HK1245775B - 作为丙型肝炎病毒抑制剂的盐 - Google Patents

Description

作为丙型肝炎病毒抑制剂的盐

技术领域

本发明属于药物领域，涉及式(I)所示化合物的碱加成盐、酸加成盐及其药物组合物，进一步涉及所述化合物和所述药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防、处理、治疗或减轻丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物中的用途。

背景技术

HCV是主要的人类病原体，估计全球感染约1.7亿人，为人免疫缺陷病毒1型感染人数的5倍。而大部分HCV感染个体会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。因此，慢性HCV感染将是全球患者因肝病而过早死亡的主要原因。

HCV是正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5’非翻译区广泛相似性的比较，HCV被归类到黄病毒科(Flaviviridae family)单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断开放阅读框(ORF)的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。

在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列内存在相当多的异质性。已经鉴定出至少7个主要的基因型，并且披露了50多个亚型。在受HCV感染的细胞中，病毒RNA被翻译为多聚蛋白，并分裂为10种个体蛋白。在氨基末端为结构蛋白，E1和E2紧随其后。另外，还有6种非结构蛋白，即NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B，其在HCV生命周期中扮演着非常重要的角色(参见，例如，Lindenbach,B.D.和C.M.Rice,Nature.436,933-938,2005)。

HCV的主要基因型在全球的分布不同，虽然进行了大量基因型对发病机制和治疗作用的研究，但仍不清楚HCV遗传异质性的临床重要性。

由于单链HCV RNA基因组长度约为9500个核苷酸，具有单个开放阅读框，编码单个约3000个氨基酸的大型多聚蛋白。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的形成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为第一种是金属蛋白酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二种是包含在NS3(本文中亦称为NS3蛋白酶)N端区域的丝氨酸蛋白酶，它介导NS3下游所有的后续切割，在NS3-NS4A切割位点为顺式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NA5B位点则为反式。NS4A蛋白似乎有多种功能，起NS3蛋白酶辅因子的作用，并可能协助NS3和其他病毒复制酶组分进行膜定位。NS3蛋白与NS4A复合物的形成似乎是加工事件，在所有位点上提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B(本文中亦称HCV聚合酶)是参与HCV复制的依赖RNA的RNA聚合酶。

目前，最有效的HCV疗法是采用α-干扰素和利巴韦林的联合用药，在40％患者中产生持续功效。最新临床结果表明，作为单一疗法时，聚乙二醇化α-干扰素优于未修饰的α-干扰素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案，大部分患者也无法持续降低病毒负荷，且很多患者往往会伴随一些副反应，而不能长久治疗。因此，目前迫切需要新的有效治疗HCV感染的方法。

申请号为CN 201610072777.8的专利记载了很多HCV抑制剂化合物，其中式(I)所示化合物是对HCV NS3/4A蛋白有较好的抑制活性，但其暴露量并不理想。

发明内容

药物活性成分的不同盐和固体形式可能具有不同的性质。不同盐和固体形式在性质方面的改变可以提供改良配方。因此，为了寻找具有更好成药性的固体形式，发明人通过大量的实验研究，意外地得到如式(I)所示化合物的药学上可接受的碱加成盐、酸加成盐及其药物组合物，其具有较好的生物活性，并且明显改善了式(I)所示化合物的药代动力学性质，具有更优良的成药性。

本发明的目的是提供一类具有HCV病毒蛋白，如NS3蛋白酶抑制活性的盐，并且其可用于制备治疗或缓解HCV感染及其相关疾病的药物。

本发明涉及式(I)所示化合物的碱加成盐、酸加成盐及其药物组合物，进一步涉及所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防、处理、治疗或减轻丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物中的用途。本发明的式(I)所示化合物的碱加成盐或酸加成盐包含水合物或溶剂化物形式。

一方面，本发明涉及式(I)所示化合物的药学上可接受的碱加成盐：

一些实施例中，本发明所述的碱加成盐为选自锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐、铁盐、锌盐、铵盐的至少一种；或所述的盐为选自式(I)所示化合物与甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、氨基丁三醇、二乙氨基乙醇、异丙胺、2-乙氨基乙醇、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、铵、二甲基乙醇胺、四甲基铵、四乙基铵、三乙醇胺、哌啶、哌嗪、吗啉、咪唑、赖氨酸、精氨酸、L-精氨酸、组氨酸、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、二环己基胺、1,6-己二胺、乙二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇、L-赖氨酸、鸟氨酸形成的盐的至少一种。

一些实施例中，本发明所述的碱加成盐为N-甲基葡糖胺盐无定形，其中，N-甲基葡糖胺盐无定形具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。

一些实施例中，本发明所述的碱加成盐为L-精氨酸盐无定形，其中，L-精氨酸盐无定形具有基本上如图2所示的X射线粉末衍射图。

一些实施例中，本发明所述的碱加成盐为L-赖氨酸盐无定形，其中，L-赖氨酸盐无定形具有基本上如图3所示的X射线粉末衍射图。

一些实施例中，本发明所述的碱加成盐为钠盐无定形，其中，钠盐无定形具有基本上如图4所示的X射线粉末衍射图。

一些实施例中，本发明所述的碱加成盐为钙盐无定形，其中，钙盐无定形具有基本上如图5所示的X射线粉末衍射图。

一些实施例中，本发明所述的碱加成盐为钾盐无定形，其中，钾盐无定形具有基本上如图6所示的X射线粉末衍射图。

一些实施例中，本发明所述的碱加成盐为锂盐无定形，其中，锂盐无定形具有基本上如图7所示的X射线粉末衍射图。

一些实施例中，本发明所述的碱加成盐为二乙胺盐无定形，其中，二乙胺盐无定形具有基本上如图8所示的X射线粉末衍射图。

一些实施例中，本发明所述的碱加成盐为氨基丁三醇盐无定形，其中，氨基丁三醇盐无定形具有基本上如图9所示的X射线粉末衍射图。

一些实施例中，本发明所述的碱加成盐为二乙氨基乙醇盐无定形，其中，二乙胺基乙醇盐无定形具有基本上如图10所示的X射线粉末衍射图。

一些实施例中，本发明所述的碱加成盐为哌嗪盐无定形，其中，哌嗪盐无定形具有基本上如图11所示的X射线粉末衍射图。

一些实施例中，本发明所述的碱加成盐为镁盐无定形，其中，镁盐无定形具有基本上如图12所示的X射线粉末衍射图。

一些实施例中，本发明所述的碱加成盐为二甲基乙醇胺盐无定形，其中，二甲基乙醇胺盐无定形具有基本上如图13所示的X射线粉末衍射图。

一些实施例中，本发明所述的碱加成盐为乙二胺盐无定形，其中，乙二胺盐无定形具有基本上如图14所示的X射线粉末衍射图。

一些实施例中，本发明所述的碱加成盐为三乙醇胺盐无定形，其中，三乙醇胺盐无定形具有基本上如图15所示的X射线粉末衍射图。

一些实施例中，本发明所述的碱加成盐为乙醇胺盐无定形，其中，乙醇胺盐无定形具有基本上如图16所示的X射线粉末衍射图。

一些实施例中，本发明所述的碱加成盐为咪唑盐无定形，其中，咪唑盐无定形具有基本上如图17所示的X射线粉末衍射图。

另一方面，本发明涉及式(I)所示化合物的药学上可接受的酸加成盐：

一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为无机酸盐或有机酸盐，其中，所述无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦硫酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、高氯酸盐、过硫酸盐、半硫酸盐、重硫酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐和偏磷酸盐中的至少一种；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、柠檬酸盐、4-硝基苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、1,2-乙二磺酸盐、β-萘磺酸盐、苹果酸盐、丙炔酸盐、2-丁炔酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乙烯基乙酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、半乳糖二酸盐、葡庚糖酸盐、扁桃酸盐、1,2-乙烷基二磺酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、己二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基乙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、异抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、L-天冬氨酸盐、谷氨酸盐、L-谷氨酸盐、2-苯氧基苯甲酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、乙酰乙酸盐、2-羟基乙磺酸盐、硼酸盐、氯代苯甲酸盐、樟脑酸盐、衣康酸盐、樟脑磺酸盐、左旋樟脑磺酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、氨基磺酸盐、乳糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、环戊基丙酸盐、十二烷基硫酸盐、丙烯酸盐、环戊烷丙酸盐、甘油磷酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二葡萄糖酸盐、葡萄糖酸盐、庚酸盐、己酸盐、三甲基乙酸盐、葡糖醛酸盐、月桂酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、月桂基硫酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、烟酸盐、肉桂酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、、果胶酸盐、苯二甲酸盐、戊二酸盐、羟基马来酸盐、羟基苯甲酸盐、苯乙酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、3-苯基丙酸盐、异丁酸盐、新戊酸盐、苦味酸盐、硬脂酸盐、2,2-二氯乙酸盐、酰化氨基酸盐、海藻酸盐、4-乙酰氨基苯磺酸盐、癸酸盐、胆酸盐、辛酸盐、壬酸盐、环拉酸盐、酞酸盐、盐酸半胱氨酸盐、山梨酸盐、盐酸甘氨酸盐、1,5-萘二磺酸盐、二甲苯磺酸盐、二盐酸胱氨酸盐、十一酸盐、聚乙烯磺酸盐、磺基水杨酸盐、苯基丁酸盐、4-羟基丁酸盐、聚乙烯硫酸盐、萘-1-磺酸盐和戊酸盐中的至少一种。

一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为柠檬酸盐无定形，其中，柠檬酸盐无定形具有基本上如图18所示的X射线粉末衍射图。

一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为对甲苯磺酸盐无定形，其中，对甲苯磺酸盐无定形具有基本上如图19所示的X射线粉末衍射图。

一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为苯磺酸盐无定形，其中，苯磺酸盐无定形具有基本上如图20所示的X射线粉末衍射图。

一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为甲磺酸盐无定形，其中，甲磺酸盐无定形具有基本上如图21所示的X射线粉末衍射图。

一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为硫酸盐无定形，其中，硫酸盐无定形具有基本上如图22所示的X射线粉末衍射图。

一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为磷酸盐无定形，其中，磷酸盐无定形具有基本上如图23所示的X射线粉末衍射图。

一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为硝酸盐无定形，其中，硝酸盐无定形具有基本上如图24所示的X射线粉末衍射图。

一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为1,5-萘二磺酸盐无定形，其中，1,5-萘二磺酸盐无定形具有基本上如图25所示的X射线粉末衍射图。

一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为1,2-乙二磺酸盐无定形，其中，1,2-乙二磺酸盐无定形具有基本上如图26所示的X射线粉末衍射图。

一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为β-萘磺酸盐无定形，其中，β-萘磺酸盐无定形具有基本上如图27所示的X射线粉末衍射图。

一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为环拉酸盐无定形，其中，环拉酸盐无定形具有基本上如图28所示的X射线粉末衍射图。

一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为羟乙基磺酸盐无定形，其中，羟乙基磺酸盐无定形具有基本上如图29所示的X射线粉末衍射图。

一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为马来酸盐无定形，其中，马来酸盐无定形具有基本上如图30所示的X射线粉末衍射图。

一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为氢溴酸盐无定形，其中，氢溴酸盐无定形具有基本上如图31所示的X射线粉末衍射图。

一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为盐酸盐无定形，其中，盐酸盐无定形具有基本上如图32所示的X射线粉末衍射图。

另一方面，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物含有本发明所述的式(I)所示化合物的酸加成盐或式(I)所示化合物的碱加成盐。任选地，所述药物组合物进一步包括药学上可接受的辅料。

