maladie est choisie parmi:
    états intra-hépatiques chroniques ou certaines formes d'états cholestatiques extra-hépatiques;
    fibrose du foie;
    troubles inflammatoires obstructifs ou chroniques du foie;
    cirrhose du foie;
    stéatose du foie et syndromes associés, effets cholestatiques ou fibreux qui sont associés à une cirrhose induite par l'alcool ou à des formes d'origine virale d'hépatite;
    insuffisance du foie ou ischémie du foie après une résection majeure du foie;
    stéatohépatite associée à une chimiothérapie (CASH);
    insuffisance du foie aiguë; et
    maladies intestinales inflammatoires.
  15. Composé pour une utilisation selon la revendication 13, où la maladie est choisie parmi:
    troubles lipidiques et lipoprotéiniques;
    diabète de Type II et complications cliniques d'un diabète de Type I et de Type II, incluant néphropathie diabétique, neuropathie diabétique, rétinopathie diabétique et d'autres effets observés d'un diabète à long terme se manifestant cliniquement;
    états et maladies qui résultent d'une dégénérescence graisseuse et fibreuse chronique d'organes due à une accumulation forcée de lipides et spécifiquement de triglycérides et une activation subséquente de voies pro-fibreuses, telles que maladie du foie gras non alcoolique (NAFLD) ou stéatohépatite non alcoolique (NASH);
    obésité ou syndrome métabolique (états combinés de dyslipidémie, diabète ou indice de masse corporelle anormalement élevé); et
    infarctus aigu du myocarde, attaque aiguë ou thrombose qui se produit comme un point final d'athérosclérose obstructive chronique.
  16. Composé pour une utilisation selon la revendication 13, où la maladie est choisie parmi: troubles hyperprolifératifs non malins et troubles hyperprolifératifs malins, spécifiquement de carcinome hépatocellulaire, adénome du côlon et polypose, adénocarcinome du côlon, cancer du sein, adénocarcinome du pancréas, oesophage de Barrett ou d'autres formes de maladies néoplasiques du tractus gastro-intestinal et du foie.
HK18105242.5A 2014-12-17 2015-12-14 Hydroxy containing fxr (nr1h4) modulating compounds HK1245781B (en)

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HK1245781A1 HK1245781A1 (en) 2018-08-31
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