HK1242621B - Oxidized lipids and methods of use thereof - Google Patents

Claims (15)

1. Eine Verbindung mit einer Struktur gemäß Formel 1, oder ein Stereoisomer, ein stereoisomeres Gemisch oder ein Salz davon, wobei der Begriff Salz sowohl inneres als auch äußeres Salz einschließt, wobei

   jedes von B₁, B₂ und B₃ unabhängig für Sauerstoff oder Schwefel steht;

   R¹⁰ ein C_2-28-Alkyl ist, welches gegebenenfalls mit einem bis fünf R¹¹-Substituenten substituiert ist, wobei jedes R¹¹ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Halogen, Trihalogenmethyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Thiohydroxy, Thioalkoxy, Thioaryloxy, Phophonat, Phosphat, Phosphinyl, Sulfonyl, Sulfinyl, Sulfonamid, Amid, Carbonyl, Thiocarbonyl, C-Carboxy, O-Carboxy, C-Carbamat, N-Carbamat, C-Thiocarboxy, S-Thiocarboxy und Amino;

   p eine ganze Zahl ausgewählt aus 1 bis 10 ist;

   q eine ganze Zahl ausgewählt aus 1 bis 26 ist;

   R²⁰ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl; und

   Het ein gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist.
2. Die Verbindung nach Anspruch 1, mit einer Struktur gemäß Formel 2, wobei

   Het für Pyridin steht,

   und wobei das Stickstoffatom des Pyridins direkt mit der Alkylenkette, -(CH₂)_p-, verbunden ist;

   das Pyridin unsubstituiert

   oder mit einem bis fünf R¹² substituiert ist

   und jedes R¹² unabhängig ein Halogen, ein C_6-10-Aryl, ein Heteroaryl oder ein Alkyl ist.
3. Die Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, mit einer Struktur gemäß Formel 3,

   gegebenenfalls wobei R¹⁰ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hexadecyl, Eicosanyl und (2'-Octyl)dodecyl;

   gegebenenfalls wobei R²⁰ ein Wasserstoff oder ein C_1-4-Alkyl ist;

   gegebenenfalls wobei q eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist; und

   gegebenenfalls wobei p eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist.
4. Die Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3 mit einer Struktur gemäß Formel 4,

   gegebenenfalls wobei R¹⁰ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hexadecyl, Dodecyl, Octadecyl, Octyl, Eicosanyl, cis-9-Hexadecenyl, (2'-Octyl)dodecyl und (15'-Carboxy)pentadecyl;

   gegebenenfalls wobei R²⁰ ein Wasserstoff oder ein Alkyl ist und

   gegebenenfalls wobei q eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist.
5. Die Verbindung nach Anspruch 4, mit einer Struktur gemäß Formel 5,

   gegebenenfalls wobei R¹⁰ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hexadecyl, Eicosanyl und (2'-Octyl)dodecyl; und

