HK1240078A1 - 用於治疗癌症的组合疗法 - Google Patents

Description

用于治疗癌症的组合疗法

技术领域

本发明大体涉及治疗癌症的疗法和组合物，更具体涉及脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂与B-细胞CLL/淋巴瘤2(Bcl-2)抑制剂的组合治疗癌症的用途。

背景技术

可用作抗癌剂的Syk抑制剂包括entospletinib，其在Phase 2Trial ofEntospletinib(GS-9973)，a Selective SYK Inhibitor,in Follicular Lymphoma(FL)，Sharman等人，Blood，124(21)，Dec.6，2014中讨论。

抑制抗凋亡Bcl蛋白的活性的多种化合物是本领域已知的。多种Bcl-2-选择性凋亡诱导化合物可用于治疗癌症。然而，一些Bcl-2抑制剂可引起血小板减少症且在临床治疗方面具有有限的用途(参见例如，Zhang等人,Cell Death and Differentiation 14：943–951，2007)。因此，仍然需要治疗人的癌症的替代疗法。

发明内容

本文提供了治疗癌症的方法，其包括给药Syk抑制剂与Bcl-2抑制剂的组合。在一些方面，提供了在需要的人中治疗癌症的方法，包括向所述人给药治疗有效量的Syk抑制剂和治疗有效量的Bcl-2抑制剂。

在一些实施方案中，所述Syk抑制剂为6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺，或其药学上可接受的盐或水合物。在一些方案中，所述Syk抑制剂为6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的甲磺酸盐，或其水合物。可用于本发明方法的甲磺酸盐和其制剂式的实例可参见U.S.2015/0038504(Casteel等人)和U.S.2015/0038505(Elford等人)。

在一些实施方案中，所述Bcl-2抑制剂为:

(4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基-甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基-氧基)苯甲酰胺)；

4-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；或

4-(4-((4'-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-吗啉代-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

或其药学上可接受的盐。

本文还提供制品和试剂盒，其包含本文所述的Syk抑制剂和Bcl-2抑制剂。

发明详述

以下描述阐述了示例性方法、参数等。然而，应认识到该描述不是用来限制本发明的范围，而是作为示例性实施方案的描述提供。

本文提供在需要的人中治疗癌症的方法，包括向所述人给药治疗有效量的Syk抑制剂和治疗有效量的Bcl-2抑制剂。还提供包含Syk抑制剂和Bcl-2抑制剂的组合物(包括药物组合物、制剂或单位剂量)、制品和试剂盒。

化合物

在一些方案中，所述Syk抑制剂为化合物A1，或其药学上可接受的盐或水合物。化合物A1具有以下结构：

在一些方案中，所述Syk抑制剂为化合物A1的甲磺酸盐，或其水合物。在一个变化形式中，化合物A1的甲磺酸盐可为单-甲磺酸盐或二甲磺酸盐。在另一方案中，所述Syk抑制剂为化合物A1的二甲磺酸盐，一水合物。化合物A1可根据美国专利号8,450,321中所述的方法合成。化合物A1可称为6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺或entospletinib。

在具体实施方案中，使用式IA的化合物

其为二甲磺酸盐(MSA)的晶形。在一些方案中，所述二甲磺酸盐为U.S.2015/0038504(Casteel等人)和U.S.2015/0038505(Elford等人)中所述的多晶型物形式3。在一些方案中，使用多晶型物形式3，其具有的X-射线衍射(XRPD)图包含以下2θ-反射(+0.2度)：13.8、16.9、22.9和26.1。在一些实施方案中，多晶型物形式3具有的X-射线衍射(XRPD)图包含以下2θ-反射(+0.2度)的至少一个或多个；至少两个或多个；或至少3个或多个：13.8、16.9、22.9和26.1。在一些方案中，使用Casteel等人和Elford等人所述的多晶型物形式7，其具有的X-射线衍射(XRPD)图包含以下2θ-反射(+0.2度)：4.9、9.8和26.7。在一些实施方案中，多晶型物形式7具有的X-射线衍射(XRPD)图包含以下2θ-反射(+0.2度)的至少一个或多个；或至少两个或多个：4.9、9.8和26.7。

术语“结晶”是指固相，其中物质在分子水平上具有规则有序的内部结构，并给出具有确定峰的独特的X射线衍射图。当充分加热时，这种物质也将表现出液体的性质，但是从固体到液体的变化的特征在于相变，通常是一级(熔点)。

例如，在一个实施方案中，本文所述的二甲磺酸盐(IA)的多晶型物形式3基本上为晶体。在另一实施方案中，本文所述的二甲磺酸盐(IA)的形式7基本上为晶体。在一些实施方案中，基本上为晶体的化合物具有的以晶形存在的化合物的组成大于50％；或大于55％；或大于60％；或大于65％；或大于70％；或大于75％；或大于80％；或大于85％；或大于90％；或大于95％，或大于99％。在其它实施方案中，基本上为晶体的化合物具有不超过约20％，或不超过约10％，或不超过约5％，或不超过约2％为无定形形式。

在一些方案中，所述Bcl-2抑制剂为化合物B1、化合物B2或化合物B3，或其药学上可接受的盐。

化合物B1具有以下结构：

化合物B2具有以下结构：

化合物B3具有以下结构：

在一些实施方案中，化合物B1，或其药学上可接受的盐，与化合物A1或其药学上可接受的盐或水合物组合使用。在其它实施方案中，化合物B2，或其药学上可接受的盐，与化合物A1或其药学上可接受的盐或水合物组合使用。在其它实施方案中，化合物B3，或其药学上可接受的盐，与化合物A1或其药学上可接受的盐或水合物组合使用。

