HK1241761B - 作为呼吸道合胞体病毒rna复制抑制剂的4’-乙烯基取代的核苷衍生物 - Google Patents

Description

作为呼吸道合胞体病毒RNA复制抑制剂的4’-乙烯基取代的核 苷衍生物

技术领域

本申请涉及作为呼吸道合胞体病毒(RSV)RNA复制抑制剂的核苷衍生物。具体地讲，本申请涉及作为RSV RNA复制抑制剂的嘌呤和嘧啶核苷衍生物以及含有此类化合物的药用组合物的用途。

背景技术

RSV病毒是世界范围内的季节性呼吸道疾病的主要原因。RSV感染患者具有发展为严重呼吸系统疾病的风险，其可能导致持久的并发症或死亡(Lee，N.等，Clin InfectDis.2013 57(8)：1069-77；Nair，H.等，Lancet.2010375(9725)1545-55)。

已经被批准用于治疗病毒感染的许多药物为核苷类或核苷类似物，这些核苷类似物药物中的大多数能够通过抑制病毒聚合酶而抑制病毒复制，然后转化为相应的三磷酸酯。因此，核苷三磷酸酯类似物是靶酶的有效抑制剂。因此，核苷类似物向病毒感染的靶细胞的传递需要能够进入靶细胞的前体。这可以是核苷类似物，前提是靶细胞具有将核苷类似物转化为核苷三磷酸酯衍生物或核苷磷酸酯类似物的能力，上述类似物可以在靶细胞中转化为活性三磷酸酯(Klumpp，K.等，Hepatitis C：Antiviral Drug Discovery andDevelopment，Nucleoside Inhibitors of Hepatitis C Virus(丙型肝炎：抗病毒药物的发现和进展，丙型肝炎病毒的核苷抑制剂)，Caister Academic Press，Norwich，UK，2011，第293-311页)。

RSV是RNA病毒的负链，属于副黏液病毒科家族。该病毒基因组能够编码RNA-依赖性RNA聚合酶(L蛋白)，其对于RSV的转录和复制极为关键。RSV聚合酶能够融入RSV病毒粒子中，与病毒负链RNA一起进入新感染的细胞。RSV L-蛋白的抑制剂已经被证明具有抗病毒活性，与负责RSV复制的L-蛋白功能的基本属性一致(Tiong-Yip，C.L.等，Antimicrob.AgentsChemother.2014 58(7)3867-3873；Xiong，H.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2013 23(24)6789-6793；Mason，S.W.，Nucleic Acids Res.2004 32(16)4758-4767)。

因为RSV病毒在世界范围内仍然是季节性呼吸系统疾病的主要原因，导致了严重呼吸系统疾病发展的风险，其可能导致持久的并发症或死亡，因此在本领域中需要RSV介导疾病的治疗的改良形式。

发明内容

发明概述

式I化合物和包含所述化合物的药用组合物可以用于治疗由RSV介导的疾病。

本申请提供了式I化合物或其药理学上可接受的盐：

其中：

Y为H或P(＝X)(R)(R’)；

R为O-R¹或NHC(R^2a)(R^2b)C(＝O)OR³；

R’为N(R⁴)C(R^2a)(R^2b)C(＝O)OR³、-OP(＝O)(OH)OP(＝O)(OH)OH或-OR³；

R¹为H、低级烷基、低级卤代烷基或芳基，其中芳基为苯基或萘基，任选被一或多个低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基、-N(R^1a)₂、酰基氨基、-SO₂N(R^1a)₂、-C(＝O)R^1b、-SO₂R^1c、-NHSO₂R^1c、硝基、氰基或R^1”取代；

每个R^1a独立为H或低级烷基；

每个R^1b独立为-OR^1a或-N(R^1a)₂；

每个R^1c为低级烷基；

每个R^2a和R^2b独立为H、低级烷基、-(CH₂)_rN(R^1a)₂、低级羟基烷基、-CH₂SH、-(CH₂)S(O)_pMe、-(CH₂)_nNHC(＝NH)NH₂、(1H-吲哚-3-基)Me、(1H-吲哚-4-基)Me、-(CH₂)_mC(＝O)R^1b、芳基或芳基低级烷基，其中芳基和芳基低级烷基任选被一或多个羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氰基取代；

m为0、1或2；

n为1、2或3；

p为1或2；

r为1或2；

或者R^2a为H，R^2b和R⁴一起形成(CH₂)_n；

每个R³独立为H、低级烷基、低级卤代烷基、苯基或苯基低级烷基，其中苯基和苯基低级烷基任选被低级烷氧基取代；

或者R³和R^1”一起形成CH₂；

每个R⁴独立为H、低级烷基；

或者R^2b和R⁴一起形成(CH₂)₃；

每个R^w、R^x和R^y独立为H、OH或F；

R^z为H或OH；

或R³和R^x一起形成键；

或R¹和R^x一起形成键；

X为O或S；并且

Base为尿嘧啶、胞嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤、胸腺嘧啶或杂环烷基，它们每一个任选被一或多个羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氰基取代。

本申请提供了式I化合物，其可以用于预防或治疗由RSV介导的疾病，还提供了包含式I化合物的药用组合物、在所述治疗期间能够在体内导致式I化合物形成的化合物或者包含在所述治疗期间能够在体内导致式I化合物形成的化合物的药用组合物。

本申请提供了预防或治疗RSV感染的方法，该方法包括给予需要的患者治疗有效量的式I化合物或能够在体内导致式I化合物形成的化合物。

本申请提供了组合物，其包含式I化合物或能够在体内导致式I化合物形成的化合物和可药用的赋形剂。

发明详述

式I化合物可以有效地作为抗病毒药物，用于治疗人RSV感染。施用式I化合可以通过形成作为RSV聚合酶抑制剂的式I化合物的核苷5’-三磷酸衍生物从而抑制感染细胞中RSV复制。

定义

本文使用的术语“烷基”表示含有1-12个碳原子的直链或支链烃基。优选，术语“烷基”表示含有1-7个碳原子的直链或支链烃基。最优选的是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基。烷基可以是未取代的或取代的。所述取代基选自环烷基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基和环烷基羰基中的一个或多个。

本文所用的术语“环烷基”表示含有3-7个碳原子的任选取代的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

本文所用的术语“烷氧基”表示任选取代的直链或支链烷基-氧基基团，其中“烷基”部分如上文所定义、例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基，包括它们的异构体。

本文所用的术语“烷氧基烷基”表示与上文所定义的烷基结合的如上文定义的烷氧基。示例是甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丙氧基丁基、丁氧基丁基、叔丁氧基丁基、甲氧基戊基、乙氧基戊基、丙氧基戊基，包括它们的异构体。

本文所用的术语“烯基”表示具有2-7个碳原子(优选2-4个碳原子)的未取代或取代的烃链基团，并且其还具有一个或两个烯属双键，优选一个烯属双键。示例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。

本文所用的术语“炔基”表示具有2-7个碳原子(优选2-4个碳原子)的未取代或取代的烃链基团，并且其还具有一个或(可能的话)两个三键，优选一个三键。示例为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。

本文所用的术语“羟烷基”表示如上所定义的直链或支链烷基、其中1、2、3或更多个氢原子被羟基取代。示例为羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、羟基异丙基、羟基丁基等。

本文所用的术语“卤代烷基”表示如上所定义的直链或支链烷基，其中1、2、3或更多个氢原子被卤素取代。示例为1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基等。

本文所用的术语“烷硫基”表示直链或支链(烷基)S-基团，其中“烷基”部分如上所定义。示例为甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基或叔丁硫基。

本文所用的术语“芳基”表示任选取代的苯基或萘基(例如1-萘基、2-萘基或3-萘基)。芳基的适当取代基可以选自为烷基所定义的那些取代基，此外，卤素、羟基和任选取代的烷基、卤代烷基、烯基、炔基和芳氧基也可以作为选择的取代基。