一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其进一步地包含其他的抗HCV的药物；其中所述抗其它的HCV的药物为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、用于沉默或下调HCV正链RNA基因组的干扰RNA、用于沉默或下调HCV正链RNA基因组的反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、利托那韦、巴维昔单抗(Bavituximab)、Civacir^TM、波普瑞韦(boceprevir)、替拉瑞韦(telaprevir)、索非布韦(sofosbuvir)、雷迪帕韦(ledipasvir)、达卡他韦(daclatasvir)、丹诺普韦(danoprevir)、西鲁瑞韦(ciluprevir)、那拉匹韦(narlaprevir)、deleobuvir(BI-207127)、dasabuvir(ABT-333)、beclabuvir(BMS-791325)、elbasvir(MK-8742)、ombitasvir(ABT-267)、neceprevir(ACH-2684)、tegobuvir(GS-9190)、grazoprevir(MK-5172)、sovaprevir(ACH-1625)、samatasvir(IDX-719)、veruprevir(ABT-450)、埃罗替尼(erlotinib)、simeprevir(TMC-435)、asunaprevir(BMS-650032)、vaniprevir(MK-7009)、faldaprevir(BI-2013335)、VX-135、CIGB-230、furaprevir(TG-2349)、pibrentasvir(ABT-530)、glecaprevir(ABT-493)、uprifosbuvir(IDX-21437)、radalbuvir(GS-9669)、JHJ-56914845、vedroprevir(GS-9451)、BZF-961、GS-9256、ANA975、EDP239、ravidasvir hydrochloride(PPI-668)、velpatasvir(GS-5816)、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、modithromycin(EP-013420)、VBY-376、TMC-649128、mericitabine(R-7128)、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、HCV-796、nesbuvir(HCV-371)、VCH-916、lomibuvir(VCH-222)、setrobuvir(ANA-598)、MK-3281、ABT-072、filibuvir(PF-00868554)、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC-647055或其组合；其中所述干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ中的一种或其组合。

一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其进一步地包含至少一种HCV抑制剂，其中所述HCV抑制剂用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白功能；其中所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装和释放的过程的至少之一；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)的至少之一。

另一方面，本发明涉及式(I)所示化合物的酸加成盐或碱加成盐或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制HCV复制和/或抑制HCV病毒蛋白功能，其中所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装和释放的HCV的过程的至少之一；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)的至少之一。

另一方面，本发明涉及式(I)所示化合物的酸加成盐或碱加成盐或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者的HCV感染或丙型肝炎疾病。

术语定义

除非另有说明，本发明使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。尽管在本发明的实践或者测试中可以使用与本发明所述相似或者相同的任何方法和物质，但是本发明中描述的是优选的方法、设备和物质。

本发明中“室温”指的是温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，”室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另一些实施例中，“室温”指的是温度由大约25℃到大约30℃；在又一些实施例中，“室温”指的是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等等。

本发明使用的术语“药学上可接受”是指从毒理学观点来看可接受用于制药应用且不会不利地与活性成分相互作用的物质。

“药学上可接受的盐”表示处于健全医学判断的范围内、适用于与人类和低等动物组织接触而无过度毒性、刺激性、变应性反应等且具有相当合理的益处/风险比的盐，是本领域所熟知的，如文献：Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable saltsin detail in J.Pharmacol Sci,1997,66：1-19详细描述了药学上可接受的盐，其通过引用并入本文。

本文所用术语“约”具有常规含义。在一些实施方案中，当与数值相关时，可理解为数值±10％、或±5％、或±2％、或±1％、或±0.5％、或±0.1％。在其他实施方案中，省略词语“约”以表明精确值。

本发明“药学上可接受的酸加成盐”是指式(I)所示化合物同无机酸或有机酸形成的加成盐。适宜无机酸盐包括，但不限于：盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦硫酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、高氯酸盐、过硫酸盐、半硫酸盐、重硫酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐；适宜的有机酸盐包括，但不限于：甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、柠檬酸盐、4-硝基苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、丙炔酸盐、2-丁炔酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乙烯基乙酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、半乳糖二酸盐、葡庚糖酸盐、扁桃酸盐、1,2-乙烷基二磺酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、己二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基乙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、异抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、L-天冬氨酸盐、谷氨酸盐、L-谷氨酸盐、2-苯氧基苯甲酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、乙酰乙酸盐、2-羟基乙磺酸盐、硼酸盐、氯代苯甲酸盐、樟脑酸盐、衣康酸盐、樟脑磺酸盐、左旋樟脑磺酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、氨基磺酸盐、半乳糖醛酸盐、环戊基丙酸盐、十二烷基硫酸盐、丙烯酸盐、环戊烷丙酸盐、甘油磷酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二葡萄糖酸盐、葡萄糖酸盐、庚酸盐、己酸盐、三甲基乙酸盐、葡糖醛酸盐、月桂酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、月桂基硫酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、烟酸盐、肉桂酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、苯二甲酸盐、戊二酸盐、羟基马来酸盐、羟基苯甲酸盐、苯乙酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、3-苯基丙酸盐、异丁酸盐、新戊酸盐、苦味酸盐、硬脂酸盐、2,2-二氯乙酸盐、酰化氨基酸盐、海藻酸盐、4-乙酰氨基苯磺酸盐、葵酸盐、胆酸盐、辛酸盐、壬酸盐、环拉酸盐、酞酸盐、盐酸半胱氨酸盐、山梨酸盐、盐酸甘氨酸盐、萘二磺酸盐、二甲苯磺酸盐、二盐酸胱氨酸盐、十一酸盐、聚乙烯磺酸盐、磺基水杨酸盐、苯基丁酸盐、4-羟基丁酸盐、聚乙烯硫酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和戊酸盐。

本发明“药学上可接受的碱加成盐”是指式(I)所示化合物与碱形成的加成盐。适宜的碱加成盐包括，但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐、铁盐、亚铁盐、锰盐、亚锰盐、铜盐、锌盐和铵盐；或式(I)所示化合物与甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、氨基丁三醇、二乙氨基乙醇、异丙胺、2-乙氨基乙醇、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、铵、二甲基乙醇胺、四甲基铵、四乙基铵、三乙醇胺、哌啶、哌嗪、吗啉、咪唑、赖氨酸、精氨酸、L-精氨酸、组氨酸、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、二环己基胺、1,6-己二胺、乙二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇、L-赖氨酸和鸟氨酸形成的盐。

“无定形”或“无定形形式”是指物质的质点(分子、原子、离子)在三维空间排列无周期性时形成的物质，其特征是具有漫射的不具尖峰的X射线粉末衍射图。无定形是固体物质的一种特殊的物理形式，其局部有序的结构特征，提示其与晶型物质有着千丝万缕的联系。物质的无定形形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但不限于，骤冷法、反溶剂絮凝法、球磨法、喷雾干燥法、冷冻干燥法、湿法制粒法和固体分散体技术等等。

“溶剂”是指一种物质(典型地是一种液体)，该物质能够完全地或部分地溶解另一种物质(典型地是一种固体)。用于本发明实施的溶剂包括但并不限于：水、乙酸、乙醚、异丙醚、石油醚、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、甲基叔丁基醚、正庚烷、体积比为10:90～90:10的乙醇和水的混合溶剂、体积比为2:1～1:2的甲醇和二氯甲烷的混合物溶剂、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、正丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、l-甲基-2-吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、正丙醇、2-丙酮、吡啶、四氢呋喃、甲乙酮、甲苯、二甲苯、它们的混合物等等。

本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明化合物的盐所形成的缔合物，或溶剂分子吸附在本发明化合物的盐无定形表面。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，二氯甲烷、乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇、体积比为2:1～1:2的甲醇和二氯甲烷的混合物溶剂。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物或水分子吸附在本发明的化合物的盐无定形表面。

无定形可以通过多种技术手段进行鉴别，例如X射线粉末衍射(XRPD)、红外吸收光谱法(IR)、熔点法、差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、核磁共振法、拉曼光谱、X射线单晶衍射、溶解量热法、扫描电子显微镜(SEM)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。

在本发明中，所述的碱加成盐或酸加成盐中可以含有溶剂，常见的溶剂包括水、乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸正丙酯、四氢呋喃、丙酮、异丙醚、乙醚、乙酸异丙酯、正庚烷、乙酸乙酯、体积比为2:1～1:2的甲醇和二氯甲烷的混合物溶剂等。含有一定量水或其他溶剂的碱加成盐或酸加成盐只要具有本发明所述的碱加成盐或酸加成盐的任一特征，均应认为包含在本发明的范围内。

在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。

术语“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在其图中。

当提及谱图或/和出现在图中的数据时，”峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。

“相对强度”是指X-射线粉末衍射图(XRPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。

在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或”约”等字眼时，表示在给定的值或范围的10％以内，适当地在5％以内，特别是在1％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语”大约”或”约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/–1％，N+/–2％，N+/–3％，N+/–5％，N+/–7％，N+/–8％或N+/–10％值以内的数字会被明确地公开，其中”+/–”是指加或减。

除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。

除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。同位素富集的化合物具有本发明给出的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl和¹²⁵I。

另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如³H、¹⁴C和¹⁸F的化合物，或者其中存在非放射性同位素，如²H和¹³C的化合物。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用¹⁴C)、反应动力学研究(使用例如²H或³H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。¹⁸F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(I)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。

此外，较重同位素特别是氘(即，²H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看作式(I)所示化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语”同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D₂O、丙酮-d₆、DMSO-d₆的那些溶剂化物。

本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,NewYork；and Eliel,E.and Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,JohnWiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映异构体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(–)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(–)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语”外消旋混合物”和”外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。

本发明化合物的碱加成盐或酸加成盐或所述的药物组合物适用于治疗患有HCV感染或患有HCV感染相关病症的哺乳动物(尤其是人)的方法，所述方法包括给予需要治疗的哺乳动物式(I)所示化合物的无定形盐。

本发明化合物盐的药物组合物，制剂和给药

像本发明所描述的，本发明药物组合物包含任何一种本发明的式(I)所示化合物的碱加成盐或酸加成盐，进一步包含药学上可接受的辅料，比如载体、稀释剂、填充剂、粘合剂、矫味剂或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散剂或悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂或润滑剂等，适合于特定的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practice ofPharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrickand J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的辅料可应用于药学上可接受的药物组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅料与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的药物组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。

可作为药学上可接受辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗氧化剂。

所述药物组合物进一步包含抗HCV的药物。所述抗HCV的药物可以为任何已知的不同于本发明化合物的其他用于抗HCV的药物。例如，可以为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、用于沉默或下调HCV正链RNA基因组的干扰RNA、用于沉默或下调HCV正链RNA基因组的反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、利托那韦、巴维昔单抗(Bavituximab)、Civacir^TM、波普瑞韦(boceprevir)、替拉瑞韦(telaprevir)、索非布韦(sofosbuvir)、雷迪帕韦(ledipasvir)、达卡他韦(daclatasvir)、丹诺普韦(danoprevir)、西鲁瑞韦(ciluprevir)、那拉匹韦(narlaprevir)、deleobuvir(BI-207127)、dasabuvir(ABT-333)、beclabuvir(BMS-791325)、elbasvir(MK-8742)、ombitasvir(ABT-267)、neceprevir(ACH-2684)、tegobuvir(GS-9190)、grazoprevir(MK-5172)、sovaprevir(ACH-1625)、samatasvir(IDX-719)、veruprevir(ABT-450)、埃罗替尼(erlotinib)、simeprevir(TMC-435)、asunaprevir(BMS-650032)、vaniprevir(MK-7009)、faldaprevir(BI-2013335)、VX-135、CIGB-230、furaprevir(TG-2349)、pibrentasvir(ABT-530)、glecaprevir(ABT-493)、uprifosbuvir(IDX-21437)、radalbuvir(GS-9669)、JHJ-56914845、vedroprevir(GS-9451)、BZF-961、GS-9256、ANA975、EDP239、ravidasvir hydrochloride(PPI-668)、velpatasvir(GS-5816)、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、modithromycin(EP-013420)、VBY-376、TMC-649128、mericitabine(R-7128)、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、HCV-796、nesbuvir(HCV-371)、VCH-916、lomibuvir(VCH-222)、setrobuvir(ANA-598)、MK-3281、ABT-072、filibuvir(PF-00868554)、deleobuvir(BI-207127)、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC-647055或其组合；其中所述干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ或其组合。其中，所述沉默或下调HCV正链RNA基因组的干扰RNA为特异性靶向HCV正链RNA基因组的RNA，其通过RNA干扰对HCV正链RNA(即信使RNA)进行降解，为转录水平后调控HCV正链RNA基因组的表达；所述沉默或下调HCV正链RNA基因组的反义RNA为特异性通过互补配对特异性结合HCV正链RNA的RNA，其一方面通过与HCV正链RNA结合形成空间位阻效应，阻止核糖体与HCV正链RNA结合，另一方面与HCV正链RNA结合后激活内源性RNA酶或核酶，进而降解HCV正链RNA，实现沉默或下调HCV正链RNA基因组。所述药物组合物，进一步包含至少一种HCV抑制剂，所述HCV抑制剂用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白的功能；所述HCV复制过程包括HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装和HCV释放过程的至少之一；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B，以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)的至少之一。