   gegebenenfalls wobei R²⁰ ein Wasserstoff oder ein C_1-4-Alkyl ist.
6. Die Verbindung nach Anspruch 1 mit einer Struktur ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: und
7. Die Verbindung nach Anspruch 6, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (R)-1-Hexadecyl-2-(4'-carboxy)butyl-sn-glycero-3-phosphorsäurepyridiniumethylester (VB-701); (R)-1-Eicosanyl-2-(4'-carboxy)butyl-sn-glycero-3-phosphorsäurepyridiniumethylester (VB-702); (R)-1-(2'-Octyl)dodecyl-2-(4'-carboxy)butyl-sn-glycero-3-phosphorsäurepyridiniumethylester (VB-703); (R)-1-Hexadecyl-2-(4'-carboxymethyl)butyl-sn-glycero-3-phosphorsäurepyridiniumethylester (VB-704); und (R)-1-(2'-Octyl)dodecyl-2-(4'-carboxymethyl)butyl-sn-glycero-3-phosphorsäurepyridiniumethylester (VB-705).
8. Die Verbindung nach Anspruch 7, welche (R)-1-(2'-Octyl)dodecyl-2-(4'-carboxy)butyl-sn-glycero-3-phosphorsäurepyridiniumethylester (VB-703) ist.
9. Die Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus und
10. Die Verbindung nach Anspruch 9, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (R)-1-(2'-Octyl)dodecyl-2-(4'-carboxy)butyl-glycero-sn-3-phophorsäure-3-fluor-pyridiniumethylester (VB-706) und (R)-1-(2'-Octyl)dodecyl-2-(4'-carboxy)butyl-glycero-sn-3-phosphorsäure-3-phenyl-pyridiniumethylester (VB-707).
11. Ein Arzneimittel, umfassend die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 und eine pharmazeutisch verträgliche Trägersubstanz.
12. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder das Arzneimittel nach Anspruch 11 zur Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung von Fibrose, wobei die Fibrose gegebenenfalls Lungenfibrose, Leberfibrose, Hautfibrose, Nierenfibrose, idiopathische Lungenfibrose, zystische Fibrose, eine fortschreitende massive Fibrose, Zirrhose, Steatohepatitis, nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD), nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH), endomyokardiale Fibrose, Myokardinfarkt, Vorhoffibrose, Mediastinalfibrose, Markfibrose, Retroperitonealfibrose, nephrogene systemische Fibrose, Keloid, Morbus Crohn, sklerodermale/systemische Sklerose, Arthrofibrose, Peyronie's-Erkrankung, Dupuytren-Kontraktur, adhäsive Kapsulitis oder fokale und segmentale Glomerulosklerose ist.
13. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder das Arzneimittel nach Anspruch 11 zur Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung oder Störung, wobei die entzündliche Erkrankung oder Störung gegebenenfalls Atherosklerose, rheumatoide Arthritis, chronisch entzündliche Darmerkrankung, Colitis ulcerosa, Multiple Sklerose oder Psoriasis ist oder die entzündliche Erkrankung oder Störung gegebenenfalls eine entzündliche kardiovaskuläre Erkrankung oder Störung, eine zerebrovaskuläre Erkrankung oder Störung oder eine peripherale vaskuläre Erkrankung oder Störung ist.
14. Ein Verfahren zur Synthetisierung einer Verbindung der Formel 1, oder eines Stereoisomers, eines stereoisomeren Gemisches oder eines Salzes davon, wobei

    jedes von B₁, B₂ und B₃ unabhängig für Sauerstoff oder Schwefel steht;

    R¹⁰ ein C_2-28-Alkyl ist, welches gegebenenfalls mit einem bis fünf R¹¹-Substituenten substituiert ist, wobei jedes R¹¹ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Halogen, Trihalogenmethyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Thiohydroxy, Thioalkoxy, Thioaryloxy, Phosphonat, Phosphat, Phosphinyl, Sulfonyl, Sulfinyl, Sulfonamid, Amid, Carbonyl, Thiocarbonyl, C-Carboxy, O-Carboxy, C-Carbamat, N-Carbamat, C-Thiocarboxy, S-Thiocarboxy und Amino;

    p eine ganze Zahl ausgewählt aus 1 bis 10 ist;

    q eine ganze Zahl ausgewählt aus 1 bis 26 ist;

    R²⁰ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl; und Het ein gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist,

    wobei das Verfahren umfasst:

    a) Umsetzen eines Zwischenproduktes 1 mit Het, um die Verbindung der Formel 1 zu bilden, wobei B₁, B₂, B₃, R¹⁰, Het, p und q wie oben in Formel 1 definiert sind;

    wobei LG eine Abgangsgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Sauerstoff enthaltenden Abgangsgruppen ist;

    wobei R^20' gleichbedeutend mit R²⁰ ist; und

    R²⁰ für H steht, R^20' ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl, wobei das Umsetzen von Zwischenprodukt 1 mit Het durch einen Schritt der Hydrolyse gefolgt wird, um -COOR^20' in -COOH oder ein Salz davon umzuwandeln, um die Verbindung der Formel 1 zu bilden; oder

    R²⁰ für H steht, R^20' ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl, wobei das Umsetzen von Zwischenprodukt 1 mit Het -COOR^20' in -COOH, oder ein Salz davon umwandelt, um die Verbindung der Formel 1 zu bilden.
15. Das Verfahren nach Anspruch 14, ferner umfassend

    b) das Umsetzen von Reagens 1 mit Reagens 2 um ein Monochlor-Reaktionsprodukt zu bilden; und

    c) Hydrolysieren des Monochlor-Reaktionsproduktes, um Zwischenprodukt 1 zu bilden,

    oder wobei das Verfahren ferner umfasst:

    b') Umsetzen von Reagens 1 mit POCl₃, um ein POCl₃-Reaktionsprodukt zu bilden;

    c') Umsetzen von Reagens 2A mit dem POCl₃-Reaktionsprodukt, um ein zweites Reaktionsprodukt zu bilden; und

    d') Hydrolysieren des zweiten Reaktionsproduktes, um Zwischenprodukt 1 zu bilden,

    wobei B₁, B₂, B₃, R¹⁰, R²⁰, p, q und LG wie oben für Zwischenprodukt 1 definiert sind.