本文所用的术语“杂环烷基”或“杂环基”表示任选取代的饱和的、部分饱和的或芳族单环、双环或三环杂环体系，其含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，其还可以与任选地取代的饱和的、部分不饱和的或芳族单环碳环或杂环稠合。

适当的杂环的示例为噁唑基、异噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、二氢吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡嗪基、异噻唑基、二氢噁唑基、嘧啶基、四唑基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、吡咯烷酮基、(N-氧化物)-吡啶基、1-吡咯基、2-吡咯基、三唑基(例如1，2，3-三唑基或1，2，4-三唑基)、1-吡唑基、2-吡唑基、4-吡唑基、哌啶基、吗啉基(例如4-吗啉基)、硫代吗啉基(例如4-硫代吗啉基)、噻唑基、二氢噻唑基、咪唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑基)、4-甲基哌嗪基、4-羟基哌啶-1-基。

杂环烷基的适当取代基可以选自那些为烷基所定义的取代基，此外，任选取代的烷基、烯基、炔基、氧代(＝O)或氨基磺酰基也可以加入选择的取代基。

本文所用的术语“酰基”(“烷基羰基”)表示式C(＝O)R基团，其中R为氢、含有1-7个碳原子的未取代或取代的直链或支链烃基或者苯基。最优选的酰基是其中R为氢、含有1-4个碳原子的未取代的直链或支链烃基或苯基的酰基。

术语卤素表示氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。

在本申请中给出的化合物的图示表示中，实体楔形线(thickened tapered line)表示位于不对称碳所属的环的平面上方的取代基，虚线表示位于不对称碳所属的环的平面下方的取代基。

式I化合物具有立体异构性。这些化合物可以是式I化合物的任何异构体或这些异构体的混合物。具有一个或多个不对称碳原子的本发明化合物和中间体可以作为立体异构体的外消旋混合物获得，其可以被拆分。

式I化合物可以具有互变异构体，这意味着式I化合物可以作为两种或多种能够容易地相互转换的化合物存在。在许多情况下，它仅仅意味着在两个其它原子之间的氢原子的交换，可以与其中任何一个形成共价键。互变异构化合物彼此之间存在动态平衡，因此，制备单一物质的尝试通常会导致混合物的形成，这种混合物根据组分的结构基础而具有预期的所有化学和物理性质。

最常见的互变异构类型涉及羰基或酮基化合物以及不饱和羟基化合物或烯醇。结构变化是碳原子和氧原子之间的氢原子的移动并伴随着键的重新排列。例如，在许多脂族醛和酮中，如乙醛，酮基形式是主要的；在酚类中，烯醇形式是主要成分。

碱性的式I化合物可以与无机酸和有机酸形成药学上可接受的盐，所述无机酸例如氢卤酸(例如盐酸和氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸等，所述有机酸例如与乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸和对甲苯磺酸等。此类盐的形成和分离可以根据本领域已知的方法进行。

RSV抑制剂

本申请提供了式I化合物或其药理学上可接受的盐：

其中：

Y为H或P(＝X)(R)(R’)；

R为O-R¹或NHC(R^2a)(R^2b)C(＝O)OR³；

R’为N(R⁴)C(R^2a)(R^2b)C(＝O)OR³、-OP(＝O)(OH)OP(＝O)(OH)OH或-OR³；

R¹为H、低级烷基、低级卤代烷基或芳基，其中芳基为苯基或萘基，任选被一或多个低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基、-N(R^1a)₂、酰基氨基、-SO₂N(R^1a)₂、-C(＝O)R^1b、-SO₂R^1c、-NHSO₂R^1c、硝基、氰基或R^1”取代；

每个R^1a独立为H或低级烷基；

每个R^1b独立为-OR^1a或-N(R^1a)₂；

每个R^1c为低级烷基；

每个R^2a和R^2b独立为H、低级烷基、-(CH₂)_rN(R^1a)₂、低级羟基烷基、-CH₂SH、-(CH₂)S(O)_pMe、-(CH₂)_nNHC(＝NH)NH₂、(1H-吲哚-3-基)Me、(1H-吲哚-4-基)Me、-(CH₂)_mC(＝O)R^1b、芳基或芳基低级烷基，其中芳基和芳基低级烷基任选被一或多个羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氰基取代；

m为0、1或2；

n为1、2或3；

p为1或2；

r为1或2；

或者R^2a为H，R^2b和R⁴一起形成(CH₂)_n；

每个R³独立为H、低级烷基、低级卤代烷基、苯基或苯基低级烷基，其中苯基和苯基低级烷基任选被低级烷氧基取代；

或R³和R^1”一起形成CH₂；

每个R⁴独立为H、低级烷基；

或R^2b和R⁴一起形成(CH₂)₃；

每个R^w、R^x、R^y和R^z独立为H、OH或F；

或R³和R^x一起形成键；

或R¹和R^x一起形成键；

X为O或S；

Base为尿嘧啶、胞嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤、胸腺嘧啶或杂环烷基，它们每一个任选被一或多个羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氰基取代；

前提是当R^y为H或F并且R^x为OH时，R^z不为F；和

前提是当R^x和R^z均为H时，R^w为OH，R^y不为F。

本申请提供了式I化合物或其药理学上可接受的盐：

其中：

Y为H或P(＝X)(R)(R’)；

R为O-R¹或NHC(R^2a)(R^2b)C(＝O)OR³；

R’为N(R⁴)C(R^2a)(R^2b)C(＝O)OR³、-OP(＝O)(OH)OP(＝O)(OH)OH或-OR³；

R¹为H、低级烷基、低级卤代烷基或芳基，其中芳基为苯基或萘基，任选被一或多个低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基、-N(R^1a)₂、酰基氨基、-SO₂N(R^1a)₂、-C(＝O)R^1b、-SO₂R^1c、-NHSO₂R^1c、硝基、氰基或R^1”取代；

每个R^1a独立为H或低级烷基；

每个R^1b独立为-OR^1a或-N(R^1a)₂；

每个R^1c为低级烷基；

每个R^2a和R^2b独立为H、低级烷基、-(CH₂)_rN(R^1a)₂、低级羟基烷基、-CH₂SH、-(CH₂)S(O)_pMe、-(CH₂)_nNHC(＝NH)NH₂、(1H-吲哚-3-基)Me、(1H-吲哚-4-基)Me、-(CH₂)_mC(＝O)R^1b、芳基或芳基低级烷基，其中芳基和芳基低级烷基任选被一或多个羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氰基取代；

m为0、1或2；

n为1、2或3；

p为1或2；

r为1或2；

或R^2a为H和R^2b和R⁴一起形成(CH₂)_n；

每个R³独立为H、低级烷基、低级卤代烷基、苯基或苯基低级烷基，其中苯基和苯基低级烷基任选被低级烷氧基取代；

或R³和R^1”一起形成CH₂；

每个R⁴独立为H、低级烷基；

或R^2b和R⁴一起形成(CH₂)₃；

每个R^w、R^x和R^y独立为H、OH或F；

R^z为H或OH；

或R³和R^x一起形成键；

或R¹和R^x一起形成键；

X为O或S；并且

Base为尿嘧啶、胞嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤、胸腺嘧啶或杂环烷基，它们每一个可以任选被一或多个羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氰基取代。