化合物B1、B2和B3是可商购的，且它们的合成方法是本领域通常已知的。例如，化合物B1、B2和B3可根据美国专利申请公开号2010/0305122，2007/0072860或2007/0027135合成。

除了化学结构，化合物B1也可称为或鉴定为(4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基-甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基-氧基)苯甲酰胺)、4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基]-1-哌嗪基]-N-[[3-硝基-4-[[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯基]磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺、ABT-199、GDC0199或维奈妥拉(Venetoclax)。可用于本文的方法和组合中的化合物B1的晶形可参见WO2012/071336(Catron等人)。

在本文的一些方案中，化合物B1使用的形式公开于WO 2012/071336(Catron等人)。在一个实施方案中，所述晶形为化合物B1游离碱无水物，其特征为，当在约25℃使用CuKa辐射以测量时，粉末X-射线衍射图具有至少一个选自位于以下的峰：6.3、7.1、9.0、9.5、12.5、14.5、14.7、15.9、16.9和18.9度2θ(WO 2012/071336中的图A)，且各峰±0.2度2θ。

在另一实施方案中，所述晶形为化合物B1游离碱无水物，其特征为，当在约25℃使用Cu Ka辐射以测量时，粉末X-射线衍射图具有至少一个选自位于以下的峰：5.8、7.7、8.3、9.9、13.0、13.3、14.2、15.3、16.6、17.9、18.3、19.8、20.7、21.2、21.9、22.5、23.6和24.1度2θ(WO 2012/071336中的图B)，各峰±0.2度2θ。

在另一实施方案中，所述晶形为化合物B1游离碱水合物，其特征为，当在约25℃使用Cu Ka辐射以测量时，粉末X-射线衍射图具有至少一个选自位于以下的峰：5.8、7.6、7.9、10.7、11.7、14.0、15.3、15.8、17.4、18.3、19.9、20.4、20.7、22.5、24.9、25.8和26.7度2θ(WO 2012/071336中的图C)，各峰±0.2度2θ。

在另一实施方案中，使用的晶形为化合物B1游离碱水合物，其特征为，当在约25℃使用Cu Ka辐射以测量时，粉末X-射线衍射图具有至少一个选自位于以下的峰：3.3、6.4、7.1、7.3、10.1、11.4、13.2、14.4、14.6、15.1、15.8、16.2、17.2、17.6、18.0、18.6、19.0、19.5、19.8、20.2、20.7、21.0、22.5、23.0、26.0、28.9和29.2度2θ(WO 2012/071336中的图D)，各峰±0.2度2θ。

在另一实施方案中，所述晶形为化合物B1游离碱二氯甲烷溶剂合物，其特征为，当在约25℃使用Cu Ka辐射以测量时，粉末X-射线衍射图具有至少一个选自位于以下的峰：5.9、7.1、9.6、10.0、10.7、11.1、13.2、14.8和18.2度2θ、各峰±0.2度2θ(WO2012/071336中的图E)。

在另一实施方案，所述晶形为化合物B1游离碱二氯甲烷溶剂合物，其特征为单斜晶格类型和P21/n空间群，具有的晶胞长度在三个轴为约(a)(b)(c)且三个晶胞角度为约(α)90.00°、(β)92.259°和(γ)90.00°，如WO 2012/071336所述。

在一个不同实施方案中所述晶形为化合物B1游离碱乙酸乙酯溶剂合物，其特征为，当在约25℃使用Cu Ka辐射以测量时，粉末X-射线衍射图具有至少一个选自位于以下的峰：5.8、7.1、9.5、9.9、10.6、11.6、13.1、13.8、14.8、16.0、17.9、20.2、21.2、23.2、24.4和26.4度2θ(WO 2012/071336中的图F)，各峰±0.2度2θ。

在一个不同实施方案中，所述晶形为化合物B1游离碱乙酸乙酯溶剂合物，其特征为，当在约25℃使用辐射以测量时，粉末X-射线衍射图具有至少一个选自位于以下的峰：3.3、6.5、7.0、7.3、9.2、9.7、11.2、11.4、11.9、12.9、14.4、14.9、15.8、16.2、17.2、17.4、17.8、18.5、18.9、19.4、20.1、20.7、20.9、22.0、22.7、23.4、23.8、24.7、25.9、27.0和28.9度2θ(WO 2012/071336中的图G)，各峰±0.2度2θ。

在单独的实施方案中，所述晶形为化合物B1游离碱乙腈溶剂合物，其特征为，当在约25℃使用辐射以测量时，粉末X-射线衍射图具有至少一个选自位于以下的峰：5.8、7.4、7.6、10.2、13.0、13.6、14.9、16.4、17.0、17.5、18.2、19.4、19.7、20.4、21.0、21.2、21.8、22.4、22.9、24.2、24.3、26.1和29.2度2θ(WO 2012/071336中的图H)，各峰±0.2度2θ。

在另一实施方案中，所述晶形为化合物B1游离碱乙腈溶剂合物，其特征为三斜晶格类型和PI空间群，具有的晶胞长度在三个轴为约(a)(b)(c)且三个晶胞角度为约(α)92.746°，(β)95.941°和(γ)113.833°，如WO 2012/071336所述。

在另一实施方案，所述晶形为化合物B1游离碱乙腈溶剂合物，其特征为当在约25℃使用辐射以测量时，粉末X-射线衍射图具有至少一个选自位于以下的峰：6.4、6.9、7.7、8.8、9.4、11.1、12.3、12.8、16.5、17.0、17.4、18.3、18.6、19.0、19.2、20.3、21.6、22.3、22.9和23.7度2θ(WO 2012/071336中的图I)，各峰±0.2度2θ。