当可用于治疗时，治疗有效量的本发明化合物的盐，尤其是式(I)所示化合物的碱加成盐或酸加成盐可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本发明内容还提供药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的本发明化合物的盐，尤其是式(I)所示化合物的碱加成盐或酸加成盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本文所使用的术语”治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处(例如病毒负荷减少)的各活性组分的总量。当使用单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论组合，依次或同时给药时，都引起治疗效果的活性成分的组合量。本发明化合物的盐，尤其是式(I)所示化合物的碱加成盐或酸加成盐如上所述。从与制剂其他成分相容以及对其接受者无害的意义上来讲，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本发明内容的另一方面，还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将本发明化合物的盐，尤其是式(I)所示化合物的碱加成盐或酸加成盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混匀。本发明所使用的术语”药学上可接受的”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。

药物制剂可呈单位剂型，每个单位剂量含有预定量的活性成分。本发明内容的化合物的剂量水平介于约0.01毫克/千克(mg/kg)体重/天和约250毫克/千克体重/天之间，优选介于约0.05mg/kg体重/天和约100mg/kg体重/天之间，常常以单一疗法用于预防或治疗HCV介导的疾病。通常可按每天约1至约5次或者作为连续输注给予本发明内容的药物组合物。这类给药法可用作长期或短期疗法。与载体材料混合以制备单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的疾病、疾病的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、治疗时间和患者年龄、性别、体重和情况而改变。优选的单位剂型是含有本文上述活性成分的日剂量或分剂量或其适宜分数的单位剂型。可用显然低于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。此后，以较小的增量来加大剂量直到在这种情况下达到最佳效果。一般而言，最理想地给予化合物的浓度水平是通常可在抗病毒方面提供有效结果而又不至于引起任何有害或有毒的副作用。

当本发明内容的药物组合物包含本发明内容的化合物和一种或多种其他治疗药物或预防药物的组合时，化合物和另外的药物的剂量水平通常在单一疗法方案中，占正常给药剂量的约10-150％，更优选占正常给药剂量的约10-80％。药物制剂适于通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或者真皮下注射或输注)途径。可按药剂学领域的任何已知方法制备这类制剂，例如通过将活性成分与载体或赋形剂混合。优选口服给药或注射给药。

适于口服给药的药物制剂按独立的单位提供，例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫制剂或起泡制剂(whip)；或水包油乳液剂或油包水乳液剂。

举例来说，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给药，活性药物组分可与药学上可接受的口服无毒惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)相混合。通过将化合物粉碎成合适的微细尺寸，并与被同样粉碎的药用载体(例如淀粉或甘露醇等可食用的糖类)混匀来制备散剂。还可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。

通过制备如上所述的粉状混合物，并装填到成形的明胶壳内，来制备胶囊剂。在装填操作之前，可将助流剂和润滑剂(例如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态聚乙二醇)加到粉状混合物中。还可加入当服下胶囊剂时将改进药物可利用性的崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)。

此外需要或必需时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯树胶、西黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但并不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。例如，通过制成粉状混合物，制粒或预压片，加入润滑剂和崩解剂，压制成片，从而制成片剂。将适当粉碎的化合物与如上述所述的稀释剂或基料、任选与粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻止剂(例如石蜡)、吸收加速剂(如季盐)和/或吸收剂(例如皂土、高岭土或磷酸二钙)混合，来制备粉状混合物。可用粘合剂(例如糖浆、淀粉浆、阿拉伯胶浆(acadiamucilage)或纤维素材料或聚合材料溶液)润湿后加压过筛，将粉状混合物制粒。制粒的一个替代方法是，可将粉状混合物通过压片机，结果是将形成不佳的团块再击碎制成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐，滑石粉或矿物油使颗粒润滑以防止粘到压片机的冲模上。然后将经润滑的混合物压制成片。本发明内容的化合物还可与自由流动的惰性载体混合，无需通过制粒或预压片步骤便可压制成片。可提供透明或不透明的由虫胶密封衣、糖衣或聚合材料衣和蜡质抛光衣(polish coating of wax)组成的保护性包衣材料。可将染料加到这些包衣材料中以区分不同的单位剂量。

口服液体制剂例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以剂量单位形式制备。糖浆剂可通过将化合物溶于适当调味的水溶液中来制备，而酏剂可通过使用无毒溶媒来制备。还可加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人造甜味剂)等。

如果适当的话，可将用于口服给药的剂量单位制剂微胶囊化。也可将制剂制成延时或持续释放，例如通过包衣或包埋在聚合物、蜡等微粒材料中。

本发明式(I)所示化合物的碱加成盐或酸加成盐或其药物组合物还可以脂质体递药系统给予，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可由多种磷脂(例如胆固醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱)构成。

本发明式(I)所示化合物的碱加成盐或酸加成盐或其药物组合物也可通过使用单克隆抗体作为单独的载体(化合物分子与之偶联)递药。化合物也可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，化合物可与一类生物可降解的聚合物偶联，用于达到药物的控释，这类聚合物例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联共聚物或两亲性嵌段共聚物。

适于经皮给药的药物制剂可作为离散的贴剂(discrete patch)以在长时间内保持与接受者表皮密切接触。例如，活性成分可由通过离子导入贴剂递药，通常可参见Pharmaceutical Research 1986,3(6),318。

适于局部给药的药物制剂可制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂、油制剂或透皮贴剂。

适于直肠给药的药物制剂可作为栓剂或作为灌肠剂提供。

适于经鼻给药的药物制剂(其中载体为固体)包括粒径为例如20-500微米范围的粗粉剂，通过以鼻吸方式给药，即通过鼻通道从接近鼻子的粗粉剂容器中快速吸入。其中载体为液体、适于作为鼻腔喷雾剂或滴鼻剂给药的合适制剂包括活性成分的水性溶液剂或油性溶液剂。

适于通过吸入给药的药物制剂包括微细粒子粉剂(dust)或细雾剂(mist)，可用不同类型计量的剂量压缩气溶胶、雾化吸入器、吹入器或其他适宜递送气溶胶喷雾剂的装置中制备。

适于阴道给药的药物制剂可以阴道栓、阴道塞、乳膏剂、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂提供。

适于胃肠外给药的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂及水性和非水性无菌混悬剂，水性和非水性无菌注射溶液剂可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述制剂与待接受者血液等渗的溶质，水性和非水性无菌混悬剂可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以单位剂量或多剂量容器提供，例如密封的小瓶，并可保存在冷冻干燥(冻干)条件下，只需在临用前加入无菌液体载体，例如注射用水。临用时配置的注射溶液剂和混悬剂可由无菌粉针剂、颗粒剂和片剂制备。

应当了解的是，除了以上特别提到的成分以外，制剂还包括与所述制剂类型有关的本领域常用的其它成分，例如适于口服给药的这类制剂可包括矫味剂。

本发明盐和药物组合物的用途

本发明提供了本发明式(I)所示化合物的碱加成盐或酸加成盐或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可以用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白的功能；所述HCV复制过程包括HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装和HCV释放过程的至少之一；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)的至少之一。本发明所述任一化合物或药物组合物可以用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病，特别地，其对HCV NS3/4A蛋白有很好的抑制作用。

包含本发明式(I)所示化合物的碱加成盐或酸加成盐或药物组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者给与其他抗HCV药物，由此，可以将本发明的式(I)所示化合物的碱加成盐或酸加成盐或药物组合物与其他抗HCV药物进行联合治疗，其中所述的其他抗HCV的药物为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、用于沉默或下调HCV正链RNA基因组的干扰RNA、用于沉默或下调HCV正链RNA基因组的反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、利托那韦、巴维昔单抗(Bavituximab)、Civacir^TM、波普瑞韦(boceprevir)、替拉瑞韦(telaprevir)、索非布韦(sofosbuvir)、雷迪帕韦(ledipasvir)、达卡他韦(daclatasvir)、丹诺普韦(danoprevir)、西鲁瑞韦(ciluprevir)、那拉匹韦(narlaprevir)、deleobuvir(BI-207127)、dasabuvir(ABT-333)、beclabuvir(BMS-791325)、elbasvir(MK-8742)、ombitasvir(ABT-267)、neceprevir(ACH-2684)、tegobuvir(GS-9190)、grazoprevir(MK-5172)、sovaprevir(ACH-1625)、samatasvir(IDX-719)、setrobuvir、veruprevir(ABT-450)、埃罗替尼(erlotinib)、simeprevir(TMC-435)、asunaprevir(BMS-650032)、vaniprevir(MK-7009)、faldaprevir(BI-2013335)、VX-135、CIGB-230、furaprevir(TG-2349)、pibrentasvir(ABT-530)、glecaprevir(ABT-493)、uprifosbuvir(IDX-21437)、radalbuvir(GS-9669)、JHJ-56914845、vedroprevir(GS-9451)、BZF-961、GS-9256、ANA975、EDP239、ravidasvirhydrochloride(PPI-668)、velpatasvir(GS-5816)、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、modithromycin(EP-013420)、VBY-376、TMC-649128、mericitabine(R-7128)、sofosbuvir(PSI-7977)、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、HCV-796、nesbuvir(HCV-371)、VCH-916、lomibuvir(VCH-222)、setrobuvir(ANA-598)、MK-3281、ABT-072、filibuvir(PF-00868554)、deleobuvir(BI-207127)、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC-647055或其组合；其中所述干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ或其组合。

并且包含本发明式(I)所示化合物的碱加成盐、酸加成盐或药物组合物给药的治疗方法，进一步包含其他抗HCV药物的给药，其中，其他抗HCV药物可以和本发明式(I)所示化合物的碱加成盐、酸加成盐或其药物组合物联合给药，本发明式(I)所示化合物的碱加成盐、酸加成盐或药物组合物作为单个剂型，或分开作为多剂型的一部分。其他抗HCV药物可以与本发明式(I)所示化合物的的碱加成盐或酸加成盐同时给药或不同时给药。后者的情况，给药可以错开进行如6小时、12小时、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1个月或2个月进行。

本发明的化合物或药学上可接受的组合物的”有效量”或”有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，式(I)所示化合物的的碱加成盐或酸加成盐和组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度、特殊的因素、给药方式，等等。化合物或组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。

附图说明

图1为式(I)所示化合物N-甲基葡糖胺盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图2为式(I)所示化合物L-精氨酸盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图3为式(I)所示化合物L-赖氨酸盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图4为式(I)所示化合物钠盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图5为式(I)所示化合物钙盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图6为式(I)所示化合物钾盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图7为式(I)所示化合物锂盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图8为式(I)所示化合物二乙胺盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图9为式(I)所示化合物氨基丁三醇盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图10为式(I)所示化合物二乙氨基乙醇盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图11为式(I)所示化合物哌嗪盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图12为式(I)所示化合物镁盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图13为式(I)所示化合物二甲基乙醇胺无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图14为式(I)所示化合物乙二胺盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图15为式(I)所示化合物三乙醇胺盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图16为式(I)所示化合物乙醇胺盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图17为式(I)所示化合物咪唑盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图18为式(I)所示化合物柠檬酸盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图19为式(I)所示化合物对甲苯磺酸盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图20为式(I)所示化合物苯磺酸盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图21为式(I)所示化合物甲磺酸盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图22为式(I)所示化合物硫酸盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图23为式(I)所示化合物磷酸盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图24为式(I)所示化合物硝酸盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图25为式(I)所示化合物1,5-萘二磺酸盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图26为式(I)所示化合物1,2-乙二磺酸盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图27为式(I)所示化合物β-萘磺酸盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图28为式(I)所示化合物环拉酸盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图29为式(I)所示化合物羟乙基磺酸盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图30为式(I)所示化合物马来酸盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图31为式(I)所示化合物氢溴酸盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图32为式(I)所示化合物盐酸盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图；以及

