HK1240945B - Antibodies to il-6 and use thereof - Google Patents

Claims (13)

1. Anti-IL-6 Antikörper, umfassend:

   (a) eine leichte Kette, umfassend (i) eine variable leichte (V_L) Domäne, umfassend ein aus der Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 4 bestehendes CDR1 Polypeptid, ein aus der Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 5 bestehendes CDR2 Polypeptid und ein aus der Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 6 bestehendes CDR3 Polypeptid, und (ii) eine konstante leichte (C_L) Domäne, umfassend ein aus der Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 586 bestehendes Polypeptid, und

   (b) eine schwere Kette, umfassend (i) eine variable schwere (V_H) Kette, umfassend ein aus der Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 7 bestehendes CDR1 Polypeptid, ein aus der Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 8 oder SEQ ID NO: 120 bestehendes CDR2 Polypeptid, und ein aus der Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 9 bestehendes CDR3 Polypeptid, und (ii) eine konstante schwere (C_H) Domäne, umfassend ein aus der Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 588 bestehendes Polypeptid,

   wobei der Antikörper eine durch Biacore gemessene Dissoziationskonstante (KD) von weniger als 50 picomolar aufweist.
2. Anti-IL-6 Antikörper nach Anspruch 1,

   a) welcher nicht-glykosyliert ist,

   b) welcher ein humanisierter oder chimärer Antikörper ist,

   c) welcher ein humanisierter Antikörper ist, der von einem Kaninchen antihumanen IL-6 Antikörper abstammt,

   d) welcher spezifisch an IL-6-exprimierende humanen Zellen und/oder an zirkulierende lösliche IL-6 Moleküle in vivo bindet,

   e) welcher spezifisch an IL-6 bindet, das an oder durch humane Zellen in einem Patienten mit einer Krankheit, bei der die IL-6 Spiegel erhöht sind, exprimiert wird, wobei die Krankheit ausgewählt ist aus Asthma, allgemeiner Müdigkeit, durch körperliche Belastung bedingter Müdigkeit, krebsbedingter Müdigkeit, durch eine entzündliche Krankheit bedingter Müdigkeit, chronischem Erschöpfungssyndrom, krebsbedingter Kachexie, herzbedingter Kachexie, atmungsbedingter Kachexie, nierenbedingter Kachexie, altersbedingter Kachexie, rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematodes (SLE), systemische juvenile idiopathische Arthritis, Psoriasis, psoriatischer Arthropathie, Spondylitis ankylosans, entzündlicher Darmerkrankung (IBD), Polymyalgia rheumatica, Riesenzellarteriitis, Autoimmun-Vaskulitis, Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD), Sjögren-Syndrom, altersbedingtem Still-Syndrom, rheumatoider Arthritis, systemische juvenile idiopathische Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Morbus Paget des Knochens, Osteoarthritis, multiplem Myelom, Hodgkin-Lymphom, nicht-Hodgkin-Lymphom, Prostatakrebs, Leukämie, Nierenzellkrebs, multizentrischer Castleman-Erkrankung, Eierstockkrebs, Arzneimittelresistenz bei Krebs-Chemotherapie, Krebs-Chemotherapie-Toxizität, ischämischer Herzkrankheit, Atherosklerose, Fettleibigkeit, Diabetes, multipler Sklerose, Alzheimer-Krankheit, Hirngefäßerkrankungen, Fieber, Akut-Phasen-Antwort, Allergien, Anämie, Anämie bei Entzündung (Anämie bei chronischer Erkrankung), Hypertonie, Depression, mit einer chronischen Krankheit assoziierter Depression, Thrombose, Thrombozytose, akuter Herzinsuffizienz, metabolischem Syndrom, Fehlgeburt, Fettleibigkeit, chronischer Prostatitis, Glomerulonephritis, entzündlicher Erkrankungen des Beckens, Reperfusionsverletzung, Transplantat-Abstoßung, Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD), Vogelgrippe, Pocken, Influenza-Pandemie, Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), schwerem akutem Atemwegssyndrom (SARS), Sepsis, systemischem inflammatorischem Response-Syndrom (SIRS), einem Krebs, einer entzündlichen Erkrankung, einer viralen Erkrankung oder einer Autoimmunerkrankung, Arthritis, Kachexie, und Wasting-Syndrom,