在单独的实施方案中，所述晶形为化合物B1游离碱丙酮溶剂合物，其特征为，当在约25℃使用辐射以测量时，粉末X-射线衍射图具有至少一个选自位于以下的峰：6.0、6.8、8.0、9.0、9.7、11.2、11.9、12.6、14.7、15.0、15.2、15.8、16.4、16.6、17.6、17.8、17.9、18.7、20.2、20.8、21.6、22.2、22.6、23.3、23.8、24.0、24.4、26.8、27.1、28.0和28.2度2θ(WO 2012/071336中的图J)，各峰±0.2度2θ。

在另一实施方案中，所述晶形为化合物B1盐酸盐，其特征为，当在约25℃使用CuKa辐射以测量时，粉末X-射线衍射图具有至少一个选自位于以下的峰：5.1、5.9、7.7、9.9、10.2、10.8、13.6、14.0、15.4、15.9、16.2、17.6、18.3、18.7,19.7、19.9、20.1、20.4、20.7、20.9、22.9和26.2度2θ(WO 2012/071336中的图K)，各峰±0.2度2θ。

在一个不同实施方案中所述晶形为化合物B1游离碱盐酸盐，其特征为三斜晶格类型和P1空间群，具有的晶胞长度在三个轴为约(a)(b)(c)且三个晶胞角度为约(α)76.540°，(β)87.159°和(γ)70.074°，如WO 2012/071336所述。

在另一实施方案中，所述晶形为化合物B1游离碱盐酸盐水合物，其特征为，当在约25℃使用Cu Ka辐射以测量时，粉末X-射线衍射图具有至少一个选自位于以下的峰：4.6、8.7、9.6、9.9、12.3、14.9、15.7、17.6、18.1、18.4、19.3、19.6、21.0、23.3、23.9、24.8、26.5、27.2、27.4、29.0和30.1度2θ(WO 2012/071336中的图L)，各峰±0.2度2θ。

在一个不同实施方案中，所述晶形为化合物B1游离碱硫酸盐，其特征为，当在约25℃使用Cu Ka辐射以测量时，粉末X-射线衍射图具有至少一个选自位于以下的峰：4.8、7.7、8.3、9.7、10.2、12.0、12.6、14.5、15.4、17.4、17.9、18.4、19.1、19.5、21.0、22.4、23.3、23.9、25.1和26.8度2θ(WO 2012/071336中的图M)，各峰±0.2度2θ。

在另一实施方案中，所述晶形为化合物B1游离碱四氢呋喃，其特征为，当在约25℃使用Cu Ka辐射以测量时，粉末X-射线衍射图具有至少一个选自位于以下的峰：4.0、4.6、8.0、8.5、9.4、14.6、17.1、17.4、17.8、18.1、19.2、19.5、20.1、20.4、20.5和21.7度2θ(WO 2012/071336中的图N)，各峰±0.2度2θ。

化合物B2可称为或鉴定为4-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；4-[4-[(4'-氯[1,1'-联苯基]-2-基)甲基]-1-哌嗪基]-N-[[4-[[(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基]-苯甲酰胺；或ABT-737。

化合物B3可称为或鉴定为(R)-4-(4-((4'-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-吗啉代-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基}-1-哌嗪基)-N-[(4-{[(2R)-4-(4-吗啉基)-1-(苯基硫基)-2-丁基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]苯甲酰胺、Navitoclax、或ABT-263。

在一个实施方案中，化合物B3用作ABT-263二HCl盐，如U.S.2010/0305125(Borchardt)中所述。在其它实施方案中，化合物B3以U.S.2011/0071151(Zhang等人)教导的晶形使用。在一个实施方案中，化合物B3为固体晶形的ABT-263游离碱，如U.S.2011/0071151(Zhang等人)教导。在另一实施方案中，化合物B3为ABT-263游离碱形式I，其特征至少为在以下位置任一个或多个的粉末X-射线衍射峰：6.21、6.72、12.17、18.03和20.10°28，±0.2°2θ，如U.S.2011/0071151教导。

在另一实施方案中，所述晶形为形式I ABT-263游离碱，其特征至少为在以下各位置的粉末X-射线衍射峰：6.21、6.72、9.66、10.92、11.34、12.17、14.28、16.40、16.95、17.81、18.03、18.47、19.32、20.10和21.87°28，±0.2°2θ，如U.S.2011/0071151教导。

在另一实施方案中，所述晶形为形式II ABT-263游离碱，其特征至少为在以下位置任一个或多个的粉末X-射线衍射峰：5.79，8.60，12.76，15.00和20.56°28，±0.2°2θ，如U.S.2011/0071151教导。

在另一实施方案中，所述晶形为形式II ABT-263游离碱，其特征至少为在以下各位置的粉末X-射线衍射峰：5.79、8.60、9.34、10.79、11.36、11.59、12.76、13.23、13.73、14.01、14.72、15.00、16.28、17.07、17.48、18.75、19.34、19.71、20.56和21.35°28，±0.2°2θ，如U.S.2011/0071151教导。

在一个变化形式中，所述Bcl-2抑制剂为(4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基-甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基-氧基)苯甲酰胺)，或其药学上可接受的盐。

在另一方案中，所述Bcl-2抑制剂为4-[4-[(4'-氯[1,1'-联苯基]-2-基)甲基]-1-哌嗪基]-N-[[4-[[(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基]苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐。

在另一方案中，所述Bcl-2抑制剂为4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基]-1-哌嗪基]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基]氨基]-3[(三氟甲基)磺酰基]苯基]磺酰基]苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐。