图33为式(I)所示化合物无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图。

一般合成方法

下面所描述的实施例，除非其他方面表明，所有的温度定为摄氏度(℃)。除非其他方面表明，试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Companyand Alfa Chemical Company，使用时都没有经过进一步纯化。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司和青岛海洋化工厂购买得到。

核磁共振光谱数据通过Bruker Avance 400核磁共振谱仪或Bruker Avance IIIHD 600核磁共振谱仪来测定，以CDC1₃,DMSO-d₆,CD₃OD或d₆-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，宽峰),dd(doublet of doublets，双二重峰),ddd(doublet of doublet ofdoublets，双双二重峰),dt(doublet of triplets，双三重峰),ddt(doublet of doubletof triplets，双双三重峰),td(triplet of doublets，三双重峰)，br.s(broadenedsinglet，宽单峰)。偶合常数J，单位用赫兹(Hz)表示。

本发明所用X射线粉末衍射分析方法为：Empyrean衍射仪，使用Cu-Kα辐射(45KV,40mA)获得X射线粉末衍射图。在单晶硅样品架上将粉末状样品制备成薄层，放在旋转样品台上，在3°-40°的范围内以0.0168°步长进行分析。使用Data Collector软件收集数据，HighScore Plus软件处理数据，Data Viewer软件读取数据。

本发明元素含量检测数据通过配备G31XXB真空系统的Agilent 7700X系列的ICP-MS来测定的，HMI高基体系统进样器和新型双模式检测器应用于分析，电感耦合等离子体(ICP)源应用于ICP-MS质谱仪。

本发明的溶解度采用Aglient 1200高效液相色谱仪VWD检测器测定，色谱柱型号为Waters Xbridge-C18(4.6×150mm，5μm)。检测波长为250nm，流速为1.0mL/min，柱温为35℃，流动相为乙腈-水(v/v＝40/60)。

低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。

低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。

以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：

表1：低分辨率质谱流动相的梯度洗脱条件

时间(min)
			0-3	5-100	95-0
3-6	100	0
			6-6.1	100-5	0-95
6.1-8	5	95

化合物纯度是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。

化合物色谱制备分离是通过Agilent 1260系列高效液相色谱(HPLC)来实现的，其中UV检测在278nm处，Calesil ODS-120(4.6×250mm,120A,10u)柱，流速为1.0mL/min，流动相为(10mM ZnSO₄+20mM L-缬氨酸缓冲液)：甲醇(v:v)＝50:50，柱温保持在30℃。

下面简写词的使用贯穿本发明：

Ac 乙酰基

Ac₂O 乙酸酐

BOC，Boc 叔丁氧基羰基

(Boc)₂O 二碳酸二叔丁酯

CHCl₃ 氯仿

CDC1₃ 氘代氯仿

CH₂Cl₂，DCM 二氯甲烷

CDI N,N'-羰基二咪唑

DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMAP 4-二甲氨基吡啶

DMSO 二甲基亚砜

DIPEA 二异丙基乙基胺

DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯

DME 乙二醇二甲醚

EDC，EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

EtOAc 乙酸乙酯

EA 乙酸乙酯

Et₃N，TEA 三乙胺

EtOH 乙醇

MeCN，CH₃CN 乙腈

THF 四氢呋喃

HCl·EA，HCl/EA 氯化氢的乙酸乙酯溶液

HOAt，HOAT 1-羟基-7-氮杂苯并三唑

HOAc 乙酸

g 克

mg 毫克

ml，mL 毫升

IPA 异丙醇

Pd(PPh₃)₄ 四三苯基磷钯

RT，rt 室温

rf 回流

Rt 保留时间

具体实施方式

下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。

化合物(I)无定形的合成方法

步骤1：化合物1-2的合成

将化合物1-1(50g，216mmol)、三苯基膦(68g，259mmol)和二氯甲烷(375mL)加入反应瓶中，氮气保护下，降温至-10℃，缓慢滴加DIAD(52.5g，260mmol)，滴完后继续在-10℃下搅拌3小时，待反应完全后，加入甲磺酸(62.5g，650mmol)升温至40℃搅拌2小时。反应完全后，冷却至室温，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤一次，所得固体于40℃下真空干燥4小时，得到白色固体化合物1-2(40g，产率88.4％)。

步骤2：化合物1-3的合成

将化合物1-2(10g,47.8mmol)、化合物7(10g，36.8mmol)、2-肟氰乙酸乙酯(1.3g，9.1mmol)、DIPEA(9.0mL,54mmol)以及二氯甲烷(250mL)加入到圆底烧瓶中，氮气保护加入EDCI(0.85g,4.4mmol)，反应混合物在室温下反应3小时。待反应完全后，向反应液中加入250mL水分液，有机相依次用10％柠檬酸水溶液(250mL)、饱和碳酸氢钠(250mL)和饱和氯化钠溶液(250mL)洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩，得到棕红色油状液体化合物1-3(12.7g，产率94.1％)。

步骤3：化合物1-5的合成

将化合物1-3(13.37g,36.49mmol)加入到250mL单口瓶中，再加入甲苯(13mL)和水(130mL)，最后加入化合物1-4(11.66g,37.20mmol)以及异辛酸钠(10.00g,54.85mmol)，所得混合物于室温下反应过夜。反应完全后，加入乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)、盐酸(1mol/L,150mL)和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干有机溶剂，得到棕红色油状液体化合物1-5(18.52g，收率：100％)。

步骤4：化合物1-7的合成

将化合物取1-5(18.5g,36.4mmol)、化合物1-6(10.48g，47.3mmol)以及甲苯(100mL)加入到250mL单口瓶中，反应混合物降温至-10℃，再将叔丁醇钾(6.12g，54.6mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液缓慢滴加到上述反应混合物中，控制反应温度不高于-5℃，滴完后，反应混合物在-5℃继续搅拌3小时。待反应完全后，加入1盐酸溶液(100mL,1mol/L)，反应混合物升温至室温搅拌30分钟，然后分液，水相用甲苯(100mL)萃取，合并有机相。合并的有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和盐酸(150mL，1mol/L)洗涤一次，最后再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干有机溶剂，得到棕红色油状液体化合物1-7(24.0g，收率97.6％)。

步骤5：化合物1-9的合成

将化合物1-7(24g,35.4mmol)、化合物1-8(10g，31.8mmol)、碳酸铯(15g，46mmol)以及N-甲基吡咯烷酮(70mL)加入到250毫升单口瓶中，升温至50℃搅拌过夜。待反应完全后，加入水(100mL)以及甲基叔丁基醚(70mL)，分液，水相用甲基叔丁基醚(70mL)萃取，合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(70mL)和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干有机溶剂，得到棕红色油状液体，然后用异丙醇(210mL)升温溶解棕红色油状液体，再冷却至室温，析出白色固体化合物1-9(20.0g，收率80％)。

步骤6：化合物1-10的合成

将化合物取1-9(20g,24.8mmol)和甲苯(1400mL)加入到反应瓶中，升温至110℃回流并搅拌一小时。将詹氏催化剂(0.08g，0.1mmol)溶解在甲苯(200mL)中，氮气保护下缓慢滴加到反应液中，滴加时间为3小时，滴完后，反应液继续回流搅拌2小时。反应完全后，减压旋干溶剂，得到棕灰色油状液体，加入甲基叔丁基醚(80mL)，并升温至回流溶解该棕灰色油状液体，反应完后，然后冷却至室温，析出白色固体化合物1-10(15.0g，收率：80％)。

步骤7：化合物1-11的合成

将化合物1-10(10g,12.89mmol)、一水合氢氧化锂(1.1g，26mmol)、甲醇(40mL)、四氢呋喃(40mL)以及水(20mL)加入到250mL单口瓶中，室温搅拌过夜。反应完全后，减压旋干有机溶剂，加入盐酸(50mL,1mol/L)和乙酸乙酯(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干有机溶剂，得到白色固体1-11(9.15g，收率：93.2％)。

步骤8：化合物1-13的合成

将化合物取1-11(2g,2.625mmol)、CDI(0.87g，5.3mmol)和二氯甲烷(20mL)加入到圆底烧瓶中，室温搅拌3小时，然后再加入DBU(0.82g，5.3mmol)以及化合物1-12(0.72g，5.3mmol)，反应混合物室温下搅拌过夜。待反应完全后，加入盐酸(40mL，1mol/L)，分液，水相用二氯甲烷(10mL)萃取，合并的有机相用50毫升饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干有机溶剂，得到淡黄色固体化合物1-13(2.2g，收率：94.42％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:880.8[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ10.31(s,1H),8.03(d,J＝7.5Hz,1H),7.93(s,1H),7.84–7.79(m,2H),7.54(s,1H),7.06–7.01(m,2H),5.70(dd,J＝17.9,8.7Hz,1H),5.52(s,1H),5.03–4.98(m,1H),4.76–4.69(m,2H),4.65–4.60(m,1H),4.13–4.09(m,1H),3.89(s,3H),3.73(s,3H),3.26–3.19(m,2H),2.75(dd,J＝13.8,7.4Hz,1H),2.65(s,3H),2.31(d,J＝8.6Hz,1H),2.07–2.04(m,1H),1.85(dd,J＝15.5,9.2Hz,2H),1.78(dd,J＝10.5,5.1Hz,1H),1.66–1.62(m,1H),1.50(d,J＝7.3Hz,4H),1.40(d,J＝6.9Hz,7H),1.26(d,J＝4.2Hz,3H),1.20(s,3H),0.86–0.77(m,3H)ppm。

步骤9：化合物(I)的合成

将化合物1-13(0.2g,0.2mmol)溶解在异丙醇(2mL)中，冷却至0℃，然后加入的氯化氢的异丙醇溶液(质量分数40％，5mL)，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用乙酸乙酯(5mL)冲洗。将所得白色固体、化合物1-14(0.1g,0.7mmol)、EDCI(0.2g,1.5mmol)以及HOAT(0.15g,1.1mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下，加入二氯甲烷(10mL)，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.5mL,3mmol)，反应混合物升温至30℃，并搅拌6小时。反应完后，用水(10mL)淬灭反应，所得混合物用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝2/1，得到白色固体化合物(I)(0.150g,产率70％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:874.3[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ10.30(s,1H),8.40(s,1H),7.95(d,J＝7.4Hz,1H),7.87(d,J＝9.1Hz,1H),7.81(s,1H),7.55(s,1H),7.04(d,J＝9.2Hz,2H),6.57(s,1H),5.63(dd,J＝17.8,8.6Hz,1H),5.51(d,J＝27.3Hz,1H),4.92(t,J＝9.4Hz,1H),4.76(t,J＝7.3Hz,1H),4.70(t,J＝7.8Hz,1H),4.58(d,J＝11.4Hz,1H),4.16–4.10(m,1H),3.88(s,3H),3.26–3.20(m,2H),2.75(dd,J＝13.6,7.7Hz,1H),2.65(d,J＝18.3Hz,4H),2.54–2.48(m,1H),2.38(s,1H),2.26(dd,J＝17.2,8.5Hz,1H),2.05(dd,J＝21.8,10.4Hz,1H),1.89–1.83(m,1H),1.79–1.69(m,2H),1.43(d,J＝5.5Hz,2H),1.39(d,J＝6.9Hz,7H),1.28–1.23(m,3H),1.19(s,3H),0.96–0.66(m,3H)ppm。

通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图33所示。

实施例1化合物(I)N-甲基葡糖胺盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)N-甲基葡糖胺盐无定形的制备

将化合物(I)(0.437g,0.491mmol)和N-甲基葡糖胺(0.106g,0.543mmol)加入到甲醇(20.0mL)中，固体缓慢溶解，反应混合物在室温下反应7小时，反应完后，减压除去溶剂，固体经室温真空干燥，得到化合物(I)N-甲基葡糖胺盐无定形为白色固体粉末(0.523g,0.489mmol,99.61％)。