本申请提供了上述式I化合物，其中R^z为H。

本申请提供了两种上述式I化合物，其中R^y为OH。

本申请提供了任一种上述式I化合物，其中R^W为H。

本申请提供了任一种上述式I化合物，其中R^x为OH。

本申请还提供了任一种上述式I化合物，其中R’为O-R³，R³为低级烷基，R为-OR¹，R¹和R^x一起形成键。

本申请还提供了任一种上述式I化合物，其中R为-OR¹，R¹为被R^1”取代的苯基，R’为-OR³，R³和R^1”一起形成CH₂。

本申请提供了任一种上述式I化合物，其中X为O。

本申请还提供了任一种上述式I化合物，其中X为S。

本申请提供了任一种上述式I化合物，其中R为O-R¹，R¹为任选被甲氧基取代的苯基。

本申请还提供了任一种上述式I化合物，其中R为O-R¹，R¹为萘基。

本申请提供了任一种上述式I化合物，其中R’为N(R⁴)C(R^2a)(R^2b)C(＝O)OR³，R⁴为H，R^2a为H，R^2b为甲基，R³为异丙基。

本申请还提供了任一种上述式I化合物，其中R’为-OP(＝O)(OH)OP(＝O)(OH)OH。

本申请提供了任一种上述式I化合物，其中Base为任选被卤素取代的胞苷。

本申请还提供了任一种上述式I化合物，其中Base为任选被卤素取代的尿苷。

本申请还提供了任一种上述式I化合物，其中Base为鸟苷。

本申请还提供了任一种上述式I化合物，其中Base为腺苷。

本申请提供了式I化合物，其选自下列化合物：

4’-乙烯基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯(phosphoramidate)；

4’-乙烯基尿苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基尿苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(i2，2-二甲基丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基尿苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(3，3-二甲基丁氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基尿苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(苄基氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基尿苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(己氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基尿苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(环戊氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基尿苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(环己氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基尿苷-5’-(O-2-萘基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基尿苷-5’-{N，N’-二[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}(phosphordiamidate)；

4’-乙烯基尿苷-5’-{N，N’-二[(S)-1-(2，2-二甲基丙氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

4’-乙烯基尿苷-5’-{N，N’-二[(S)-1-(3，3-二甲基丁氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

4’-乙烯基尿苷-5’-{N，N’-二[(S)-1-(苄基氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

4’-乙烯基尿苷-5’-{N，N’-二[(S)-1-(己氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

4’-乙烯基尿苷-5’-{N，N’-二[(S)-1-(环戊氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

4’-乙烯基尿苷-5’-{N，N’-二[(S)-1-(环己氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

4’-乙烯基-5’-O-(2-氧化-4-H-1，3，2-苯并二氧磷杂环dioxaphosphorin-2-基)-尿苷；

4’-乙烯基-5’-O-[二(4-甲氧基苯氧基)氧膦基]尿苷；

4’-乙烯基尿苷-3’，5’-环磷酸异丙基酯；

4’-乙烯基胞苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(乙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基胞苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基胞苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(新戊氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基胞苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(苄基氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基胞苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基胞苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(2，2-二甲基丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基胞苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(苄基氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基胞苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(3，3-二甲基丁氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基胞苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(戊氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基胞苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(己氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基胞苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(环己氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基胞苷-5’-(O-2-萘基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基胞苷-5’-{N，N’-二[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

4’-乙烯基胞苷-5’-{N，N’-二[(S)-1-(2，2-二甲基丙氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

4’-乙烯基胞苷-5’-{N，N’-二[(S)-1-苄基氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

4’-乙烯基胞苷-5’-{N，N’-二[(S)-1-(3，3-二甲基丁氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

4’-乙烯基胞苷-5’-{N，N’-二[(S)-1-(己氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

4’-乙烯基胞苷-5’-{N，N’-二[(S)-1-(环己氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

4’-乙烯基-5’-O-(2-氧化-4-H-1，3，2-苯并二氧磷杂环-2-基)-胞苷；

4’-乙烯基-5’-O-[二(4-甲氧基苯氧基)氧膦基]胞苷；

4’-乙烯基胞苷-3’，5’-环磷酸异丙基酯；

4’-乙烯基腺苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基腺苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基腺苷-5’-(O-2-萘基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基腺苷-5’-{N，N’-二[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯；

4’-乙烯基-5’-O-(2-氧化-4-H-1，3，2-苯并二氧磷杂环-2-基)-腺苷；

4’-乙烯基-5’-O-[二(4-甲氧基苯氧基)氧膦基]腺苷；

4’-乙烯基腺苷-3’，5’-环磷酸异丙基酯；

4’-乙烯基鸟苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基鸟苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基鸟苷-5’-(O-2-萘基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基鸟苷-5’-{N，N’-二[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯；

4’-乙烯基-5’-O-(2-氧化-4-H-1，3，2-苯并二氧磷杂环-2-基)-鸟苷；

4’-乙烯基-5’-O-[二(4-甲氧基苯氧基)氧膦基(phosphinyl)]鸟苷；

4’-乙烯基鸟苷-3’，5’-环磷酸异丙基酯；

3’-脱氧基-3’-氟-4’-乙烯基尿苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

3’-脱氧基-3’-氟-4’-乙烯基尿苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(2，2-二甲基丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

3’-脱氧基-3’-氟-4’-乙烯基尿苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(苄基氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

3’-脱氧基-3’-氟-4’-乙烯基尿苷-5’-{N，N’-二[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

3’-脱氧基-3’-氟-4’-乙烯基尿苷-5’-{N，N’-二[(S)-1-(2，2-二甲基丙氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

3’-脱氧基-3’-氟-4’-乙烯基尿苷-5’-{N，N’-二[(S)-1-(环戊氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

3’-脱氧基-3’-氟-4’-乙烯基胞苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

3’-脱氧基-3’-氟-4’-乙烯基胞苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(2，2-二甲基丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

3’-脱氧基-3’-氟-4’-乙烯基胞苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(苄基氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

3’-脱氧基-3’-氟-4’-乙烯基胞苷-5’-{N，N’-二[(S)-1-(丙氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

3’-脱氧基-3’-氟-4’-乙烯基胞苷-5’-{N，N’-二[(S)-1-(2，2-二甲基丙氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

3’-脱氧基-3’-氟-4’-乙烯基胞苷-5’-{N，N’-二[(S)-1-(己氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；和

3’-脱氧基-3’-氟-4’-乙烯基胞苷-5’-{N，N’-二[(S)-1-(环戊氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}。

本申请提供了预防或治疗RSV感染的方法，其包括给予需要的患者治疗有效量的式I化合物。

本申请提供了上述方法，其还包括给予免疫系统调节剂或能够抑制RSV复制的抗病毒药物或其组合。

本申请提供了上述方法，其中上述免疫系统调节剂为RSV疫苗、治疗性疫苗、辅助剂、干扰素或化学衍生的干扰素。

本申请提供了在细胞中抑制RSV复制的上述方法，该方法包括给予式I化合物。

本申请提供了包含式I化合物的组合物。

本申请提供了在细胞中抑制RSV复制的上述方法，该方法包括给予包含式I化合物的组合物。

本申请提供了上述组合物，与至少一种载体、稀释剂或赋形剂混合。

本申请提供了式I化合物在生产用于治疗RSV的药物中的用途。

本申请提供了本文中描述的化合物、组合物或方法。

本发明涵盖的并且在本发明范围内的代表性化合物的示例在下表中提供。下面提供的这些实施例和制备方法能够使得本领域技术人员更清楚地理解和实践本发明。它们不应被认为是对本发明范围的限制，而仅仅是说明性和代表性的。

通常，本申请中使用的命名法是基于本领域普通技术人员通用的标准核酸命名法。如果所描绘的结构与该结构给出的名称之间存在差异，则所描绘的结构将被赋予更多的权重。此外，如果结构或结构的一部分的立体化学未用例如粗体或虚线表示，则该结构或该结构的一部分应当包括其所有立体异构体。