可用于本文所述的组合、方法和试剂盒中的其它Bcl-2抑制剂包括选自以下的那些：ABT-263、维奈妥拉(ABT-199)、ABT-737和AT-101(Gossypol)、阿朴棉子酚、TW-37、G3139(Genasense或奥利默森)、obatoclax、sabutoclax、HA14-1、抗霉素A和S44563。

本文提供的化合物名称使用ChemBioDraw Ultra 12.0命名。本领域技术人员可以理解，可以使用各种通常认可的命名系统和符号来命名或识别该化合物。举例来说，该化合物可以用常用名称、系统或非系统名称命名或标识。在化学领域中通常认可的命名系统和符号包括例如化学文摘服务(CAS)，ChemBioDraw Ultra和国际纯粹和应用化学联合会(IUPAC)。

本文还提供本文详述的同位素标记形式的化合物。同位素标记的化合物具有本发明给出的化学式所描绘的结构，除了一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子所替代。可掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，但不限于²H(氘，D)、³H(氚)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl和¹²⁵I。提供本发明的各种同位素标记的化合物，例如引入放射性同位素例如³H、¹³C和¹⁴C的那些。这种同位素标记的化合物或其盐可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定或用于受试者(例如人)的放射性治疗。对于同位素标记的本文所述的化合物还提供任何药学上可接受的盐、或水合物，视情形而定。

在一些方案中，本文公开的化合物可进行变化以使得碳原子所连接的1至n个氢被氘代替，其中n为该分子中的氢数。这种化合物可表现出增加的代谢抗性，并因此当给药至哺乳动物时，用于提高所述化合物的半衰期。参见，例如，Foster，“Deuterium IsotopeEffects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。这种化合物通过本领域熟知的方式合成，例如通过采用其中一或多个氢已被氘代替的起始原料。

氘标记的或取代的本发明治疗性化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质，涉及吸收、分布、代谢和排泄(ADME)。被较重的同位素(例如氘)取代可能由于更高的代谢稳定性而提供一定的治疗优势，例如增加的体内半衰期、减少的剂量需求和/或治疗指数的改善。¹⁸F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。同位素标记的本发明化合物通常可通过实施下述反应式或实施例及制备中公开的操作制备，其用易得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂。应理解，在上下文中，氘被认为是本文提供的化合物的取代基。

这种较重的同位素(尤其是氘)的浓度可用同位素富集因子来定义。在本发明化合物中，未用特定同位素具体指定的任意原子意指该原子的任何稳定的同位素。除非另外提及，当一个位置被具体指定为“H”或“氢”时，则该位置应理解为具有天然丰度同位素组成的氢。因此，在本发明的化合物中，被具体指定为氘(D)的任意原子意指氘。

治疗方法

本文所述的Syk和Bcl-2抑制剂可用于组合治疗。因此，本文提供在需要的人中治疗癌症的方法，包括向所述人给药治疗有效量的本文所述的Syk抑制剂和治疗有效量的Bcl-2抑制剂。

在一些方案中，“治疗”或“治”是为了获得有益或所需结果(包括临床结果)的方法。有益或所需的临床结果可包括以下中的一种或多种：

(i)抑制疾病或病症(例如，减少由疾病或病症引起的一种或多种症状和/或减少疾病或病症的程度)；

(ii)减缓或阻止与疾病或病症相关的一种或多种临床症状的发展(例如，稳定疾病或病症，预防或延缓疾病或病症的恶化或进展)和/或预防或延迟疾病或病症的传播(如转移))；和/或

(iii)减轻疾病，即导致临床症状的消退(例如，改善疾病状态，提供疾病或病症的部分或全部缓解，增强另一种药物的作用，延缓疾病进展，增加生活质量和/或延长生存)。

在一些方案中，“延迟”疾病或病症的发展是指推迟、阻碍、减缓、延缓、稳定和/或延期所述疾病或病症的发展。该延迟可为不同的时间长度，其取决于所述疾病或病症的病史，和/或所治疗的受试者。例如，“延迟”疾病或病症的发展的方法是指，相比于未使用该方法，降低在给定时限疾病或病症发展的概率和/或降低在给定时限疾病或病症的严重程度的方法。这种比较通常是基于临床研究，其利用统计学显著量的受试者。疾病或病症的发展可使用标准方法进行检测，例如常规身体检查、乳房X射线摄影术、成像或活组织检查。发展也可指可能最初检测不到的疾病或病症的进展并包括发生、复发和发作。

癌症

在一些实施方案中，所述癌症为癌，肉瘤，黑素瘤，淋巴瘤或白血病。在其它实施方案中，所述癌症为血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述癌症为白血病(例如，慢性淋巴细胞性白血病)，淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤)，或多发性骨髓瘤。在其它实施方案中，所述癌症为实体瘤。

在一些方案中，所述癌症为小淋巴细胞性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、难治性iNHL、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、成免疫细胞性大细胞淋巴瘤、成淋巴细胞性淋巴瘤、脾边缘区B-细胞淋巴瘤(+/-绒毛淋巴细胞)、结节性边缘区淋巴瘤(+/-单核细胞样B-细胞)、粘膜-相关的淋巴样组织类型的淋巴结外边缘区B-细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、淋巴结外T-细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T-细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿、B-细胞淋巴瘤、弥漫型大B-细胞淋巴瘤、纵隔大B-细胞淋巴瘤、血管内大B-细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、小无裂细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、急性淋巴细胞性白血病、T-细胞急性成淋巴细胞性白血病、B-细胞急性成淋巴细胞性白血病、B-细胞前淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、青少年粒单核细胞白血病、微小残留病变、毛细胞性白血病、原发性骨髓纤维化、继发性骨髓纤维化、慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性疾病、或Waldestrom巨球蛋白血症。