2.化合物(I)N-甲基葡糖胺盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.07(s,1H),8.45(d,J＝5.6Hz,1H),8.01(d,J＝9.1Hz,2H),7.50(d,J＝31.5Hz,2H),7.35(d,J＝9.3Hz,1H),6.82(s,1H),5.62(s,1H),5.51(t,J＝9.7Hz,1H),5.34(d,J＝6.8Hz,1H),4.77(s,1H),4.57–4.37(m,3H),4.21(d,J＝9.7Hz,1H),3.93(s,3H),3.81(d,J＝4.1Hz,1H),3.66(d,J＝4.3Hz,1H),3.60(dd,J＝10.7,3.2Hz,2H),3.52–3.47(m,2H),3.45–3.41(m,4H),3.21–3.12(m,2H),2.88(dt,J＝11.9,8.7Hz,3H),2.58(s,3H),2.53(d,J＝9.4Hz,2H),2.27–1.87(m,5H),1.74(s,1H),1.51–1.10(m,20H),0.48(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图1所示。

实施例2化合物(I)L-精氨酸盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)L-精氨酸盐无定形的制备

将化合物(I)(0.437g,0.50mmol)和L-精氨酸(0.092g,0.531mmol)加入到甲醇(20.0mL)中，固体缓慢溶解，反应混合物在室温下反应过夜，反应完后，减压除去溶剂，残留物经室温真空干燥，得到化合物(I)L-精氨酸盐无定形为白色固体粉末(0.52g,0.497mmol,99.31％)。

2.化合物(I)L-精氨酸盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.07(d,J＝1.2Hz,1H),8.43(s,1H),8.16–7.95(m,2H),7.49(d,J＝30.5Hz,5H),7.35(d,J＝9.3Hz,1H),6.82(d,J＝1.2Hz,1H),5.56(dd,J＝24.0,13.9Hz,2H),5.33(dd,J＝16.5,9.5Hz,1H),4.78(s,1H),4.53(t,J＝7.8Hz,1H),4.42(d,J＝11.6Hz,1H),4.20(d,J＝8.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.30(d,J＝6.0Hz,3H),3.21–3.02(m,4H),2.57(s,5H),2.22–1.84(m,4H),1.79–1.06(m,24H),0.46(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图2所示。

实施例3化合物(I)L-赖氨酸盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)L-赖氨酸盐无定形的制备

将化合物(I)(0.449g,0.514mmol)和L-赖氨酸(0.083g,0.568mmol)加入到甲醇(20.0mL)中，固体缓慢溶解，反应混合物在室温下反应4.5小时，反应完后，减压除去溶剂，残留物经室温真空干燥，得到化合物(I)L-赖氨酸盐无定形为白色固体粉末(0.524g,0.514mmol,99.98％)。

2.化合物(I)L-赖氨酸盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.08(s,1H),8.41(s,1H),8.10–7.88(m,2H),7.50(d,J＝29.0Hz,2H),7.36(d,J＝9.3Hz,1H),6.83(s,1H),5.56(dd,J＝24.7,14.4Hz,2H),5.31(dd,J＝16.9,9.3Hz,1H),4.79(s,1H),4.52(t,J＝7.8Hz,1H),4.42(d,J＝11.5Hz,1H),4.22(d,J＝9.6Hz,1H),3.93(s,3H),3.16(dd,J＝14.4,7.2Hz,3H),2.73(t,J＝7.1Hz,2H),2.56(d,J＝16.2Hz,5H),2.17–1.84(m,5H),1.81–1.54(m,4H),1.53–1.03(m,24H),0.45(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图3所示。

实施例4化合物(I)钠盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)钠盐无定形的制备

将化合物(I)(501mg,0.573mmol)分散于甲醇(15mL)中，并向其中加入氢氧化钠(23mg,0.564mmol)的水(1.4mL)溶液，反应混合物在室温下反应5.5小时，反应完后，减压蒸除溶剂，残留物经60℃真空干燥过夜，得到化合物(I)钠盐无定形为微黄色固体(0.502g,0.56mmol,97.7％)。

2.化合物(I)钠盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.08(s,1H),8.41(d,J＝6.5Hz,1H),8.05–7.91(m,2H),7.53(s,1H),7.46(s,1H),7.35(d,J＝9.3Hz,1H),6.84(d,J＝1.3Hz,1H),5.66–5.54(m,2H),5.32(dd,J＝16.7,9.5Hz,1H),4.80(s,1H),4.53(t,J＝7.8Hz,1H),4.41(d,J＝11.6Hz,1H),4.21(d,J＝8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.16(dt,J＝13.7,6.8Hz,1H),2.56(d,J＝13.8Hz,4H),2.12(s,2H),1.93(dt,J＝17.9,7.9Hz,2H),1.75(t,J＝12.2Hz,1H),1.51–1.10(m,20H),0.47(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图4所示。

3)通过金属元素含量的检测分析：化合物(I)与钠离子的摩尔比为1：1。

实施例5化合物(I)钙盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)钙盐无定形的制备

将化合物(I)的钠盐(2000mg,2.232mmol)加入到甲醇(40mL)中，混合物加热回流，固体溶解，再向其中滴加氯化钙(123.9mg,1.116mmol)的水溶液(60mL)，1小时内滴完，所得混合物保温搅拌3小时，停止加热，将反应自然冷却降至室温，搅拌过夜，然后向其中滴加水(60mL)，析出固体，混合物在室温下继续搅拌2小时，抽滤，滤饼用甲醇和水的混合溶剂(甲醇/水(V/V)＝1/1)洗涤，再经70℃真空干燥过夜，得到化合物(I)钙盐无定形为淡黄色粉末(1.10g,0.62mmol,55％)。

2.化合物(I)钙盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.08(s,1H),8.42(d,J＝6.1Hz,1H),8.08(s,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.46(s,1H),7.36(d,J＝9.3Hz,1H),6.83(s,1H),5.67–5.50(m,2H),5.35(d,J＝7.3Hz,1H),4.77(s,1H),4.53(t,J＝7.8Hz,1H),4.42(d,J＝11.3Hz,1H),4.19(d,J＝8.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.16(dt,J＝13.6,6.7Hz,1H),2.64–2.52(m,5H),2.24–1.66(m,5H),1.53–1.07(m,19H),0.51(s,2H)。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图5所示。

实施例6化合物(I)钾盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)钾盐无定形的制备

方法一：将化合物(I)(498mg,0.557mmol)溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶剂(15mL,甲醇/二氯甲烷(V/V)＝1/1)中，室温搅拌下，再向其中缓慢滴加异辛酸钾(102mg,0.557mmol)的甲醇和二氯甲烷(5mL，甲醇/二氯甲烷(V/V)＝1/1)溶液，所得混合物在室温下搅拌过夜，反应完后，减压蒸除溶剂，残留物经室温真空干燥4小时，得到化合物(I)钾盐无定形为浅黄色固体(0.506g,0.555mmol,99.6％)。

方法二：将化合物(I)(502mg,0.574mmol)分散于甲醇中(15mL)，然后向其中缓慢滴加氢氧化钾(32mg,0.570mmol)的水(0.58mL)溶液，体系慢慢变澄清，所得混合物在室温下搅拌过夜，反应完后，减压蒸除溶剂，残留物经60℃真空干燥过夜，得到化合物(I)钾盐无定形为微黄色固体(0.50g,0.55mmol,95.0％)。

2.化合物(I)钾盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.07(s,1H),8.47(s,1H),8.01(d,J＝9.1Hz,2H),7.53(s,1H),7.45(s,1H),7.34(d,J＝9.2Hz,1H),6.83(s,1H),5.78–5.24(m,3H),4.76(s,1H),4.64–4.33(m,2H),4.16(dd,J＝24.8,7.1Hz,1H),3.92(s,3H),3.23–3.10(m,1H),2.57(s,4H),2.19(s,1H),1.97(s,3H),1.72(s,1H),1.55–1.00(m,20H),0.51(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图6所示。

实施例7化合物(I)锂盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)锂盐无定形的制备

将化合物(I)(500mg,0.572mmol)分散于甲醇(10mL)中，室温搅拌下，再向其中缓慢滴加自制氢氧化锂(24mg,0.572mmol)的水(1mL)溶液，滴完后，所得混合物在室温搅拌过夜，反应完后，减压蒸除溶剂，残留物经60℃真空干燥4小时，得到化合物(I)锂盐无定形为微黄色固体(0.49g,0.557mmol,97.3％)。

2.化合物(I)锂盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.07(s,1H),8.43(s,1H),8.05(s,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.46(s,1H),7.36(d,J＝9.3Hz,1H),6.83(s,1H),5.58(d,J＝29.7Hz,2H),5.36(s,1H),4.77(s,1H),4.53(t,J＝7.8Hz,1H),4.42(d,J＝10.3Hz,1H),4.19(d,J＝9.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.24–3.11(m,1H),2.58(s,5H),2.18(s,1H),2.07(s,1H),1.96(s,2H),1.73(s,1H),1.52–1.32(m,16H),1.24–1.08(m,3H),0.50(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图7所示。

实施例8化合物(I)二乙胺盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)二乙胺盐无定形的制备

向50mL单口瓶中加入化合物(I)(499mg,0.561mmol)，再加入甲醇(10mL)，室温搅拌，然后向其中缓慢滴加二乙胺(41.8mg,0.561mmol)的甲醇(1mL)溶液，滴完后，所得混合物在室温下搅拌过夜，反应完后，减压蒸除溶剂，残留物经室温真空干燥，得到化合物(I)二乙胺盐无定形为微黄色固体粉末(0.522g,0.551mmol,98.3％)。

2.化合物(I)二乙胺盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.07(d,J＝1.2Hz,1H),8.56(s,1H),8.27(s,1H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.46(s,1H),7.35(d,J＝9.3Hz,1H),6.82(d,J＝1.2Hz,1H),5.64(s,1H),5.41(s,2H),4.72(s,1H),4.50(dd,J＝14.8,7.1Hz,2H),4.17(d,J＝8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.17(dt,J＝13.6,6.8Hz,2H),2.90(q,J＝7.2Hz,4H),2.58(s,5H),2.29(s,1H),1.99(d,J＝11.0Hz,3H),1.69(s,1H),1.53–1.09(m,25H),0.57(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图8所示。

实施例9化合物(I)氨基丁三醇盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)氨基丁三醇盐无定形的制备

向50mL单口瓶中加入化合物(I)(500mg,0.562mmol)，再加入甲醇和二氯甲烷的混合溶剂(15mL,甲醇/二氯甲烷(V/V)＝1/1)，室温搅拌溶解，然后缓慢滴加氨基丁三醇(69.5mg,0.562mmol)的甲醇(2mL)溶液，滴完后，所得混合物在室温下搅拌60分钟，反应完后，减压蒸除溶剂，残留物经室温真空干燥，得到化合物(I)氨基丁三醇盐无定形为浅黄色固体(0.551g,0.554mmol,99.3％)。

2.化合物(I)氨基丁三醇盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.07(d,J＝0.8Hz,1H),8.48(d,J＝6.2Hz,1H),8.24–7.95(m,2H),7.54(s,1H),7.46(s,1H),7.35(d,J＝9.3Hz,1H),6.82(d,J＝1.1Hz,1H),5.62(s,1H),5.48(t,J＝9.9Hz,1H),5.35(dd,J＝16.7,9.4Hz,1H),5.02(s,3H),4.76(s,1H),4.59–4.39(m,2H),4.21(d,J＝8.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.45(s,6H),3.17(dt,J＝16.1,6.9Hz,2H),2.57(s,5H),2.19(s,1H),1.99(dt,J＝17.6,8.4Hz,3H),1.73(s,1H),1.57–1.08(m,20H),0.50(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图9所示。

实施例10化合物(I)二乙氨基乙醇盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)二乙氨基乙醇盐无定形的制备