实施例

本申请中使用的缩写包括：乙酰基(Ac)，乙酸(HOAc)，偶氮-双-异丁酰基腈(AIBN)，1-N-羟基苯并三唑(HOBt)，大气压(Atm)，高效液相色谱(HPLC)，9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)，甲基(Me)，叔-丁氧基羰基(Boc)，乙腈(MeCN)，焦碳酸二-叔-丁基酯或boc酸酐(BOC₂O)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，苯甲酰基(Bz)，苄基(Bn)，间-氯代过苯甲酸(MCPBA)，丁基(Bu)，甲醇(MeOH)，苄基氧基羰基(cbz或Z)，熔点(mp)，羰基二咪唑(CDI)，MeSO₂-(甲磺酰基或Ms)，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，质谱(ms)，二乙基氨基三氟化硫(DAST)，甲基叔-丁基醚(MTBE)，二亚苄基丙酮(Dba)，N-羰酸酐(NCA)，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，N-甲基吗啉(NMM)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，1，2-二氯乙烷(DCE)，吡啶鎓氯代铬酸盐(PCC)，N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)，吡啶鎓重铬酸盐(PDC)，二氯甲烷(DCM)，丙基(Pr)，偶氮二甲酸二乙基酯(DEAD)，苯基(Ph)，偶氮二甲酸二-异丙基酯(DIAD)，每平方英寸磅(psi)，二-异丙基乙胺(DIPEA)，吡啶(pyr)，二-异丁基氢化铝(DIBAL-H)，室温(rt或RT)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，叔-丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe₂Si(TBDMS)，4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，三乙胺(Et₃N或TEA)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，三氟甲磺酸盐/酯或CF₃SO₂-(Tf)，二甲基亚砜(DMSO)，三氟乙酸(TFA)，1，1′-二-(二苯基膦基)乙烷(dppe)，2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)，1，1′-二-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)，薄层色谱(TLC)，乙酸乙酯(EtOAc)，四氢呋喃(THF)，乙醚(Et₂O)，三甲基甲硅烷基或Me₃Si(TMS)，乙基(Et)，对甲苯磺酸单水合物(TsOH或pTsOH)，六甲基二硅氮烷锂(LiHMDS)，4-Me-C₆H₄SO₂-或甲苯磺酰基(Ts)，异丙基(i-Pr)，N-尿烷-N-羰酸酐(UNCA)，乙醇(EtOH)。在与烷基部分一起使用时，包括正(n)、异(i-)、仲(sec-)，叔(t-)和新的前缀的常规术语具有其常规含义。(J.Rigaudy和D.P.Klesney，Nomenclature in OrganicChemistry(有机化学命名法)，IUPAC 1979 Pergamon Press，Oxford.)。

通用条件

本发明化合物可以通过下面实施例部分所述的说明性合成反应中描述的各种方法制备。

用于制备这些化合物的原料和试剂通常可以获自商业供应商(例如AldrichChemical Co.)，或者可以通过本领域技术人员已知的方法根据参考文献中所述方法制备，例如Fieser和Fieser的有机合成试剂(Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis)，Wiley&Sons：New York，1991，第1-15卷；Rodd的碳化合物化学(Rodd’sChemistry of Carbon Compounds)，Elsevier Science Publishers，1989，第1-5卷和增补版；有机反应(Organic Reactions)，Wiley&Sons：New York，1991，第1-40卷。应当理解，实施例部分中所示的合成反应方案仅仅是可以合成本发明化合物的一些方法的说明，可以对这些合成反应方案进行各种修饰，其可以对已经参考本申请中所包含的公开内容的本领域技术人员提供建议。

如果需要，可以采用常规技术分离和纯化合成反应方案的原料和中间体，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以使用常规手段来表征这些材料，包括物理常数和光谱数据。

除非另有规定，本文所述的反应通常在惰性气氛下、在大气压下进行，反应温度范围为约-78℃至约150℃，通常为约0℃至约125℃，更通常和方便地为约室温(或环境温度)，例如约20℃。

本发明化合物上的各种取代基可以存在于起始化合物中，加入到任何一种中间体中，或在形成最终产物后通过已知的取代或转化反应方法加入。如果取代基本身是反应性的，则取代基本身可以根据本领域已知的技术进行保护。各种保护基是本领域已知的，并且可以使用。许多可能的基团的示例可以参考Green等的“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”，John Wiley and Sons，1999。例如，可以通过硝化反应加入硝基，硝基可以通过还原转化为其它基团(例如氨基)，通过氨基的重氮化和卤素取代重氮基转化为卤素。酰基可以通过Friedel-Crafts酰化反应加入。然后可以通过各种方法将酰基转化成相应的烷基，包括Wolff-Kishner还原和Clemmenson还原。氨基可以通过烷基化形成单-和二-烷基氨基；巯基和羟基可以通过烷基化形成相应的醚。伯醇可以通过本领域已知的氧化剂氧化以形成羧酸或醛，仲醇可以被氧化形成酮。因此，可以使用取代反应或变更反应在原料、中间体或最终产物(包括分离产物)的分子中提供多种取代基。

1的原料可以根据文献制备(J.Med.Chem.，2000，43，4516)，通过Wittig反应将其转化为乙烯基衍生物2。通过去保护和乙酰裂解提供3，将其通过Vorbrüggen反应转化为胞苷类似物4。通过氨进一步去保护，随后通过三氯化硼获得4’-乙烯基胞苷6(流程1)。

流程1

i)PPh₃CH₃I，BuLi，THF；ii)AcOH，Ac₂O，H₂SO₄；iii)胞苷，BSA，SnCl₄，MeCN；iv)NH₃.H_xO，二氧六环；v)BCl₃，吡啶

4’-乙烯基尿苷根据流程2中所示方法合成。根据流程3中的方法，将4’-乙烯基胞苷6转化为相应的12的氨基磷酸酯。15化合物可以根据流程4中所示标准方法制备。

流程2.

i)尿苷，BSA，SnCl₄，MeCN；ii)NH₃.H_xO，二氧六环；iii)BCl₃，吡啶

流程3.

i)1，1-二甲氧基戊烷，PTSA，1，2-二氯乙烷；ii)RO₂CCH(Me)NHPO(OAr)Cl(15)，tBuMgCl，THF；(iii)HCO₂H

流程4.

i)SOCl₂，ROH；ii)ArOP(O)Cl₂，Et₃N，CH₂Cl₂

26的3’-脱氧基-3’-氟-4’-乙烯基核苷可以根据流程5中所述方法容易地制备。

流程5.

i)DMSO，(CO)₂Cl₂，CH₂Cl₂；ii)NaOH，CH₂O，二氧六环；iii)NaBH₄；iv)BnCl，NaH，DMF；v)Martin’氏试剂，THF，CH₂Cl₂；vi)PPh₃CH₃I，BuLi，THF；vii)AcOH，Ac₂O，H₂SO₄；viii)Base，BSA，SnCl₄，MeCN；ix)NH₃.H₂O，二氧六环；x)BCl₃，吡啶

通用制备方法

化合物(3aR，5R，6S，6aR)-6-(苄基氧基)-5-(苄基氧基甲基)-2，2-二甲基-5-乙烯基-四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯(2)

于25℃，将n-BuLi(3.7mL，2.5mmol)加至Ph₃PCH₃I(4.0g，10mmol)的无水THF(25mL)溶液中，搅拌后，将反应混合物于40℃搅拌2hrs，然后将溶液冷却至0℃，将化合物1(1.0g，2.5mmol)加至混合物中，移除冰浴，将反应物于30℃搅拌。2h后，将反应混合物通过饱和的氯化铵水溶液(10mL)骤冷，用乙醚萃取，用水、盐水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，减压蒸发至干。色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯 20∶1-15∶1)，获得2(0.72g，72％)，为无色油状物。

LC-MS：(M+Na)⁺＝419.2

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.35-7.33(m，10H)，6.19(dd，J＝11.1和17.7Hz，1H)，5.76-5.75(m，1H)，5.51(dd，J＝1.8和17.7Hz，1H)，5.24(dd，J＝1.8和11.1Hz，1H)，4.76(d，J＝12.3Hz，1H)，4.60-4.24(m，4H)，1.51(s，4H)，1.28(s，6H)。

化合物(3R，4S，5R)-4-(苄基氧基)-5-(苄基氧基甲基)-5-乙烯基-四氢呋喃-2，3-二基二乙酸酯(3)的合成

向2(0.72g，1.82mmol)的AcOH/Ac₂O(16.5mL/2mL)溶液中加入H₂SO₄(0.35mL)。于室温下搅拌3h后，将反应混合物倒入冰水中，然后采用饱和的碳酸氢钠水溶液(5mL)处理。有机相用乙酸乙酯萃取，用水、盐水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，减压蒸发至干。经色谱柱纯化(色谱(石油醚∶乙酸乙酯 20∶1-10∶1)，获得产物3(0.471g，58％)，为白色固体。