在其它变化形式中，所述癌症为胰腺癌、泌尿道癌、膀胱癌、结肠直肠癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、甲状腺癌、胆囊癌、肺癌(例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌)、卵巢癌、子宫颈癌、胃癌、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌、CNS癌、脑肿瘤(例如、神经胶质瘤、间变性少突胶质细胞瘤、成人多形性成胶质细胞瘤和成人多形性成胶质细胞瘤)、骨癌、软组织肉瘤、视网膜母细胞瘤、成神经细胞瘤、腹腔积液、恶性胸腔积液、间皮瘤、Wilms肿瘤、滋养层肿瘤、血管外皮细胞瘤、卡波西肉瘤、粘液样癌(myxoidcarcinoma)、圆形细胞癌、鳞状上皮细胞癌、食管鳞状上皮细胞癌、口腔癌、肾上腺皮质癌、或产生ACTH的肿瘤。

受试者

所述需要的人可为患有或嫌疑患有癌症的个体。在一些方案中，所述人是有发展癌症风险的人(例如，遗传上或在其他方面倾向于发展癌症的人)和已诊断或未诊断患有所述癌症的人。如本文所用，“有风险的”受试者是指有发展癌症(例如，血液恶性肿瘤)风险的受试者。所述受试者可能在本文所述治疗方法之前已患有可检测疾病或者可能未患有可检测疾病，以及可能已表现出或可能未表现出可检测疾病。有风险的受试者可能具有一种或多种所谓的危险因素，其为与如本文所述的癌症的发展相关的可测参数。具有一种或多种这些危险因素的受试者比没有这些危险因素的个体具有更高发展癌症的概率。

这些危险因素可包括，例如，年龄、性别、种族、饮食、先前病史、先兆疾病(precursor disease)的存在、基因(例如，遗传)原因和环境暴露。在一些实施方案中，有患癌症风险的人包括，例如，其亲属已经历这一疾病的人，和通过基因或生化标记物分析确定风险的那些。之前患癌症的历史也可以是例如癌症复发的危险因素。

在一些实施方案中，本文提供了治疗与癌症相关的一种或多种症状(例如，血液恶性肿瘤)的人的方法。在一些实施方案中，人处于癌症的早期阶段。在其他实施方案中，人处于癌症的晚期阶段。

在一些实施方案中，本文提供了一种治疗正在进行一种或多种用于治疗癌症(例如，血液恶性肿瘤)的标准疗法，例如化疗、放射治疗、免疫疗法和/或手术的人的方法。因此，在一些前述实施方案中，如本文所述的Syk抑制剂和Bcl-2抑制剂的组合可以在施用化疗、放射治疗、免疫治疗和/或手术之前、期间或之后施用。

在另一方面，本文提供了一种治疗对于癌症治疗“难治”或在癌症治疗后“复发”(例如，血液恶性肿瘤)的人的方法。对于抗癌治疗“难治”的受试者意味着他们对特定治疗没有反应，也称为抗性。癌症可能对治疗从开始治疗就有抗性，或者可能在治疗过程中变得有抗性，例如治疗后显示对癌症有一定的作用，但不足以被认为是缓解或部分缓解。“复发”的受试者意味着癌症已经重现，或者癌症的体征和症状在一段时间的改善之后重现，例如，在治疗已经显示癌症有效地减少后，例如在受试者处于缓解或部分缓解之后。

在一些方案中，所述人为(i)至少一种抗癌疗法难以治愈的，或(ii)在用至少一种抗癌疗法治疗后复发的，或(i)和(ii)两者。在一些实施方案中，所述人是至少两种、至少三种或至少四种抗癌疗法(包括，例如，标准或实验性的化疗)难以治愈的。

在一些实施方案中，受试者是具有对Syk活性有反应的癌症的人。在另一个实施方案中，受试者是具有表达Syk的实体癌肿瘤的人。在一些实施方案中，受试者是具有17p缺失、TP53突变、NOTCH1、SF3B1突变、11q缺失或其任何组合的人。在一个实施方案中，受试者是具有17p缺失、TP53突变或其组合的人。在另一个实施方案中，受试者是具有NOTCH1、SF3B1突变、11q缺失或其任何组合的人。

在另一方面，提供了使(i)对于至少一种化疗难治或(ii)在用化疗治疗后复发或具有(i)和(ii)两者的人敏化的方法，其中所述方法包括将如本文所述的Syk抑制剂与Bcl-2抑制剂的组合施用于人。被敏化的人是对本发明所述的Syk抑制剂与Bcl-2抑制剂的组合给药有响应的人，或者对这种治疗没有发生抗药性的人。

在另一方面，本文提供了用于治疗具有共病(comorbidity)的癌症的人的方法，其中所述治疗在治疗该共病中也是有效的。癌症的“共病”是与癌症同时发生的疾病。

治疗有效量

在一些变化形式中，治疗有效量是指当给予需要这种治疗的受试者(例如人)时足以实现如下文所定义的治疗的量。治疗有效量将根据受试者和治疗的疾病状况、受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、给药方式等而变化，其可以由本领域技术人员容易地确定。例如，在一个变化形式中，化合物A1或其药学上可接受的盐或水合物的治疗有效量是足以调节Syk表达的量，从而治疗患有某种适应症的人，或改善或减轻现有适应症的症状。在一个变化形式中，化合物B1、化合物B2或化合物B3或其药学上可接受的盐的治疗有效量是足以调节抗凋亡Bcl-2蛋白的活性的量，从而治疗患有适应症的人，或改善或减轻现有适应症的症状。

