HK1244019B

HK1244019B - Fusion proteins

Info

Publication number: HK1244019B
Application number: HK18103598.0A
Authority: HK
Inventors: David Bruce BALDWIN; John Michael Beals; Jonathan Wesley DAY; Craig Duane Dickinson; Andrew Ihor Korytko; Gregory Alan Lazar
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 2015-05-07
Filing date: 2016-04-28
Publication date: 2020-10-09

Claims

Protéine de fusion comprenant :
a) un agoniste de récepteur d'insuline ayant la formule générale Z₁-Z₂-Z₃, où :
i) Z₁ est un analogue de chaîne B d'insuline, comprenant la séquence d'acides aminés : X₁X₂X₃QHLCGSHLVEALX₄LVCGERGFX₅YX₆X₇X₈X₉ dans laquelle X₁ est F, Q ou A ; X₂ est V ou G ; X₃ est N, K, D, G, Q, A ou E ; X₄ est E, Y, Q, ou H ; X₅ est H ou F ; X₆ est G, T, S, H, V ou est absent ; X₇ est G, E, P, K, D, S, H ou est absent ; X₈ est G, E, K, P, Q, D, H ou est absent ; X₉ est G, T, S, E, K, A ou est absent, à condition que l'analogue de chaîne B d'insuline comprenne au moins une modification à partir de la séquence d'acides aminés de la chaîne B d'une molécule d'insuline humaine à X₄, X₅, X₆, X₇, X₈, ou Xg (SEQ ID n° : 1) ;

ii) Z₂ est un premier lieur peptidique comprenant de 5 à 10 acides aminés, où au moins 5 desdits acides aminés sont des résidus G ; et

iii) Z₃ est un analogue de chaîne A d'insuline comprenant la séquence d'acides aminés : GIVEQCCTSX₁CSLX₂QLENYCX₃X₄ dans laquelle X₁ est T ou I ; X₂ est D, Y, Q ou E ; X₃ est G, N, S ou A ; et X₄ est n'importe quel acide aminé d'origine naturelle, ou est absent, à condition que si X₃ est N, alors X₄ doit être un acide aminé autre que G ou N (SEQ ID n° : 2) ;

b) un second lieur peptidique ayant entre 10 et 25 acides aminés, où au moins 50 % desdits acides aminés sont des résidus G ; et

c) une région d'IgG Fc humaine ; où le résidu de terminaison C de l'agoniste de récepteur d'insuline est directement fusionné au résidu de terminaison N du second lieur peptidique, et le résidu de terminaison C du second lieur peptidique est directement fusionné au résidu de terminaison N de la région d'IgG Fc humaine.
Protéine de fusion selon la revendication 1, dans laquelle : l'analogue de chaîne B d'insuline comprend au moins une modification à partir de la séquence d'acides aminés de la chaîne B d'insuline humaine au niveau de X₄ ou X₅ de SEQ ID n° : 1 ; et l'analogue de chaîne A d'insuline comprend au moins une modification à partir de la séquence d'acides aminés de la chaîne A d'insuline humaine au niveau de X₁ ou X₂ de SEQ ID n° : 2.
Protéine de fusion selon l'une ou l'autre des revendications 1 ou 2, dans laquelle :
l'analogue de chaîne B d'insuline comprend la séquence de SEQ ID n° : 1, où : X₁ est F ; X₂ est V ; X₃ est N ou D ; X₄ est E ; X₅ est H ; et

l'analogue de chaîne A d'insuline comprend la séquence de SEQ ID n° : 2, où : X₁ est I ou T ; X₂ est D ; X₃ est G ; et X₄ est absent.
Protéine de fusion selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle l'analogue de chaîne B d'insuline comprend la séquence de SEQ ID n° : 1, où X₆ à X₉ sont chacun G.
Protéine de fusion selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle le premier lieur peptidique comprend la séquence d'acides aminés suivante : X₁GX₂GGGG où X₁ est G ou est absent ; et X₂ est G, S ou est absent (SEQ ID n° : 3).
Protéine de fusion selon la revendication 5, dans laquelle X₁ et X₂ de SEQ ID n° : 3 sont G et S, respectivement.
Protéine de fusion selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle l'agoniste de récepteur d'insuline présente la séquence d'acides aminés suivante :
Protéine de fusion selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle le second lieur peptidique comprend un peptide ayant la séquence [GGGGX] _n . où X est Q, E ou S ; et où _n est 2 à 5.
Protéine de fusion selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle le second lieur peptidique comprend la séquence d'acides aminés suivante : GGGGX₁GGGGX₂GGGGX₃GGGGX₄X₅X₆ X₁ est Q ou E X₂ est Q ou E X₃ est Q ou E X₄ est G, E, Q ou est absent X₅ est G ou est absent ; et X₆ est G ou est absent (SEQ ID n° : 6).
Protéine de fusion selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans laquelle le second lieur peptidique présente la séquence d'acides aminés suivante : GGGGQGGGGQGGGGQGGGGG (SEQ ID n° : 7).
Protéine de fusion selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans laquelle la région d'IgG Fc humaine est une région Fc provenant d'une IgG1, IgG2 ou IgG4.
Protéine de fusion selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, dans laquelle la région d'IgG Fc humaine comprend une séquence d'acides aminés sélectionnée dans le groupe constitué de SEQ ID n° : 8, SEQ ID n° : 9 et SEQ ID n° : 10.
Protéine de fusion ayant la séquence d'acides aminés de SEQ ID n° : 12.
Homodimère de deux protéines de fusion selon l'une quelconque des revendications 1 à 13.
Composition pharmaceutique comprenant soit une protéine de fusion selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 soit un homodimère selon la revendication 14, et au moins un excipient.
Composition pharmaceutique selon la revendication 15, comprenant en outre du citrate, de l'acide citrique, du polysorbate 80, et du mannitol.
Composition pharmaceutique selon la revendication 15 ou la revendication 16 dans laquelle le pH s'étend d'environ 6,0 à environ 6,75.
Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 15 à 17 comprenant en outre du dulaglutide.
Protéine de fusion selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 pour l'utilisation en thérapie.
Protéine de fusion selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 pour l'utilisation dans le traitement du diabète sucré.
Protéine de fusion selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 pour l'utilisation en combinaison simultanée, séparée ou séquentielle avec du dulaglutide, dans le traitement du diabète sucré.
Homodimère selon la revendication 14 pour l'utilisation en combinaison simultanée, séparée ou séquentielle avec du dulaglutide, dans le traitement du diabète sucré.
Polynucléotide codant pour la protéine de fusion selon l'une quelconque des revendications 1 à 13.