LC-MS：(M+Na)⁺＝463.1

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.32-7.30(m，10H)，6.191(s，1H)，6.00-5.94(m，1H)，5.50(dd，J＝1.5和17.1Hz，1H)，5.31-5.23(m，2H)，4.66(d，J＝11.7Hz，1H)，4.51-4.42(m，4H)，3.42(s，2H)，2.06(s，3H)，1.87(s，3H)。

化合物(2R，3R，4S，5R)-2-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-(苄基氧基)-5-(苄基氧基甲基)-5-乙烯基-四氢呋喃-3-基乙酸酯(4)的合成于室温下，将BSA(0.976g，4.8mmol)加至4-氨基嘧啶-2(1H)-酮(0.266g，

2.4mmol)的CH₃CN(15mL)混合物中。3h后，将3(0.53g，1.2mmol)和SnCl₄(1.35g)加至混合物中。完成后，将混合物于65℃搅拌1h，冷却，然后倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)中。有机相用乙酸乙酯萃取，用水、盐水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，蒸发至干。色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇 15∶1)，获得4(0.564g，95％)，为棕色固体。

LC-MS：(M+H)⁺＝492.2

化合物4-氨基-1-((2R，3R，4S，5R)-4-(苄基氧基)-5-(苄基氧基甲基)-3-羟基-5-乙烯基-四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮(5)的合成

将化合物4(0.56g，1.14mmol)的NH₃·MeOH(20mL)溶液于室温搅拌24h，然后减压蒸发至干。色谱纯化(二氯甲烷∶MeOH 15∶1)获得5(0.5g，97％)，为白色固体。

LC-MS：(M+H)⁺＝450.2

化合物4-氨基-1-((2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)-5-乙烯基-四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮(6)的合成

于-78℃向化合物5(0.112g，0.249mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中加入BCl₃(2.1mL，2.1mmol)。于-78℃搅拌2h后，反应混合物通过加入MeOH(1mL)骤冷，温热至室温，减压蒸发至干。通过prep-HPLC纯化获得6(0.05g，74％)，为白色固体。

LC-MS(M+H)⁺＝270.2

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.84(d，J＝7.2Hz，1H)，7.17(d，J＝11.1Hz，1H)，5.93(dd，J＝10.5和17.1Hz，1H)，5.84(d，J＝5.4Hz，1H)5.73(d，J＝7.5Hz，1H)，5.29-5.22(m，2H)，5.11-5.05(m，2H)，4.93-4.91(d，J＝5.1Hz，1H)，4.13-4.09(m，2H)，3.48-3.42(m，1H)，3.28(d，J＝11.7Hz，1H)。

化合物(2R，3R，4S，5R)-4-(苄基氧基)-5-(苄基氧基甲基)-2-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-5-乙烯基-四氢呋喃-3-基乙酸酯(7)的合成

向嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.2g，1.8mmol)的无水CH₃CN溶液中缓慢加入BSA(0.73mL，3.6mmol)，将反应温度保持在25℃以下。反应混合物溶解后，于0℃加入化合物6(0.4g，0.9mmol)的CH₃CN(5mL)溶液，随后加入SnCl₄(1.17g，3.6mmol)。将混合物于65℃搅拌1h，然后于0℃倒入饱和的NaHCO₃(5mL)中。有机相用乙酸乙酯萃取，用水、盐水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，减压蒸发至干。色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯 1∶1)获得7，为无色油状物(0.4g，90％)。

LC-MS：(M+H)⁺＝493；

化合物1-((2R，3R，4S，5R)-4-(苄基氧基)-5-(苄基氧基甲基)-3-羟基-5-乙烯基-四氢呋喃-2-基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(8)的合成

将化合物7(0.4g，0.81mmol)的NH₃·MeOH(16mL)混合物于25℃搅拌16h，然后减压蒸发至干。色谱纯化(二氯代甲烷∶甲醇；20∶1)获得8，为无色油状物(0.285g，78％)。

LC-MS(M+H)⁺＝451；

化合物1-((2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)-5-乙烯基-四氢呋喃-2-基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(9)的合成

向冷却至-78℃的化合物8(0.36g，0.8mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液中加入BCl₃(6mL，6mmol)。于-78℃搅拌2h后，反应混合物通过MeOH(0.5mL)骤冷，温热至室温，减压蒸发至干。通过prep-HPLC纯化获得9(0.06g，25％)，为白色固体。

LC-MS(M+H)⁺＝271.1

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ11.317(brs，1H)，7.93(d，J＝8.1Hz，1H)，5.97-5.84(m，2H)，5.68(d，J＝8.1Hz，1H)，5.29-5.02(m，5H)，4.17-4.10(m，2H)，3.50-3.46(m，1H)，3.34-3.27(m，1H)。

化合物(10)的合成

向化合物6(0.08g，0.3mmol)和1，1-二甲氧基环戊烷(0.387g，3mmol)的无水1，2-二氯乙烷混合物中加入对甲苯磺酸(0.04g，0.24mmol)。将获得的混合物于65℃搅拌1h，冷却至室温，减压蒸发至干。色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇 5∶1)获得10，为白色固体(0.08g，82％)。

LC-MS(M+H)⁺＝270.1

(S)-1-(苄基氧基)-1-氧代丙-2-胺盐酸盐(propan-2-aminium chloride)(27)的合成

于-20℃，20分钟内向(S)-丙氨酸(5.0g，56mmol)的无水EtOH(100mL)溶液中滴加SOCl₂(8.0g，60mmol)。完成后，将获得的混合物于78℃搅拌5h，冷却，然后减压蒸发至干。残留物采用Et₂O研磨，过滤并真空干燥，获得粗品产物27，其无需进一步纯化可以直接使用(8.0g，90％)。

LC-MS(M)⁺＝118.2

(2S)-2-(氯代(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸苄基酯(28)的合成

在氮气环境中，于-78℃向27(5.0g，33mmol)和Et₃N(3.6g，36mmol)的无水二氯甲烷(100mL)溶液中加入苯基磷酰二氯(phenylphosphorodichloridate)(6.85g，33mmol)。将获得的混合物于-78℃搅拌1h，然后温热至室温。再搅拌5h后，将反应混合物减压蒸发至干。色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯 5∶1)获得28，为无色油状物(9.0g，95％)。

LC-MS(M+H)⁺＝292.1

化合物(29)的合成

在氮气环境中，向冷却至0℃的化合物10(0.08g，0.23mmol)的无水THF溶液中加入t-BuMgBr(1.84mL，1.84mmol)。将获得的混合物温热至室温，搅拌30min。然后将反应混合物冷却至0℃，10分钟内滴加(2S)-2-(氯代(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸乙基酯28(0.267g，0.92mmol)。将获得的混合物于室温搅拌2h，然后用1mL MeOH骤冷，随后减压蒸发至干。色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇 20∶1-15∶1)获得29，为白色固体(0.14g，粗品)。

LC-MS(M+H)⁺＝591.2

化合物(S)-2-((((2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-2-(二氟甲基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸苄基酯(30)的合成

将化合物29(0.14g，0.26mmol)的HCO₂H(80％，v/v；10mL)溶液于25℃搅拌18h，然后减压蒸发至干。通过pre-HPLC纯化获得30，为白色固体(28mg，22％)。

LC-MS(M+H)⁺＝525.2

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.58(m，1H)，7.39(m，2H)，7.21(m，5H)，6.10-5.91(m，3H)，5.69(m，1H)，5.37-5.19(m，4H)，4.13-3.90(m，7H)，1.25-1.16(m，6H)。

化合物(31)的合成

将t-BuMgBr(1.6mL，1.6mmol)加至冷却的化合物10(0.09g，0.27mmol)的无水THF(36mL)悬浮液中。将反应混合物在氮气环境中搅拌30min。于0℃，10分钟内滴加(2S)-2-(氯代(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸苄基酯(0.285g，0.807mmol)。完成后，将反应混合物于室温下搅拌16h，然后用1mL MeOH骤冷。将获得的混合物减压蒸发至干。色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇20∶1-10∶1)，获得31，为白色固体(0.15g，粗品)。