在另一个变化形式中，Syk抑制剂(例如化合物A1)或其药学上可接受的盐或水合物的治疗有效量可以是足以降低对Syk活性的抑制有响应的疾病或病症的症状的量。在另一个变化形式中，Bcl-2抑制剂如化合物B1、化合物B2或化合物B3或其药学上可接受的盐的治疗有效量可以是足以降低抗凋亡Bcl-2蛋白的活性的量。

Syk和Bcl-2抑制剂的治疗有效量也可以基于从本领域已知的测定获得的数据来确定，包括例如以下实施例1中所述的凋亡测定。在一个变化形式中，Syk抑制剂的治疗有效量是相当于用10％血清进行的凋亡测定中使用30nmol至700nmol的Syk抑制剂的剂量。在一个方案中，Bcl-2抑制剂的治疗有效量是相当于用10％血清进行的凋亡测定中使用1nmol至200nmol的Bcl-2抑制剂的剂量。

在另一个变化形式中，将Syk抑制剂(例如化合物A1)或其药学上可接受的盐或水合物以导致约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约90％、约95％或约99％的Syk靶抑制的剂量给药于人。在另一个变化形式中，将Bcl-2抑制剂，例如化合物B1、化合物B2或化合物B3或其药学上可接受的盐以导致约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约90％、约95％或约99％的Bcl-2靶抑制的剂量给药于人。

在一些变化形式中，所述Syk抑制剂，如化合物A1、或其药学上可接受的盐或水合物，以100mg至1200mg、100mg至800mg、100mg至600mg、100mg至400mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、或约800mg的剂量给药于人。

在一些变化形式中，所述Bcl-2抑制剂，如化合物B1、化合物B2或化合物B3，或其药学上可接受的盐，以约20mg至1,200mg、约20mg至1,000mg、约20mg至800mg、约20mg至500mg、约100mg至400mg、约100mg至200mg、约20mg、约40mg、约50mg、约75mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约1,000mg、或约1,200mg的日剂量给药于人。

Syk和Bcl-2抑制剂的治疗有效量可以单剂量或多剂量提供以达到所需的治疗终点。如本文所用，“剂量”是指每次由人类摄取的活性成分的总量。给药例如上述口服给药的剂量可以每天一次(QD)、每日两次(BID)、每日三次、每日四次或每日四次以上施用。在一些实施方案中，Syk和/或Bcl-2抑制剂可以每天施用一次。在一些实施方案中，Syk和/或Bcl-2抑制剂可以每天两次施用。

给药

可以使用本领域已知的任何合适的方法来施用Syk抑制剂(例如化合物A1)和Bcl-2抑制剂(例如化合物B1，化合物B2和化合物B3)。例如，化合物可以含服、眼内、口服、渗透、肠胃外(肌内、腹膜内、胸骨内、静脉内、皮下)、直肠、局部、经皮或阴道给药。

此外，在某些变化形式中，本文所述的Syk抑制剂可以在本文所述的Bcl-2抑制剂之前、之后或同时施用。

药物组合物

Syk和Bcl-2抑制剂可以以药物组合物的形式施用。例如，在一些变化形式中，本文所述的Syk抑制剂可以存在于包含Syk抑制剂和至少一种药学上可接受的媒介物的药物组合物中。在一些方案中，本文所述的Bcl-2抑制剂可以存在于包含Bcl-2抑制剂和至少一种药学上可接受的媒介物的药物组合物中。药学上可接受的媒介物可以包括药学上可接受的载体、辅料和/或赋形剂，并且其它成分可被认为是药学上可接受的，只要它们与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。

因此，本公开内容提供药物组合物，其含有本文所述的Syk和Bcl-2抑制剂，以及一种或多种药学上可接受的媒介物，例如赋形剂、载体，包括惰性固体稀释剂和填充剂，稀释剂，包括无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透促进剂、增溶剂和辅料。该药物组合物可以单独施用或与其它治疗剂组合施用。这样的组合物以制药领域众所周知的方式制备(参见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mace Publishing Co.，Philadelphia，PA17th Ed.(1985)；和Modern Pharmaceutics，Marcel Dekker，Inc.3rd Ed.(G.S.Banker&C.T.Rhodes，Eds.)。

所述药物组合物可以单剂量或多剂量，通过具有相似用途的药剂的任意可接受的给药方式进行给药，包括直肠、口腔、鼻内和经皮途径，通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、胃肠外、肌内、皮下、口服、局部、作为吸入剂、或经由浸渍或涂覆装的置例如支架，或插入动脉的圆柱形聚合物。

在一些实施方案中，本文所述的药物组合物以单位剂型配制。术语“单位剂型”是指适合于人类受试者的单位剂量的物理上离散的单位，每种单位含有计算产生所需治疗效果的预定量的活性物质，与合适的药物赋形剂结合。每个单位剂型包含治疗有效量的所涉及的所述活性药物，包括涉及化合物A1、化合物B1、化合物B2或化合物B3或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的单位剂型的那些。在一些变化形式中，本文所述的药物组合物是片剂、胶囊或安瓿的形式。

在某些实施方案中，本文所述的Syk抑制剂，如化合物A1或其药学上可接受的盐或水合物，配制为片剂。在一些方案中，该片剂可包含化合物A1的甲磺酸盐，如其单-甲磺酸盐或二甲磺酸盐，或其水合物。这种包含化合物A1的片剂，例如，可通过本领域合适的已知方法，如喷雾干燥和粒化(例如，干法制粒)制备。