向25mL单口瓶中加入化合物(I)(501mg,0.563mmol)，再加入甲醇和二氯甲烷的混合溶剂(15mL,甲醇/二氯甲烷(V/V)＝1/1)，室温搅拌溶解，再向其中缓慢滴加N,N-二甲基乙醇胺(67.2mg,0.563mmol)的乙醇(0.95mL)溶液，滴完后，所得混合物在室温下搅拌2.5小时，反应完后，减压蒸除溶剂，残留物经室温真空干燥，得到化合物(I)二乙氨基乙醇盐无定形为浅黄色固体(0.552g,0.557mmol,98.9％)。

2.化合物(I)二乙氨基乙醇盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.07(s,1H),8.65(s,1H),8.44(s,1H),8.04(d,J＝9.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.46(s,1H),7.34(d,J＝9.3Hz,1H),6.80(s,1H),5.65(s,1H),5.38(d,J＝53.9Hz,2H),4.67(s,1H),4.58–4.44(m,2H),4.14(d,J＝9.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.58(t,J＝5.7Hz,2H),3.17(dt,J＝13.6,6.8Hz,2H),2.83(s,6H),2.69–2.55(m,4H),2.38(s,1H),2.13(s,1H),2.04–1.85(m,2H),1.65(s,1H),1.55–1.18(m,20H),1.08(t,J＝7.1Hz,6H),0.66(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图10所示。

实施例11化合物(I)哌嗪盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)哌嗪盐无定形的制备

将化合物(I)(0.212g,0.243mmol)和哌嗪(0.029g,0.337mmol)加入到甲醇(10.0mL)中，固体缓慢溶解，反应混合物在室温下反应过夜，反应完后，减压除去溶剂，残留物经室温真空干燥，得到化合物(I)哌嗪盐无定形为白色固体粉末(0.23g,0.24mmol,98.75％)。

2.化合物(I)哌嗪盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.08(s,1H),8.43(d,J＝5.7Hz,1H),8.13–7.97(m,2H),7.53(s,1H),7.46(s,1H),7.36(d,J＝9.3Hz,1H),6.83(s,1H),5.58(dd,J＝21.4,11.3Hz,2H),5.34(dd,J＝16.5,9.7Hz,1H),4.78(s,1H),4.53(t,J＝7.8Hz,1H),4.42(d,J＝11.6Hz,1H),4.19(d,J＝8.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.16(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),2.80(s,8H),2.61–2.52(m,5H),2.01(ddd,J＝30.3,27.2,21.7Hz,4H),1.72(d,J＝12.0Hz,1H),1.51–1.05(m,21H),0.47(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图11所示。

实施例12化合物(I)镁盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)镁盐无定形的制备

将化合物(I)(500mg,0.562mmol)分散于甲醇(15mL)中，并向其中滴加氢氧化镁(16.4mg,0.281mmol)的水(1mL)溶液，所得混合物在室温下搅拌过夜，反应完后，减压蒸除溶剂，残留物经60℃真空干燥过夜，得到化合物(I)镁盐无定形为微黄色固体粉末(0.497g,0.279mmol,99.1％)。

2.化合物(I)镁盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.07(s,1H),8.44(s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.46(s,1H),7.36(d,J＝9.2Hz,1H),6.82(s,1H),5.63(s,2H),5.39(s,1H),4.74(s,1H),4.59–4.35(m,2H),4.30–4.02(m,1H),3.93(s,3H),3.25–3.08(m,1H),2.58(s,5H),1.97(t,J＝101.9Hz,5H),1.61–0.81(m,20H),0.57(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图12所示。

实施例13化合物(I)二甲基乙醇胺盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)二甲基乙醇胺盐无定形的制备

将化合物(I)(500mg,0.562mmol)加入到甲醇和二氯甲烷的混合溶剂(15mL,甲醇/二氯甲烷(V/V)＝1/1)中，室温搅拌溶解，然后再向其中加入二甲基乙醇胺(51.1mg,0.562mmol)的甲醇(1mL)溶液，所得混合物在室温下搅拌3小时，反应完后，减压除去溶剂，所得残留物经室温真空干燥，得到化合物(I)二甲基乙醇胺盐无定形为微黄色固体粉末(0.526g,0.546mmol,97.2％)。

2.化合物(I)二甲基乙醇胺盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.07(s,1H),8.68(d,J＝5.4Hz,1H),8.49(s,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.47(s,1H),7.34(d,J＝9.3Hz,1H),6.80(s,1H),5.66(s,1H),5.48(dd,J＝17.5,8.5Hz,1H),5.30(t,J＝9.3Hz,1H),4.79(s,1H),4.66(s,1H),4.55(d,J＝11.5Hz,1H),4.49(t,J＝8.1Hz,1H),4.13(d,J＝8.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.57(t,J＝5.8Hz,2H),3.17(dt,J＝14.3,6.9Hz,2H),2.69(t,J＝5.8Hz,2H),2.63(dd,J＝13.7,7.5Hz,1H),2.58(s,3H),2.44(s,6H),2.15(d,J＝8.2Hz,1H),1.97(dd,J＝24.2,13.6Hz,2H),1.69–1.18(m,21H),0.68(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图13所示。

实施例14化合物(I)乙二胺盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)乙二胺盐无定形的制备

将化合物(I)(503mg,0.565mmol)溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶剂(15mL,甲醇/二氯甲烷(V/V)＝1/1)中，室温搅拌下，再向所得溶液中加入乙二胺(34.7mg,0.565mmol)的甲醇(1mL)溶液，所得混合物在室温下搅拌3小时，反应完后，减压除去溶剂，残留物经室温真空干燥，得到化合物(I)乙二胺盐无定形为微黄色固体粉末(0.523g,0.560mmol,99.1％)。

2.化合物(I)乙二胺盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.08(s,1H),8.43(s,1H),8.01(d,J＝9.2Hz,2H),7.54(s,1H),7.46(s,1H),7.36(d,J＝9.3Hz,1H),6.83(s,1H),5.62(s,1H),5.55(t,J＝10.0Hz,1H),5.33(dd,J＝16.5,9.6Hz,1H),4.78(d,J＝6.0Hz,1H),4.52(t,J＝7.8Hz,1H),4.43(d,J＝11.6Hz,1H),4.20(d,J＝7.8Hz,1H),3.93(s,3H),3.74(s,4H),3.17(dq,J＝13.7,6.9Hz,2H),2.74(s,4H),2.58(s,3H),2.23–2.01(m,2H),2.02–1.86(m,2H),1.74(s,1H),1.51–1.05(m,20H),0.47(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图14所示。

实施例15化合物(I)三乙醇胺盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)三乙醇胺盐无定形的制备

将化合物(I)(505mg,0.565mmol)溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶剂(15mL,甲醇/二氯甲烷(V/V)＝1/2)中，室温搅拌下，再向所得溶液中加入三乙醇胺(85.9mg,0.565mmol)的甲醇(1.5mL)溶液，所得混合物在室温下搅拌3.5小时，反应完后，减压蒸除溶剂，残留物经室温真空干燥，得到化合物(I)三乙醇胺盐无定形为微黄色固体粉末(0.565g,0.552mmol,97.8％)。

2.化合物(I)三乙醇胺盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.07(d,J＝1.4Hz,1H),8.83(s,2H),8.32–8.29(m,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.47(s,1H),7.34(d,J＝9.3Hz,1H),6.79(d,J＝1.2Hz,1H),5.62(d,J＝48.4Hz,2H),5.16(s,1H),5.16(s,2H),4.50(dd,J＝35.3,27.2Hz,6H),4.10(s,1H),3.94(s,3H),3.48(s,6H),3.17(dt,J＝13.6,6.8Hz,2H),2.63(d,J＝36.4Hz,10H),2.33(s,1H),2.14–1.72(m,2H),1.65–1.14(m,21H),0.80(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图15所示。

实施例16化合物(I)乙醇胺盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)乙醇胺盐无定形的制备

将化合物(I)(503mg,0.565mmol)溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶剂(15mL,甲醇/二氯甲烷(V/V)＝1/2)中，室温搅拌下，再向所得溶液中加入乙醇胺(35.2mg,0.565mmol)的甲醇(1mL)溶液，所得混合物在室温下搅拌3.5小时，反应完后，减压蒸除溶剂，残留物经室温真空干燥，得到化合物(I)乙醇胺盐无定形为微黄色固体粉末(0.52g,0.560mmol,98.0％)。

2.化合物(I)乙醇胺盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.08(d,J＝0.9Hz,1H),8.43(d,J＝5.3Hz,1H),8.01(d,J＝8.9Hz,2H),7.53(s,1H),7.46(s,1H),7.35(d,J＝9.3Hz,1H),6.83(d,J＝1.0Hz,1H),5.56(dd,J＝24.7,14.5Hz,2H),5.33(dd,J＝16.6,9.8Hz,1H),4.78(s,1H),4.60–4.36(m,2H),4.21(d,J＝8.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.56–3.53(m,2H),3.17(dq,J＝13.8,6.9Hz,2H),2.82(t,J＝5.4Hz,2H),2.56(d,J＝13.0Hz,5H),2.22–1.86(m,4H),1.74(t,J＝12.1Hz,1H),1.55–1.04(m,20H),0.47(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图16所示。

实施例17化合物(I)咪唑盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)咪唑盐无定形的制备

将化合物(I)(0.38g,0.435mmol)和咪唑(0.03g,0.441mmol)加入到丙酮(10mL)中，固体溶解，混合物在室温下反应7.5小时，反应完后，减压除去溶剂，残留物经室温真空干燥，得到化合物(I)咪唑盐无定形为白色固体粉末(0.39g,0.414mmol,95.21％)。

2.化合物(I)咪唑盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.07(s,1H),8.98–8.73(m,2H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.57(s,1H),7.47(s,1H),7.34(d,J＝9.3Hz,1H),7.05(s,2H),6.78(d,J＝1.3Hz,1H),5.76–5.50(m,2H),5.12(t,J＝9.5Hz,1H),4.65(d,J＝11.5Hz,1H),4.55(s,1H),4.49–4.43(m,1H),4.06(d,J＝8.8Hz,1H),3.94(s,3H),3.17(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.75–2.54(m,5H),2.49–2.30(m,2H),2.00(d,J＝10.9Hz,1H),1.77(d,J＝5.1Hz,1H),1.64–1.13(m,20H),0.91–0.75(m,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图17所示。

实施例18化合物(I)柠檬酸盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)柠檬酸盐无定形的制备

将化合物(I)(204mg,0.228mmol)分散于甲醇(4.0mL)中，然后加入柠檬酸(46.1mg,0.239mmol)的甲醇(1.0mL)溶液，再加入二氯甲烷(4.0mL)，室温搅拌4小时，减压蒸除溶剂，残留物60℃真空干燥过夜，得到化合物(I)柠檬酸盐无定形为浅黄色固体(206mg,0.201mmol,88.2％)。

2.化合物(I)柠檬酸盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.16(s,1H),8.44(d,J＝1.5Hz,1H),8.03(d,J＝7.1Hz,1H),7.91(d,J＝9.1Hz,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.27(s,1H),7.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.06(s,1H),6.62(d,J＝1.5Hz,1H),5.73(dd,J＝18.1,8.6Hz,1H),5.09–4.93(m,1H),4.80(t,J＝7.2Hz,1H),4.70(t,J＝7.9Hz,1H),4.58(d,J＝11.5Hz,1H),4.16(dd,J＝11.4,3.6Hz,1H),3.93(s,3H),3.24(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.97(s,2H),2.89(s,2H),2.79–2.73(m,2H),2.70(s,3H),2.58(s,1H),2.31(dd,J＝17.4,8.8Hz,1H),2.06(dd,J＝23.1,11.4Hz,1H),1.83(ddd,J＝27.3,19.0,9.2Hz,8H),1.53–1.48(m,6H),1.41(d,J＝6.9Hz,6H),1.30(d,J＝14.1Hz,2H),0.87–0.79(m,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图18所示。

实施例19化合物(I)对甲苯磺酸盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)对甲苯磺酸盐无定形的制备

将化合物(I)(623mg,0.705mmol)分散于甲醇(12.0mL)和二氯甲烷(7.0mL)的混合溶剂中，然后缓慢加入对甲苯磺酸(137mg,0.706mmol)的甲醇(4.5mL)溶液，室温搅拌4小时，减压蒸除溶剂，残留物经60℃真空干燥过夜，得到化合物(I)对甲苯磺酸盐无定形为黄色固体(720mg,0.69mmol,97.9％)。