LC-MS(M+H)⁺＝653.2

化合物(S)-2-((((2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-2-(二氟甲基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸苄基酯(32)的合成

将化合物31(0.15g，0.23mmol)的HCO₂H(80％，v/v，30mL)溶液于室温搅拌18h，然后减压蒸发至干。残留物采用饱和的碳酸氢钠水溶液处理直到pH＝7持续存在。有机相用乙酸乙酯萃取，用水、盐酸溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，减压蒸发至干。通过prep-HPLC纯化获得32，为白色固体(17mg，9％)。

LC-MS(M+H)⁺＝587.2

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.56(m，1H)，7.34(m，7H)，7.34-7.17(m，5H)，6.19-6.15(m，1H)，6.12-5.90(m，2H)，5.72-5.66(dd，1H)，5.35(m，1H)，5.20-5.09(m，5H)，4.15-3.89(m，5H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H)。

化合物(2R，3R，4S，5R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-(苄氧基)-5-(苄基氧基甲基)-5-乙烯基-四氢呋喃-3-基乙酸酯(33)的合成。

向化合物9H-嘌呤-6-胺(0.307g，2.28mmol)和3(0.5g，1.14mmol)的无水CH₃CN溶液中分次加入SnCl₄(0.57mL，4.9mmol)，同时将反应温度保持在25℃。完成后，将反应混合物搅拌16h，然后于0℃倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中。有机相用乙酸乙酯萃取，用水、盐水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，减压蒸发至干。色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯 1∶1)获得33，为白色固体(0.395g，67％)。

LC-MS：(M+H)⁺＝516

化合物(2R，3R，4S，5R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-(苄氧基)-5-(苄基氧基甲基)-5-乙烯基-四氢呋喃-3-醇(34)的合成

将化合物33(0.395g，0.77mmol)的NH₃·MeOH/二氧六环(15mL/15mL)混合物于25℃搅拌16h，然后减压蒸发至干。色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯1∶1)，获得34，为白色固体(0.324g，96％)。

LC-MS(M+H)⁺＝474

化合物(2R，3S，4R，5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-(羟基甲基)-2-乙烯基-四氢呋喃-3，4-二醇(35)的合成

于-78℃、氮气环境中，向化合物34(0.304g，0.64mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液中加入BCl₃(5.4mL，5.4mmol)。于-78℃搅拌4h后，将反应混合物通过加入MeOH骤冷。将获得的混合物温热至室温，然后减压蒸发至干。通过prep-HPLC纯化获得35(0.058g，29％)，为白色固体。

LC-MS(M+H)⁺＝294.1

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ8.35(s，1H)，8.14(s，1H)，7.39(s，2H)，6.02-5.85(m，3H)，5.33-5.26(m，2H)，5.15-5.10(m，2H)，4.81-4.79(m，1H)，4.23(t，J＝4.8Hz，1H)，3.48-3.44(m，2H)。

化合物(2R，3R，4S，5R)-4-(苄基氧基)-5-(苄基氧基甲基)-2-(2-异丁酰氨基-6-氧代-1，6-二氢嘌呤-9-基)-5-乙烯基-四氢呋喃-3-基乙酸酯(36)的合成

在氮气环境中，将化合物3(1g，2.27mmol)一次性加至BSA(1.38g，6.81mmol)和N-(6-氧代-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基)异丁酰胺(0.752g，3.4mmol)的CH₃CN(15mL)混合物中。完成后，将混合物搅拌3h。向获得的澄清溶液中加入TMSOTf(1.51g，6.81mmol)。将反应混合物于60℃搅拌16h，冷却至0℃，然后倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中。有机相用乙酸乙酯萃取，用水、盐水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，蒸发至干。色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯 1∶1)获得36(0.7g，51％)，为白色固体。

化合物2-氨基-9-((2R，3R，4S，5R)-4-(苄基氧基)-5-(苄基氧基甲基)-3-羟基-5-乙烯基-四氢呋喃-2-基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮(37)的合成

将化合物36(0.65g，1.08mmol)的NH₃·MeOH(10mL)溶液于室温搅拌48h，然后减压蒸发至干，获得37(0.5g，crude)，为白色固体，其无需进一步纯化可以直接使用。

化合物2-氨基-9-((2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)-5-乙烯基-四氢呋喃-2-基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮(38)的合成

于-50℃、氮气环境中，向37(0.5g，1.02mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中加入BCl₃(10mL，10.2mmol)。完成后，将反应物于-20℃搅拌3h，然后通过加入MeOH(6mL)骤冷，温热至室温，然后减压蒸发至干。通过prep-HPLC纯化获得38(0.054g，17％)，为白色固体。

LC-MS(M+H)⁺＝310.1

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.59(s，1H)，7.98(s，1H)，6.46(s，2H)，6.03-5.94(q，1H)，5.75-5.73(d，1H)，5.33-5.26(m，3H)，5.15-5.11(dd，1H)，5.05-5.04(d，1H)，4.62-4.56(q，1H)，4.24-4.20(t，1H)，3.50-3.36(m，2H)。

生物学实施例

^a RSV聚合酶抑制，A＝IC₅₀＜1μM

RSV试验

RSV聚合酶试验测定衍生自式I化合物的核苷三磷酸酯抑制RSV聚合酶的能力。RSV聚合酶获自RSV感染的A549细胞。在50μM ATP、GTP和UTP以及1μM CTP和3.5μCi ³³P-标记的CTP(10mCi/mL)存在下，采用RSV聚合酶制品(储存于10mM Tris-乙酸盐(pH8)、10mM乙酸钾、1.5mM MgCl₂、0.5％脱氧胆酸盐和1％Tween-40)在缓冲液中测定RSV聚合酶活性，所述缓冲液含有50mM Tris-HCL(pH8)、100mM KCl、5mM MgCl₂、1mM DTT和0.2mg/ml BSA。采用TCA沉淀和闪烁计数测定新生RSV RNA中核苷酸的量。

在细胞培养基中测定RSV感染的Hep-2或Huh-7细胞中的RSV复制。收集含有RSV粒子的细胞培养上清液，RSV病毒浓度采用ELISA、RT-PCR和嗜斑试验测定。

在存在或不存在不同浓度化合物的情况下，测定RSV聚合酶和复制活性以确定化合物的抑制程度。

酶催化速率降低达50％的化合物浓度(IC₅₀)通过将数据拟合到方程(1)进行计算：

其中“Y”为相对酶活性(％)，“％Min”为饱和化合物浓度的剩余相对活性，“％Max”为相对最高酶活性，X为化合物浓度，“S”为希尔系数(或斜率)。

剂量和给药：

如上表所示，式I化合物具有作为用于治疗人RSV感染的抗病毒药物的潜力，或者被代谢为具有这种活性的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，活性化合物或其前药衍生物或盐可以与另一种抗病毒药物如抗肝炎药物(包括那些式I化合物)组合施用。当活性化合物或其衍生物或盐是与另一种抗病毒药物组合施用时，活性可以较母体化合物增加。这可以通过制备衍生物并根据本文所述的方法测试其抗RSV活性而容易地评价。

活性化合物的给药可以是每天连续给药(静脉滴注)至多次口服给药(例如QID)，包括口服、局部肠胃外、肌内、静脉内、皮下、透皮(包括渗透增强剂)、颊腔和栓剂给药以及其他给药途径。

4′-乙烯基取代的核苷衍生物及其药学上可用的盐可以以任何药物制剂形式用作药物。药物制剂可以经肠道给药，包括口服给药，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂、糖浆剂或混悬剂的形式给药；或者经直肠给药，例如以栓剂的形式给药。它们还可以经肠胃外(肌肉内、静脉内、皮下或胸骨内注射或输注技术)给药，例如以注射溶液的形式给药；经鼻内给药，例如以鼻喷雾剂或吸入喷雾剂的形式给药；局部给药等。