制品和试剂盒

包含如本文所述的Syk抑制剂的组合物(包括例如制剂和单位剂量)以及包含如本文所述的Bcl-2抑制剂的组合物可以制备并置于合适的容器中，并标记用于治疗指示的病症。因此，还提供了制品，例如如本文所述的包含Syk抑制剂的单位剂型和Bcl-2抑制剂的单位剂型的容器，以及含有使用该化合物的指示的标签。在一些实施方案中，所述制品是包含(i)如本文所述的Syk抑制剂和一种或多种药学上可接受的载体、辅料或赋形剂的单位剂型；和(ii)如本文所述的Bcl-2抑制剂和一种或多种药学上可接受的载体、辅料或赋形剂的单位剂型的容器。在一个实施方案中，Syk抑制剂和Bcl-2抑制剂二者的单位剂型是片剂。

试剂盒也被考虑。例如，试剂盒可以包含如本文所述的Syk抑制剂的单位剂型，和含如本文所述的Bcl-2抑制剂的组合物，以及包含治疗医学病症的组合物的使用指示的包装说明书。在一些实施方案中，试剂盒包含(i)如本文所述的Syk抑制剂和一种或多种药学上可接受的载体、辅料或赋形剂的单位剂型；和(ii)如本文所述的Bcl-2抑制剂和一种或多种药学上可接受的载体、辅料或赋形剂的单位剂型。在一个实施方案中，Syk抑制剂和Bcl-2抑制剂二者的单位剂型是片剂。

用于试剂盒的说明书可以是用于治疗癌症，包括例如血液恶性肿瘤，如本文进一步描述的那样。

组合治疗

在本公开内容中，在一些方面，本文所述的涉及化合物A1与化合物B1、化合物B2或化合物B3的使用的组合疗法和方法可以与选自以下的其它一种或多种试剂一起使用或进一步组合：化疗剂、抗癌剂、抗血管形成剂、抗纤维化剂、免疫治疗剂、治疗用抗体、放射治疗剂、抗肿瘤剂、抗增殖剂，或其任意组合。

本文所述的组合治疗和方法可以与一种或多种以下的其它治疗剂一起使用或组合：腺苷A2B受体(A2B)抑制剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)抑制剂、IKK抑制剂、蛋白激酶C(PKC)活化剂或抑制剂、TPL2抑制剂、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶1(TBK1)抑制剂，激活或再活化潜伏的人免疫缺陷病毒(HIV)的试剂如帕比司他或罗米地辛、抗CD20抗体如奥比妥珠单抗(Obinutuzumab)、抗PD-1抗体如nivolimumab(BMS-936558、MDX1106、或MK-34775)和抗PD-L1抗体如BMS-936559、MPDL3280A、MEDI4736、MSB0010718C和MDX1105-01。

本文所述的组合治疗和方法和其它一种或多种治疗剂(例如A2B抑制剂、凋亡信号调节激酶(ASK)抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK，Bruton’s tyrosine kinase)抑制剂、BRD4抑制剂、盘状结构域受体1(DDR1)抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂、Janus激酶(JAK)抑制剂、赖氨酰氧化酶-样蛋白2(LOXL2)抑制剂、基质金属蛋白酶9(MMP9)抑制剂、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、PKC活化剂或抑制剂、脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂、TPL2抑制剂或TBK抑制剂)可进一步与化疗剂、抗癌剂、抗血管形成剂、抗纤维化剂、免疫治疗剂、治疗用抗体、放射治疗剂、抗肿瘤剂，或其任意组合一起使用或组合。

化疗剂

如本文所用，术语“化疗剂”或“化学治疗”(或在化疗剂治疗情况下的“化学疗法”)意在包括用于治疗癌症的任何非蛋白质(即非肽)化学化合物。

化疗剂可由其作用机理分类为例如下组：

抗代谢/抗癌剂，例如嘧啶类似物氟尿苷、卡培他滨和阿糖胞苷；

嘌呤类似物、叶酸拮抗剂和相关抑制剂；

抗增殖/抗有丝分裂剂，包含天然产物例如长春花生物碱(长春碱、长春新碱)和微管蛋白抑制剂例如紫杉烷(紫杉醇、多西紫杉醇)、长春碱、诺考达唑、埃坡霉素(epothilone)、长春瑞滨和表鬼臼毒素(依托泊苷，替尼泊苷)；

DNA破坏剂如放线菌素、安吖啶、白消安、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、异环磷酰胺、美法仑、氮芥(merchlorethamine)、丝裂霉素、米托蒽醌、亚硝基脲、丙卡巴肼、紫杉醇、泰索帝、替尼泊苷、依托泊苷和三亚乙基硫代磷酰胺；

抗生素如放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、蒽环类抗生素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光神霉素)和丝裂霉素；

酶如L-天门冬酰胺酶，其全身性代谢L-天冬酰胺和消灭没有能力合成其自身天冬酰胺的细胞；

抗血小板剂；

抗增殖/抗有丝分裂烷化剂如氮芥、环磷酰胺和类似物(美法仑，苯丁酸氮芥，六甲蜜胺和塞替派)，烷基亚硝基脲(卡莫司汀)和类似物，链佐星，和三氮烯(达卡巴嗪)；

抗增殖/抗有丝分裂抗代谢物如叶酸类似物(甲氨蝶呤)；

铂配位复合物(顺铂、奥沙利铂(oxiloplatinim)和卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦和氨鲁米特；