2.化合物(I)对甲苯磺酸盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.37(s,1H),8.38(s,1H),8.20(s,1H),8.07(d,J＝9.1Hz,1H),7.95(s,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,2H),7.48(d,J＝7.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.18(dd,J＝19.0,8.5Hz,3H),6.48(s,1H),5.80(s,1H),5.65(dd,J＝18.1,8.5Hz,1H),5.05(t,J＝9.5Hz,1H),4.87(t,J＝7.8Hz,1H),4.65(s,1H),4.37(d,J＝11.7Hz,1H),4.12(d,J＝8.9Hz,1H),3.93(s,5H),3.40(dd,J＝13.5,6.7Hz,1H),2.82–2.61(m,2H),2.56(s,3H),2.41(s,1H),2.39–2.20(m,4H),2.01(dd,J＝23.5,11.7Hz,2H),1.80–1.64(m,3H),1.56(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),1.41(dd,J＝21.4,15.2Hz,12H),1.27(s,2H),0.80(d,J＝12.1Hz,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图19所示。

实施例20化合物(I)苯磺酸盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)苯磺酸盐无定形的制备

将化合物(I)(633mg,0.716mmol)分散于甲醇(12.0mL)和二氯甲烷(1.0mL)的混合溶剂中，然后缓慢加入苯磺酸(118mg,0.709mmol)的甲醇(4.5mL)溶液，室温搅拌4小时，减压蒸除溶剂，残留物经60℃真空干燥过夜，得到化合物(I)苯磺酸盐无定形为黄色固体(710mg,0.69mmol,96.4％)。

2.化合物(I)苯磺酸盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.38(s,1H),8.38(s,1H),8.27(s,1H),8.11(d,J＝9.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.89(s,2H),7.47(d,J＝7.0Hz,1H),7.37(d,J＝13.1Hz,3H),7.23(d,J＝9.1Hz,1H),6.47(s,1H),5.85(s,1H),5.64(dd,J＝17.9,8.2Hz,1H),5.04(t,J＝9.5Hz,1H),4.89(d,J＝7.0Hz,1H),4.64(s,1H),4.39(d,J＝11.6Hz,1H),4.17(d,J＝10.3Hz,2H),3.94(s,4H),3.52–3.32(m,2H),2.71(d,J＝29.9Hz,2H),2.56(s,3H),2.47–2.25(m,2H),1.97(s,2H),1.83–1.62(m,3H),1.56(s,1H),1.47–1.36(m,11H),1.27(d,J＝6.9Hz,2H),0.78(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图20所示。

实施例21化合物(I)甲磺酸盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)甲磺酸盐无定形的制备

将化合物(I)(644mg,0.729mmol)溶于四氢呋喃(13.0mL)，然后缓慢滴加入甲磺酸(74.3mg,0.765mmol)的四氢呋喃(2.0mL)溶液，室温搅拌过夜，减压蒸除溶剂，加入甲醇(19.0mL)，室温搅拌溶解，再次减压蒸除溶剂，残留物经60℃真空干燥过夜，得到化合物(I)甲磺酸盐无定形为黄色固体(680mg,0.70mmol,96.0％)。

2.化合物(I)甲磺酸盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.34(s,1H),8.42(d,J＝1.6Hz,1H),8.07(d,J＝9.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.89(s,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.33(s,1H),7.26(s,1H),6.57(d,J＝1.5Hz,1H),5.86(s,1H),5.68(dd,J＝18.3,8.5Hz,1H),5.10(t,J＝9.6Hz,1H),4.85–4.59(m,2H),4.46–4.31(m,2H),3.96(s,3H),3.71(s,3H),3.47(dt,J＝13.6,6.8Hz,2H),2.87–2.76(m,5H),2.64–2.55(m,3H),2.50–2.38(m,1H),2.30(d,J＝8.8Hz,1H),2.09–1.95(m,2H),1.89–1.69(m,3H),1.64–1.51(m,5H),1.47(d,J＝6.9Hz,6H),1.27(s,2H),0.82(t,J＝5.8Hz,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图21所示。

实施例22化合物(I)硫酸盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)硫酸盐无定形的制备

将化合物(I)(718mg,0.803mmol)溶于四氢呋喃(14.0mL)，并缓慢加入硫酸(80.1mg,0.803mmol)的四氢呋喃(1.0mL)溶液，室温搅拌过夜，减压蒸除溶剂，残留物60℃真空干燥过夜，得到化合物(I)硫酸盐无定形为黄色固体(730mg,0.75mmol,93.4％)。

2.化合物(I)硫酸盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.55(s,1H),8.41(d,J＝1.5Hz,1H),8.15(d,J＝9.3Hz,1H),7.92(d,J＝10.7Hz,2H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(s,1H),7.35(d,J＝9.4Hz,1H),6.58(s,1H),5.88(s,1H),5.66(dd,J＝18.5,8.6Hz,1H),5.11(t,J＝9.6Hz,1H),4.88(t,J＝8.0Hz,1H),4.79(t,J＝7.1Hz,1H),4.52(d,J＝9.7Hz,1H),4.36(d,J＝11.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.47(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.86(dd,J＝17.2,8.7Hz,2H),2.57(s,3H),2.44–2.18(m,2H),2.15–1.96(m,2H),1.91–1.78(m,2H),1.73–1.60(m,2H),1.46(dd,J＝7.8,4.5Hz,12H),1.38–1.26(m,3H),0.89(d,J＝7.0Hz,1H),0.78(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图22所示。

实施例23化合物(I)磷酸盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)磷酸盐无定形的制备

将化合物(I)(967mg,1.095mmol)溶于四氢呋喃(20.0mL)，然后缓慢加入磷酸(126mg,1.093mmol)的四氢呋喃(2.0mL)溶液，室温搅拌4小时，减压蒸除溶剂，残留物经60℃真空干燥过夜，得到化合物(I)磷酸盐无定形为黄色固体(980mg,1.0mmol,91.3％)。

2.化合物(I)磷酸盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.18(s,1H),8.43(d,J＝1.5Hz,1H),7.90(d,J＝9.1Hz,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.32(s,1H),7.10(d,J＝9.2Hz,1H),7.05(s,1H),6.61(d,J＝1.4Hz,1H),5.80–5.65(m,1H),5.58(s,1H),5.05–4.96(m,1H),4.80(t,J＝7.4Hz,1H),4.69(t,J＝7.9Hz,1H),4.58(d,J＝11.4Hz,1H),4.16(dd,J＝11.2,3.5Hz,1H),4.02–3.82(m,4H),3.78–3.63(m,1H),3.23(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.83–2.64(m,5H),2.52(dd,J＝17.0,8.5Hz,1H),2.39–2.21(m,1H),2.12–1.99(m,2H),1.91–1.85(m,3H),1.82–1.65(m,3H),1.51(s,4H),1.41(d,J＝6.9Hz,6H),1.29(dd,J＝19.5,7.4Hz,2H),0.91–0.77(m,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图23所示。

实施例24化合物(I)硝酸盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)硝酸盐无定形的制备

将化合物(I)(672mg,0.755mmol)溶于四氢呋喃(14.0mL)，然后缓慢加入硝酸(73.5mg,0.758mmol)的四氢呋喃(2.0mL)溶液，室温搅拌过夜，减压蒸除溶剂，残留物经60℃真空干燥过夜，得到化合物(I)硝酸盐无定形为黄色固体(650mg,0.69mmol,91.4％)。

2.化合物(I)硝酸盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.32(s,1H),8.42(d,J＝1.5Hz,1H),8.09(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.77(s,1H),7.50(d,J＝7.3Hz,1H),7.36(s,1H),7.29(d,J＝4.9Hz,1H),6.53(d,J＝1.5Hz,1H),5.80–5.61(m,2H),5.13–5.02(m,1H),4.83(t,J＝7.9Hz,1H),4.73(t,J＝6.9Hz,1H),4.53(d,J＝11.8Hz,1H),4.25(dd,J＝11.7,3.6Hz,1H),3.97(s,3H),3.38(dd,J＝13.7,6.9Hz,1H),2.77(d,J＝7.6Hz,2H),2.60(s,3H),2.46(d,J＝9.1Hz,1H),2.32(dd,J＝17.5,8.8Hz,1H),2.00(dd,J＝15.9,6.9Hz,2H),1.79(ddd,J＝32.8,14.6,8.8Hz,3H),1.59(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),1.54–1.39(m,13H),1.28(dd,J＝20.6,10.6Hz,3H),0.90–0.76(m,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图24所示。

实施例25化合物(I)1,5-萘二磺酸盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)1,5-萘二磺酸盐无定形的制备

将化合物(I)(665mg,0.747mmol)分散于甲醇(14.0mL)中，然后缓慢滴入1,5-萘二磺酸(216.8mg,0.745mmol)的甲醇(2.0mL)溶液，室温搅拌过夜，减压蒸除溶剂，残留物经60℃真空干燥过夜，得到化合物(I)1,5-萘二磺酸盐无定形为黄色固体(780mg,0.67mmol,89.7％)。

2.化合物(I)1,5-萘二磺酸盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.59(s,1H),8.54(s,1H),8.47(s,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝9.3Hz,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.17(s,1H),7.10(d,J＝9.5Hz,1H),6.70(d,J＝7.1Hz,1H),6.55(s,1H),5.76–5.61(m,1H),5.47(s,1H),5.17–5.03(m,1H),4.90(d,J＝7.7Hz,1H),4.70(s,1H),4.44(d,J＝11.6Hz,1H),4.12–3.93(m,3H),3.74(dd,J＝14.0,6.9Hz,1H),3.26(dd,J＝13.5,6.8Hz,1H),2.57(s,3H),2.44(d,J＝8.7Hz,2H),2.15(s,7H),1.85–1.60(m,4H),1.59–1.23(m,16H),0.84(d,J＝5.9Hz,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图25所示。

实施例26化合物(I)1,2-乙二磺酸盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)1,2-乙二磺酸盐无定形的制备

将化合物(I)(695mg,0.781mmol)分散于甲醇(14.0mL)中，然后缓慢加入1,2-乙二磺酸(153.1mg,0.781mmol)的甲醇(2.0mL)溶液，室温搅拌过夜，减压蒸除溶剂，残留物经60℃真空干燥过夜，得到化合物(I)1,2-乙二磺酸盐无定形为黄色固体(810mg,0.76mmol,97.3％)。

2.化合物(I)1,2-乙二磺酸盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.33(s,1H),8.43(t,J＝7.3Hz,1H),8.12–7.98(m,1H),7.69(d,J＝7.4Hz,1H),7.60(d,J＝7.3Hz,1H),7.25(s,1H),7.22(d,J＝4.4Hz,1H),6.69(s,1H),6.61(s,1H),5.69(dd,J＝18.6,7.8Hz,2H),5.33(dd,J＝48.2,38.5Hz,1H),5.10–4.96(m,1H),4.84(ddd,J＝25.3,15.9,7.1Hz,2H),4.55(d,J＝11.4Hz,1H),4.25(t,J＝19.1Hz,1H),3.98(d,J＝10.2Hz,3H),3.49(s,1H),3.30(d,J＝6.8Hz,3H),2.79(dd,J＝27.7,8.3Hz,2H),2.63(d,J＝5.7Hz,4H),2.37–2.17(m,2H),2.16–1.85(m,3H),1.85–1.64(m,3H),1.61–1.55(m,2H),1.50(s,3H),1.43(t,J＝6.6Hz,8H),1.28(s,2H),0.83(dd,J＝8.0,6.6Hz,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图26所示。

实施例27化合物(I)β-萘磺酸盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)β-萘磺酸盐无定形的制备

将化合物(I)(693mg,0.775mmol)悬浮于甲醇(14.0mL)中，然后缓慢滴加β-萘磺酸(179.6mg,0.78mmol)的甲醇(2.0mL)溶液，再加入二氯甲烷(6.0mL)，室温搅拌过夜，减压蒸除溶剂，残留物经60℃真空干燥过夜，得到化合物(I)β-萘磺酸盐为黄色固体(790mg,0.73mmol,94.2％)。