对于药物制剂的生产而言，4′-取代的核苷衍生物及其药学上可用的盐可以与治疗上惰性的无机或有机赋形剂一起配制用于生产片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂。

式I化合物可以与药学上可接受的载体混合配制。例如，本发明化合物可以作为药理学上可接受的盐经口服给药。因为本发明化合物大多是水溶性的，所以它们可以在生理盐水溶液中通过静脉内给药(例如，缓冲至pH约7.2至7.5)。常规缓冲剂(例如磷酸盐、碳酸氢盐或柠檬酸盐)可用于此目的。当然，本领域普通技术人员可以在说明书的教导内修饰所述制剂，以提供用于特定给药途径的多种制剂，而不会使本发明的组合物不稳定或损害其治疗活性。具体地讲，本发明化合物的修饰使得它们更易溶于水或其它载体，例如这可以通过本领域普通技术人员熟知的微小修饰(盐制剂、酯化等)容易地实现。本领域普通技术人员还熟知，修改具体化合物的给药途径和给药方案以便于使得本发明化合物的药代动力学在患者中获得最大的有益效果。

对于胃肠外制剂而言，所述载体通常包括无菌水或氯化钠水溶液，但也可以包括有助于分散的那些其它成分。当然，如果使用无菌水并将其维持为无菌时，则组合物和载体也必须是灭菌的。也可以制备注射用混悬液，在这种情况下可以使用合适的液体载体、助悬剂等。

适用于片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的赋形剂是例如乳糖、玉米淀粉及其衍生物、滑石粉和硬脂酸或其盐。

如果需要，片剂或胶囊可以通过标准技术进行肠溶包衣或持续释放。

适用于软明胶胶囊的赋形剂为例如植物油、蜡类、脂类、半固体和液体多元醇。

适用于注射溶液的赋形剂是例如水、盐水、醇、多元醇、甘油或植物油。

适用于栓剂的赋形剂是例如天然和硬化的油类、蜡类、脂类、半液体或液体多元醇。

适用于肠内使用的溶液剂和糖浆剂的赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。

本发明的药物制剂也可以作为缓释制剂或其它适当的制剂提供。

所述药物制剂还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。

所述药物制剂还可以含有本领域已知的其它治疗活性成分。

剂量可以在很宽的范围内变化，当然也可以根据每种特殊情况下的个体要求进行调整。对于口服给药而言，每天约0.01至约100mg/kg体重的日剂量在单一疗法和/或联合治疗中应是适当的。优选的日剂量为约0.1至约500mg/kg体重，更优选为0.1至约100mg/kg体重，最优选为1.0至约100mg/kg体重/天。典型的制剂可以含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。日剂量可以以单剂量或分剂量给药，通常每天1至5次。

在某些药物剂型中，优选化合物的前药形式，尤其是包括本发明化合物的酰化(乙酰化或其它)衍生物、吡啶酯和各种盐形式。本领域普通技术人员应当知道如何容易地将本发明化合物修饰为前药形式以便于将活性化合物传递至宿主生物或患者的靶位点。本领域普通技术人员还可以利用前药形式的有利的药代动力学参数(在适用时)将本发明化合物递送至宿主生物或患者的目标部位以使得化合物的预期效果最大化。

适应症和治疗方法

本申请提供了治疗RSV感染的方法，该方法包括给予需要的患者治疗有效量的式I化合物。

本申请提供了上述方法，该方法还包括给予免疫系统调节剂或一或多种能够抑制RSV复制的抗病毒药物或者它们的组合。

本申请提供了用于在细胞中抑制RSV复制的上述方法，该方法包括给予式I化合物。

组合疗法

本发明化合物及其异构体形式和药学上可接受的盐可单独用于治疗和预防RSV感染，或者与靶向病毒或靶向细胞元素或靶向与RSV生命周期相关的功能的其它化合物或者免疫调节剂组合使用。可用于本发明的化合物种类包括但不限于所有种类的抗病毒药物。

此外，例如与干扰素的组合可以与本发明的至少一种化合物作为多重组合疗法施用。本发明不限于上述种类或化合物，考虑已知的和新的化合物和生物活性成分的组合。其意图是本发明的组合疗法包括本发明组的化合物与本发明组的其它化合物或本发明组外的其它化合物的任何化学上相容的组合，只要该组合不消除本发明组的化合物的抗病毒合物活性或其药物组合物本身的抗病毒活性。

组合治疗可以是按顺序的，即首先用一种药物治疗，然后再用第二种药物治疗(例如，其中每种治疗包括本发明的不同化合物，或者其中一种治疗包括本发明化合物而另一种治疗包括一种或多种生物学活性成分)；或者可以在相同的时间采用两种药物治疗(同时)。按顺序治疗可以包括在开始第二次治疗之前和第一次治疗完成之后的合理时间。在相同时间用两种药物治疗可以是在同一日剂量中或在不同的剂量中。组合治疗不必限于两种药物，可以包括三种或更多种药物。同时和按顺序两种组合治疗的剂量取决于组合疗法的组分的吸收、分布、代谢和排泄速率以及本领域技术人员已知的其它因素。剂量值还取决于待缓解疾病的严重程度。还应当理解，对于任何特定个体，可以根据个体的需要以及施用或监督组合治疗的本领域技术人员的判断而随时间调整特定的剂量方案和时间安排。

本申请提供了治疗RSV感染的方法，该方法包括给予需要的患者治疗有效量的任何一种式I化合物。

本申请提供了上述方法，该方法该包括给予免疫系统调节剂或能够抑制RSV复制的抗病毒药物或其组合。

本申请提供了上述方法，其中上述免疫系统调节剂为干扰素或化学衍生的干扰素。

应当理解，本文中对治疗的参考可以延伸到预防以及对现有病症的治疗，对动物的治疗包括治疗人以及其它哺乳动物。此外，本文中使用的对RSV感染的治疗还包括治疗或预防与RSV感染相关或由RSV感染介导的疾病或病症或其临床症状。

在适当的情况下，以其具体形式表示的或者用实施所公开的功能的手段表示的或者用获得公开的结果的方法或过程表示的上文说明书中或随附权利要求中或附图中公开的特征可以各自分别或以此类特征的任何组合用于以各种形式实现本发明。

为了明晰和理解的目的，已经通过说明和示例的方式对前述发明进行了详细描述。对于本领域技术人员显而易见的是，可以在权利要求的范围内实施改变和修饰。因此，应当理解，上述描述应当是说明性的而不是限制性的。因此，本发明的范围不应参照上述描述来确定，而应该参考权利要求以及这些权利要求的等同的完整范围来确定。

本申请中引用的所有专利、专利申请和出版物以其全部内容为了所有目的引入本文作为参考，如同每个专利、专利申请或出版物被单独公开示一样。

Claims (20)

1.式I化合物或其药理学上可接受的盐：

其中：

Y为P(＝X)(R)(R’)；

R为O-R¹或NHC(R^2a)(R^2b)C(＝O)OR³；

R’为N(R⁴)C(R^2a)(R^2b)C(＝O)OR³、–OP(＝O)(OH)OP(＝O)(OH)OH或–OR³；

R¹为H、C_1-7烷基、C_1-7卤代烷基或芳基，其中芳基为苯基或萘基，其任选被一或多个C_1-7烷基、C_2-7链烯基、C_2-7炔基、C_1-7烷氧基、卤素、C_1-7卤代烷基、-N(R^1a)₂、酰基氨基、-SO₂N(R^1a)₂、-C(＝O)R^1b、-SO₂R^1c、-NHSO₂R^1c、硝基、氰基或R^1”取代；