   f) welcher direkt oder indirekt an einen detektierbaren Marker oder ein therapeutisches Mittel angebracht ist,

   g) welcher mindestens eines von löslichem IL-6, zelloberflächen-exprimiertem IL-6, IL-6/IL-6R, IL-6/IL-6R/gp130 Komplexen und/oder IL-6/IL-6R/gp130 Komplex-Multimeren bindet,

   h) welcher die biologischen Wirkungen von einem oder mehreren von löslichem IL-6, zelloberflächen-exprimiertem IL-6, IL-6/IL-6R, IL-6/IL-6R/gp130 Komplexen und/oder IL-6/IL-6R/gp130 Komplex-Multimeren antagonisiert,

   i) wobei die in dem Antikörper enthaltenen V_H oder V_L Polypeptide von einer oder mehreren Kaninchen B-Zellpopulationen stammt,

   j) welcher keine Bindungsspezifität für lösliches IL-6R (sIL-6R) oder gp130 aufweist,

   k) welcher die Assoziation von IL-6 mit IL-6R, und/oder die Produktion von IL-6/IL-6R/gp130 Komplexen und/oder die Produktion von IL-6/IL-6R/gp130 Multimeren inhibiert, oder

   l) welcher ferner eine Effektoreinheit umfasst, ausgewählt aus:

   (i) einer detektierbaren Einheit, ausgewählt aus einem Fluoreszenzfarbstoff, einem Enzym, einem Substrat, einem biolumineszierende Material, einem radioaktiven Material und einem chemolumineszierenden Material, und

   (ii) einer funktionellen Einheit, ausgewählt aus Streptavidin, Avidin, Biotin, einem Zytotoxin, einem zytotoxischen Mittel, einem radioaktiven Material.
3. Anti-IL-6 Antikörper nach Anspruch 1, umfassend eine V_L Kette beziehungsweise eine V_H Kette, umfassend die Aminosäuresequenzen von SEQ ID NO: 2 und SEQ ID NO: 3; SEQ ID NO: 2 und SEQ ID NO: 18; SEQ ID NO: 2 und SEQ ID NO: 19; SEQ ID NO: 20 und SEQ ID NO: 3; SEQ ID NO: 20 und SEQ ID NO: 18; oder SEQ ID NO: 20 und SEQ ID NO: 19, oder ein Antikörper, umfassend eine V_L Kette beziehungsweise eine V_H Kette, umfassend Aminosäuresequenzen mit mindestens 90% oder mehr Homologie dazu.
4. Nukleinsäuresequenz, die für einen anti-IL-6 Antikörper nach einem der Ansprüche 1-3 kodiert.
5. Vektor, umfassend eine Nukleinsäuresequenz nach Anspruch 4.
6. Rekombinante Zelle, die einen anti-IL-6 Antikörper nach einem der Ansprüche 1-3 exprimiert.
7. Pharmazeutische oder diagnostische Zusammensetzung, enthaltend mindestens einen IL-6 Antikörper nach einem der Ansprüche 1-3 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
8. Pharmazeutische oder diagnostische Zusammensetzung nach Anspruch 7,

   (a) welche ferner mindestens einen Stabilisator umfasst,

   (b) welche lyophilisiert ist, oder

   (c) welche einen oder mehrere anti-IL-6 Antikörper umfasst, umfassend (a) eine V_H Kette mit der Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 3, 18 oder 19; und (b) eine V_L Kette mit der Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 2 oder 20.
9. Anti-IL-6 Antikörper nach einem der Ansprüche 1-3 zur Verwendung als ein therapeutisches oder diagnostisches Mittel.
10. Verwendung eines anti-IL-6 Antikörpers nach einem der Ansprüche 1-3 bei der Herstellung eines Medikaments oder bei der Herstellung eines Mittels zur Verwendung in einem Behandlungsverfahren.
11. Anti-IL-6 Antikörper zur Verwendung als ein therapeutisches Mittel nach Anspruch 9 oder zur Verwendung nach Anspruch 10:

    a) wobei die zu behandelnde Krankheit oder der zu behandelnde Zustand ausgewählt ist aus Asthma, allgemeiner Müdigkeit, durch körperliche Belastung bedingter Müdigkeit, krebsbedingter Müdigkeit, durch entzündliche Krankheiten bedingter Müdigkeit, chronischem Erschöpfungssyndrom, krebsbedingter Kachexie, herzbedingter Kachexie, atmungsbedingter Kachexie, nierenbedingter Kachexie, altersbedingter Kachexie, rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematodes (SLE), systemische juvenile idiopathische Arthritis, Psoriasis, psoriatischer Arthropathie, Spondylitis ankylosans, entzündlicher Darmerkrankung (IBD), Polymyalgia rheumatica, Riesenzellarteriitis, Autoimmun-Vaskulitis, Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD), Sjögren-Syndrom, altersbedingtem Still-Syndrom, rheumatoider Arthritis, systemische juvenile idiopathische Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Morbus Paget des Knochens, Osteoarthritis, multiplem Myelom, Hodgkin-Lymphom, nicht-Hodgkin-Lymphom, Prostatakrebs, Leukämie, Nierenzellkrebs, multizentrischer Castleman-Erkrankung, Eierstockkrebs, Arzneimittelresistenz bei Krebs-Chemotherapie, Krebs-Chemotherapie-Toxizität, ischämischer Herzkrankheit, Atherosklerose, Fettleibigkeit, Diabetes, multipler Sklerose, Alzheimer-Krankheit, Hirngefäßerkrankung, Fieber, Akut-Phasen-Antwort, Allergien, Anämie, Anämie bei Entzündung (Anämie bei chronischer Erkrankung), Hypertonie, Depression, mit einer chronischen Krankheit assoziierter Depression, Thrombose, Thrombozytose, akuter Herzinsuffizienz, metabolischem Syndrom, Fehlgeburt, Fettleibigkeit, chronischer Prostatitis, Glomerulonephritis, entzündlicher Erkrankungen des Beckens, Reperfusionsverletzung, Transplantat-Abstoßung, Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD), Vogelgrippe, Pocken, Influenza-Pandemie, Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), schwerem akutem Atemwegssyndrom (SARS), Sepsis und systemischem inflammatorischem Response-Syndrom (SIRS), Arthritis, Krebs, Autoimmunerkrankung oder einer entzündlichen Erkrankung,

    b) wobei die Behandlung ferner die Verabreichung eines anderen therapeutischen Mittels oder einem anderen Schema einschließt, ausgewählt aus Chemotherapie, Radiotherapie, Cytokin-Verabreichung oder Gentherapie, oder

    (c) welcher verwendet wird, um eine Nebenwirkung von Krebs oder viraler Infektion zu behandeln, bevorzugt wobei die Nebenwirkung Müdigkeit oder Gewichtsverlust ist.
12. Anti-IL-6 Antikörper zur Verwendung als ein diagnostisches Mittel nach Anspruch 9, wobei die Verwendung für diagnostische in vivo Bildgebung ist,

    a) wobei die Verwendung die Gegenwart von Zellen detektiert, die IL-6 exprimieren, umfassend Verabreichung einer diagnostisch wirksamen Menge von mindestens einem anti-IL-6 Antikörper nach Anspruch 1,

    b) wobei die Verabreichung ferner die Verabreichung eines Radionuklids oder Fluorophors einschließt, dass eine Detektion des Antikörpers an IL-6-exprimierenden Krankheitsstellen erleichtert,

    c) welcher verwendet wird, um IL-6-exprimierende Tumore oder Metastasen zu detektieren,

    d) welcher verwendet wird, um die Gegenwart von mit IL-6-exprimierenden Zellen assoziierten Entzündungsstellen zu detektieren, oder

    e) wobei die Ergebnisse verwendet werden, um eine Gestaltung eines geeigneten therapeutischen Schemas zu erleichtern.
13. Anti-IL-6 Antikörper zur Verwendung als ein diagnostisches Mittel nach Anspruch 9, wobei die Verwendung für diagnostische in vivo Bildgebung ist, wobei die Verwendung

    a) ist, um IL-6-exprimierende Tumore oder Metastasen zu detektieren oder abzubilden, oder

    b) ist, um IL-6-exprimierende Entzündungsstellen zu detektieren oder abzubilden.