2.化合物(I)β-萘磺酸盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.43(s,1H),8.37(d,J＝10.5Hz,2H),8.27(s,1H),8.09(d,J＝9.2Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(t,J＝7.0Hz,2H),7.47(dd,J＝18.4,7.1Hz,3H),7.33(s,1H),7.11(d,J＝9.4Hz,1H),6.46(s,1H),5.90(s,1H),5.63(dd,J＝18.1,8.3Hz,1H),5.06(t,J＝9.6Hz,1H),4.95(t,J＝7.9Hz,1H),4.64(s,1H),4.39(d,J＝11.7Hz,1H),4.18(d,J＝9.1Hz,1H),3.86(s,3H),3.42–3.23(m,5H),2.90–2.61(m,2H),2.52(s,3H),2.45–2.22(m,2H),1.96(s,2H),1.79–1.64(m,3H),1.58(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),1.48(s,3H),1.38–1.33(m,7H),1.28(s,2H),0.84–0.72(m,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图27所示。

实施例28化合物(I)环拉酸盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)环拉酸盐无定形的制备

将化合物(I)(730mg,0.816mmol)分散于甲醇(22.0mL)中，然后缓慢加入环拉酸(149.3mg,0.816mmol)的甲醇(2.0mL)溶液，室温搅拌过夜，减压蒸除溶剂，残留物经60℃真空干燥过夜，得到化合物(I)环拉酸盐无定形为黄色固体(820mg,0.78mmol,95.6％)。

2.化合物(I)环拉酸盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.22(s,1H),8.44(d,J＝1.6Hz,1H),7.97(d,J＝9.1Hz,1H),7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.58(s,1H),7.51(s,1H),7.16(s,2H),6.62(d,J＝1.6Hz,1H),5.72(dd,J＝18.3,8.5Hz,1H),5.62(s,1H),5.06(t,J＝9.5Hz,1H),4.91–4.65(m,2H),4.54(d,J＝11.6Hz,1H),4.21(dd,J＝11.3,3.3Hz,1H),3.93(s,3H),3.44(d,J＝11.0Hz,1H),3.25(dt,J＝20.7,6.9Hz,2H),2.78(p,J＝14.2Hz,3H),2.65(s,3H),2.52(d,J＝9.2Hz,1H),2.37–2.16(m,3H),1.94(ddd,J＝26.6,14.0,9.0Hz,4H),1.76(t,J＝11.6Hz,4H),1.65–1.54(m,3H),1.52(s,4H),1.48(d,J＝6.5Hz,3H),1.42(d,J＝6.9Hz,6H),1.30(d,J＝16.3Hz,4H),1.23–1.13(m,1H),0.86–0.76(m,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图28所示。

实施例29化合物(I)羟乙基磺酸盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)羟乙基磺酸盐无定形的制备

将化合物(I)(651mg,0.732mmol)分散于甲醇(14.0mL)中，然后缓慢加入羟乙基磺酸(115.9mg,0.735mmol)的甲醇(2.0mL)溶液，再加入二氯甲烷(2.0mL)，室温搅拌过夜，减压蒸除溶剂，残留物经60℃真空干燥过夜，得到化合物(I)羟乙基磺酸盐无定形为黄色固体(710mg,0.71mmol,97.0％)。

2.化合物(I)羟乙基磺酸盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.37(s,1H),8.43(d,J＝1.2Hz,1H),8.24–8.04(m,2H),7.82(s,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.39(s,1H),7.31(d,J＝9.5Hz,1H),6.54(d,J＝1.2Hz,1H),5.90(s,1H),5.67(dd,J＝17.9,8.4Hz,1H),5.06(t,J＝9.6Hz,1H),4.87(t,J＝8.0Hz,1H),4.71(t,J＝6.9Hz,1H),4.49(d,J＝11.6Hz,1H),4.30(d,J＝8.5Hz,1H),3.99(d,J＝10.1Hz,5H),3.43(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H),3.16–3.04(m,2H),2.82(dd,J＝19.8,11.8Hz,2H),2.59(s,3H),2.45(s,1H),2.32(dd,J＝17.4,8.7Hz,1H),2.00(dd,J＝23.7,10.9Hz,2H),1.85–1.67(m,3H),1.61(dd,J＝9.4,5.8Hz,1H),1.55–1.39(m,13H),1.29(d,J＝15.1Hz,3H),0.81(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图29所示。

实施例30化合物(I)马来酸盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)马来酸盐无定形的制备

将化合物(I)(622mg,0.699mmol)溶于丙酮(12.0mL)，然后缓慢加入马来酸(81.5mg,0.699mmol)的丙酮(3.0mL)溶液，室温搅拌过夜，减压蒸除溶剂，残留物经60℃真空干燥过夜，得到化合物(I)马来酸盐无定形为黄色固体(650mg,0.66mmol,94.4％)。

2.化合物(I)马来酸盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.23(s,1H),8.45(d,J＝1.3Hz,1H),8.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.68–7.49(m,3H),7.19(t,J＝4.6Hz,2H),6.61(d,J＝1.3Hz,1H),6.33(s,2H),5.78–5.57(m,2H),5.11–4.95(m,1H),4.76(t,J＝7.5Hz,2H),4.61(d,J＝11.7Hz,1H),4.16(s,1H),3.96(s,3H),3.27(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),2.84–2.69(m,2H),2.65(s,3H),2.53(s,1H),2.32(dd,J＝17.3,8.6Hz,1H),2.14–1.83(m,3H),1.82–1.68(m,2H),1.62–1.22(m,18H),0.92–0.77(m,2H)。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图30所示。

实施例31化合物(I)氢溴酸盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)氢溴酸盐无定形的制备

将化合物(I)(697mg,0.789mmol)溶于四氢呋喃(14.0mL)，然后缓慢滴入氢溴酸(146.3mg,0.868mmol)，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼用四氢呋喃(0.5mL×2)洗涤，抽至近干，再经60℃真空干燥过夜，得到化合物(I)氢溴酸盐无定形为黄色固体(520mg,0.54mmol,68.4％)。

2.化合物(I)氢溴酸盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.20(s,1H),8.42(d,J＝1.4Hz,2H),8.04(d,J＝8.9Hz,1H),7.54(s,1H),7.43(d,J＝7.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.28–7.22(m,1H),6.54(s,1H),5.93(s,1H),5.73(dd,J＝18.5,9.0Hz,1H),5.18–4.94(m,1H),4.78(s,1H),4.44(s,1H),3.99(s,3H),3.62(s,1H),2.88(s,1H),2.79(d,J＝6.8Hz,1H),2.65(s,3H),2.49(s,1H),2.30(dd,J＝16.7,7.9Hz,1H),2.02–1.75(m,10H),1.60–1.47(m,10H),1.29(d,J＝11.2Hz,4H),0.85(d,J＝10.9Hz,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图31所示。

实施例32化合物(I)盐酸盐无定形的制备和鉴定

1.化合物(I)盐酸盐无定形的制备

将化合物(I)(685mg,0.766mmol)分散于甲醇(14.0mL)中，然后缓慢加入氯化氢的乙酸乙酯(1.91mmol,0.1mL)溶液，室温搅拌4小时，再加入二氯甲烷(1.0mL)，减压蒸除溶剂，残留物经室温真空干燥过夜，得到化合物(I)盐酸盐无定形为黄色固体(655mg,0.719mmol,93.9％)。

2.化合物(I)盐酸盐无定形的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.17(s,1H),8.44(s,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.55(d,J＝7.0Hz,1H),7.18–7.06(m,3H),6.63(s,1H),5.74(dd,J＝18.0,8.5Hz,1H),5.62(s,1H),5.04(t,J＝9.4Hz,1H),4.80(t,J＝7.4Hz,1H),4.69(t,J＝7.8Hz,1H),4.54(d,J＝11.5Hz,1H),4.23(s,1H),3.95(s,3H),3.28(s,1H),2.77(d,J＝5.2Hz,2H),2.69(s,3H),2.54(s,1H),2.47(dd,J＝14.7,7.3Hz,1H),2.31(dd,J＝17.5,8.7Hz,1H),2.16(s,1H),2.05(dd,J＝23.1,12.2Hz,1H),1.99–1.88(m,2H),1.79(d,J＝10.8Hz,2H),1.53(d,J＝7.9Hz,6H),1.43(d,J＝6.8Hz,6H),1.35–1.26(m,2H),1.08(t,J＝7.3Hz,1H),0.88–0.79(m,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图32所示。

实施例33：本发明化合物(I)的盐在雄性SD大鼠体内的PK测定实验

1、实验方法：

取190-250g雄性SD大鼠，按照每个盐型3只动物分组，分别口服给予100mg/kg测试化合物，给药后按时间点0.25、0.5、1、2、5、7和24h采血。根据样品浓度建立合适范围的标准曲线，使用ABSCIEX API4000型LC-MS/MS，在MRM模式下测定血浆样品中测试化合物的浓度。根据药物浓度-时间曲线，采用WinNonLin 6.3软件非房室模型法计算药动学参数。

2、实验结果：见表2

表2：化合物(I)的盐在SD大鼠体内的PK数据

表2结果显示：SD大鼠口服给药后，本发明化合物(I)的盐的暴露量较高，特别是化合物(I)钠盐无定形、化合物(I)L-精氨酸盐无定形和化合物(I)硝酸盐无定形，它们的暴露量分别为14110h*ng/ml、15000h*ng/ml和16100h*ng/ml，说明本发明化合物(I)的盐在体内的吸收良好。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (7)

1.式(I)所示化合物的药学上可接受的碱加成盐：

其中所述的盐为选自锂盐、钠盐、钾盐的至少一种；或所述的盐为选自式(I)所示化合物与二乙胺、氨基丁三醇、二乙氨基乙醇、乙醇胺、三乙醇胺、哌嗪、咪唑、L-精氨酸、L-赖氨酸形成的盐的至少一种。

2.式(I)所示化合物的药学上可接受的酸加成盐：

其中，所述无机酸盐选自硝酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐中的至少一种。

3.一种药物组合物，其包含权利要求1～2任意一项所述的碱加成盐或所述的酸加成盐，任选地，所述药物组合物进一步包括药学上可接受的辅料。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其进一步地包含其他的抗HCV的药物；其中所述其他的抗HCV的药物为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、用于沉默或下调HCV正链RNA基因组的干扰RNA、用于沉默或下调HCV正链RNA基因组的反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、利托那韦、巴维昔单抗、Civacir^TM、波普瑞韦、替拉瑞韦、索非布韦、雷迪帕韦、达卡他韦、丹诺普韦、西鲁瑞韦、那拉匹韦、deleobuvir、dasabuvir、beclabuvir、elbasvir、ombitasvir、neceprevir、tegobuvir、grazoprevir、sovaprevir、samatasvir、veruprevir、埃罗替尼、simeprevir、asunaprevir、vaniprevir、faldaprevir、VX-135、CIGB-230、furaprevir、pibrentasvir、glecaprevir、uprifosbuvir、radalbuvir、JHJ-56914845、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、ANA975、EDP239、ravidasvir hydrochloride、velpatasvir、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、modithromycin、VBY-376、TMC-649128、mericitabine、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、HCV-796、nesbuvir、VCH-916、lomibuvir、setrobuvir、MK-3281、ABT-072、filibuvir、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC-647055或其组合；其中所述干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ或其组合。

5.根据权利要求3所述的药物组合物，其进一步地包含至少一种HCV抑制剂，其中所述HCV抑制剂用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白功能；其中所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装和释放的过程的至少之一；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点和肌苷单磷酸脱氢酶的至少之一。

6.一种权利要求1～2中任意一项所述的碱加成盐或酸加成盐或权利要求4～5中任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制HCV复制和/或抑制HCV病毒蛋白功能，其中所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装和释放的过程的至少之一；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点和肌苷单磷酸脱氢酶的至少之一。

7.一种权利要求1～2中任意一项所述碱加成盐或酸加成盐或权利要求4～5中任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者的HCV感染或丙型肝炎疾病。