每个R^1a独立为H或C_1-7烷基；

每个R^1b独立为-OR^1a或-N(R^1a)₂；

每个R^1c为C_1-7烷基；

每个R^2a和R^2b独立为H、C_1-7烷基、-(CH₂)_rN(R^1a)₂、C_1-7羟基烷基、-CH₂SH、-(CH₂)S(O)_pMe、-(CH₂)_nNHC(＝NH)NH₂、(1H-吲哚-3-基)Me、(1H-吲哚-4-基)Me、-(CH₂)_mC(＝O)R^1b、芳基或芳基C_1-7烷基，其中芳基和芳基C_1-7烷基任选被一或多个羟基、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、卤素、硝基或氰基取代；

m为0、1或2；

n为1、2或3；

p为1或2；

r为1或2；

或者R^2a为H，R^2b和R⁴一起形成(CH₂)_n；

每个R³独立为H、C_1-7烷基、C_1-7卤代烷基、苯基或苯基C_1-7烷基，其中苯基和苯基C_1-7烷基任选被C_1-7烷氧基取代；

或者R³和R^1”一起形成CH₂；

每个R⁴独立为H、C_1-7烷基；

或者R^2b和R⁴一起形成(CH₂)₃；

每个R^w、R^x和R^y独立为H、OH或F；

R^z为H或OH；

或者R³和R^x一起形成键；

或者R¹和R^x一起形成键；

X为O或S；并且

Base为尿嘧啶、胞嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤、胸腺嘧啶或杂环烷基，它们每一个可以任选被一或多个羟基、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、卤素、硝基或氰基取代。

2.权利要求1的化合物，其中R^z为OH。

3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R^y为H。

4.权利要求1－3中任一项的化合物，其中R^W为H。

5.权利要求1－4中任一项的化合物，其中R^x为OH或F.

6.权利要求1－5中任一项的化合物，其中Y为P(＝X)(R)(R’)，R’为O-R³，R³为C_1-7烷基，R为–OR¹，R¹和R^x一起形成键。

7.权利要求1－5中任一项的化合物，其中R为–OR¹，R¹为被R^1”取代的苯基，R’为–OR³，R³和R^1”一起形成CH₂。

8.权利要求1－7中任一项的化合物，其中X为O。

9.权利要求1－7中任一项的化合物，其中X为S。

10.权利要求1－5中任一项的化合物，其中R为O-R¹，R¹为被甲氧基任选取代的苯基。

11.权利要求1－5中任一项的化合物，其中R为O-R¹，R¹为萘基。

12.权利要求1－5中任一项的化合物，其中R’为N(R⁴)C(R^2a)(R^2b)C(＝O)OR³，R⁴为H，R^2a为H，R^2b为甲基，R³为异丙基。

13.权利要求1－5中任一项的化合物，其中R’为-OP(＝O)(OH)OP(＝O)(OH)OH。

14.权利要求1－13中任一项的化合物，其中Base为任选被卤素取代的胞嘧啶。

15.权利要求1－13中任一项的化合物，其中Base为任选被卤素取代的尿嘧啶。

16.权利要求1－5中任一项的化合物，其中R^x为F。

17.化合物，该化合物选自下列化合物：

4’-乙烯基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯(phosphoramidate)；

4’-乙烯基尿苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基尿苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(i2,2-二甲基丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基尿苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(3,3-二甲基丁氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基尿苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(苄基氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基尿苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(己氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基尿苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(环戊氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基尿苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(环己氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基尿苷-5’-(O-2-萘基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基尿苷-5’-{N,N’-二[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯(phosphorodiamidate)}；

4’-乙烯基尿苷-5’-{N,N’-二[(S)-1-(2,2-二甲基丙氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

4’-乙烯基尿苷-5’-{N,N’-二[(S)-1-(3,3-二甲基丁氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

4’-乙烯基尿苷-5’-{N,N’-二[(S)-1-(苄基氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

4’-乙烯基尿苷-5’-{N,N’-二[(S)-1-(己氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

4’-乙烯基尿苷-5’-{N,N’-二[(S)-1-(环戊氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

4’-乙烯基尿苷-5’-{N,N’-二[(S)-1-(环己氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

4’-乙烯基-5’-O-(2-氧化-4-H-1,3,2-苯并二氧磷杂环(dioxaphosphorin)-2-基)-尿苷；

4’-乙烯基-5’-O-[二(4-甲氧基苯氧基)氧膦基(phosphinyl)]尿苷；

4’-乙烯基尿苷-3’,5’-环磷酸异丙基酯；

4’-乙烯基胞苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(乙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基胞苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基胞苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(新戊氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基胞苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(苄基氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基胞苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基胞苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(2,2-二甲基丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基胞苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(苄基氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基胞苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(3,3-二甲基丁氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基胞苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(戊氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基胞苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(己氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基胞苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(环己氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基胞苷-5’-(O-2-萘基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基胞苷-5’-{N,N’-二[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

4’-乙烯基胞苷-5’-{N,N’-二[(S)-1-(2,2-二甲基丙氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

4’-乙烯基胞苷-5’-{N,N’-二[(S)-1-苄基氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

4’-乙烯基胞苷-5’-{N,N’-二[(S)-1-(3,3-二甲基丁氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

4’-乙烯基胞苷-5’-{N,N’-二[(S)-1-(己氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

4’-乙烯基胞苷-5’-{N,N’-二[(S)-1-(环己氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

4’-乙烯基-5’-O-(2-氧化-4-H-1,3,2-苯并二氧磷杂环-2-基)-胞苷；

4’-乙烯基-5’-O-[二(4-甲氧基苯氧基)氧膦基]胞苷；

4’-乙烯基胞苷-3’,5’-环磷酸异丙基酯；

4’-乙烯基腺苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基腺苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基腺苷-5’-(O-2-萘基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基腺苷-5’-{N,N’-二[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯；

4’-乙烯基-5’-O-(2-氧化-4-H-1,3,2-苯并二氧磷杂环-2-基)-腺苷；

4’-乙烯基-5’-O-[二(4-甲氧基苯氧基)氧膦基]腺苷；

4’-乙烯基腺苷-3’,5’-环磷酸异丙基酯；

4’-乙烯基鸟苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基鸟苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基鸟苷-5’-(O-2-萘基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

4’-乙烯基鸟苷-5’-{N,N’-二[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯；

4’-乙烯基-5’-O-(2-氧化-4-H-1,3,2-苯并二氧磷杂环-2-基)-鸟苷；

4’-乙烯基-5’-O-[二(4-甲氧基苯氧基)氧膦基]鸟苷；

4’-乙烯基鸟苷-3’,5’-环磷酸异丙基酯；

3’-脱氧基-3’-氟-4’-乙烯基尿苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

3’-脱氧基-3’-氟-4’-乙烯基尿苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(2,2-二甲基丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

3’-脱氧基-3’-氟-4’-乙烯基尿苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(苄基氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

3’-脱氧基-3’-氟-4’-乙烯基尿苷-5’-{N,N’-二[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

3’-脱氧基-3’-氟-4’-乙烯基尿苷-5’-{N,N’-二[(S)-1-(2,2-二甲基丙氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

3’-脱氧基-3’-氟-4’-乙烯基尿苷-5’-{N,N’-二[(S)-1-(环戊氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

3’-脱氧基-3’-氟-4’-乙烯基胞苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

3’-脱氧基-3’-氟-4’-乙烯基胞苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(2,2-二甲基丙氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

3’-脱氧基-3’-氟-4’-乙烯基胞苷-5’-(O-1-萘基-N-(S)-1-(苄基氧基羰基)乙基氨基磷酸酯；

3’-脱氧基-3’-氟-4’-乙烯基胞苷-5’-{N,N’-二[(S)-1-(丙氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

3’-脱氧基-3’-氟-4’-乙烯基胞苷-5’-{N,N’-二[(S)-1-(2,2-二甲基丙氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；

3’-脱氧基-3’-氟-4’-乙烯基胞苷-5’-{N,N’-二[(S)-1-(己氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}；和

3’-脱氧基-3’-氟-4’-乙烯基胞苷-5’-{N,N’-二[(S)-1-(环戊氧基羰基)乙基]二氨基磷酸酯}。

18.权利要求1－17中任一项的化合物在制备用于预防或治疗RSV感染的药物中的用途。

19.组合物，该组合物包含权利要求1－17中任一项的化合物。

20.组合物，该组合物包含权利要求17的化合物。