激素，激素类似物(雌激素，他莫昔芬，戈舍瑞林，比卡鲁胺和尼鲁米特)，和芳香酶抑制剂(来曲唑和阿那曲唑)；

抗凝血剂如肝素，合成性肝素盐，和凝血酶的其它抑制剂；

纤维蛋白溶解剂如组织纤溶酶原活化剂，链激酶，尿激酶，阿司匹林，双嘧达莫，噻氯匹定和氯吡格雷；

抗转移剂；

抑分泌剂(布雷菲德菌素(breveldin))；

免疫抑制剂他克莫司、西罗莫司、硫唑嘌呤和霉酚酸酯；

化合物(TNP-470，染料木黄酮)和生长因子抑制剂(血管内皮生长因子抑制剂和成纤维细胞生长因子抑制剂)；

血管紧张素受体阻断剂，一氧化氮供体；

反义寡核苷酸；

抗体如曲妥单抗和利妥昔单抗；

细胞周期抑制剂和分化诱导剂如维甲酸；

抑制剂，拓扑异构酶抑制剂(多柔比星，柔红霉素，放线菌素D，替尼泊苷，表柔比星，依托泊苷，伊达比星，伊立替康，米托蒽醌，拓扑替康和伊立替康)和皮质类固醇(可的松，地塞米松，氢化可的松，甲基泼尼松龙，泼尼松和泼尼松龙)；

生长因子信号转导激酶抑制剂；

功能障碍诱导剂；

毒素如霍乱毒素，蓖麻毒素，假单胞菌属外毒素，百日咳博德特菌腺苷酸环化酶毒素(Bordetella pertussis adenylate cyclase toxin)，白喉毒素和胱天蛋白酶活化剂；

和染色质。

化疗剂的其它实例包括:

烷化剂如塞替派和环磷酰胺

烷基磺酸酯诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；

氮丙啶如benzodopa、卡波醌、meturedopa和uredopa；

乙撑亚胺(ethylenimine)和甲基氨基吖啶(methylamelamine)，包括六甲蜜胺、三亚胺嗪(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine；

番荔枝内酯(acetogenin)，尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone)；

喜树碱，包括合成性类似物托泊替康(topotecan)；

苔藓抑素(bryostatin)；

callystatin；

CC-1065，包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成性类似物；

Cryptophycins，特别是cryptophycin 1和cryptophycin 8；

多拉司他汀(dolastatin)；

Duocarmycin，包括合成性类似物KW-2189和CB1-TM1；

艾榴塞洛素(eleutherobin)；

pancratistatin；

sarcodictyin；

spongistatin；

氮芥如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxidehydrochloride)、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；

硝基脲如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫斯汀和雷莫司汀；

抗生素如烯二炔(enediyne)抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)，尤其是刺孢霉素γ1I、刺孢霉素phiI1)；蒽环类抗生素(dynemicin)，包括dynemicin A；二膦酸盐(bisphosphonate)如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白生色团(neocarzinostatin chromophore)和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团(enediyneantibiotic chromophore)、aclacinomysin、放线菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、去甲柔红霉素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地拖比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、多柔比星(包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和去氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素如丝裂霉素C、麦考酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌罗霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星；

抗代谢物如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；

叶酸类似物如二甲叶酸、甲氨喋呤、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；

嘌呤类似物如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；

嘧啶类似物如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacytidine)、6-氮鸟苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；

雄激素如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolonepropionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；

抗肾上腺素(anti-adrenal)如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；

叶酸补充剂(folic acid replenisher)如亚叶酸(frolinic acid)；

单端孢菌毒素(trichothecene)(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A和anguidine)；

紫衫烷，例如例如紫杉醇和多西他赛

铂类似物，例如顺铂和卡铂；

醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋铵(elliptiniumacetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；甲酰四氢叶酸；氯尼达明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidanmol；根瘤菌剂(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；氟嘧啶；亚叶酸；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖K(PSK)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派；苯丁酸氮芥；吉西他滨6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；氨甲喋呤；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱(vancristine)；长春瑞滨诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；伊达曲杀(edatrexate)；柔红霉素；氨基喋呤；希罗达(xeoloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine,DMFO)；类视黄醇(retinoid)如视黄酸(retinoicacid)；卡培他滨(capecitabine)；FOLFIRI(氟尿嘧啶，甲酰四氢叶酸和伊立替康)；

和上述任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。

抗激素剂

在"化疗剂"定义中还包括抗激素剂如抗雌激素类和选择性雌激素受体调节剂(SERMs)、酶芳香酶抑制剂、抗雄激素，和用于调节或抑制对肿瘤的激素作用的上述任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。

抗雌激素类和SERMs的实例包括，例如，他莫昔芬(包括NOLVADEX^TM)，雷洛昔芬，屈洛昔芬，4-羟基他莫昔芬，曲沃昔芬，雷洛西芬，LY117018，奥那司酮和托瑞米芬

酶芳香酶抑制剂调节肾上腺中雌激素的产生。实例包括4(5)-咪唑、氨鲁米特、乙酸甲地孕酮依西美坦、福美坦、法倔唑、伏氯唑来曲唑和阿那曲唑

抗雄激素的实例包括氟他胺，尼鲁米特，比卡鲁胺，亮丙瑞林和戈舍瑞林。

抗血管形成剂

抗血管形成剂包括，但不限于，类视黄醇及其衍生物，2-甲氧基雌二醇、舒拉明、角鲨胺、金属蛋白酶-1的组织抑制剂、金属蛋白酶-2的组织抑制剂、纤溶酶原激活物抑制剂-1、纤溶酶原激活物抑制剂-2、软骨衍生的抑制剂、紫杉醇(蛋白结合型紫杉醇)、血小板因子4、硫酸鱼精蛋白(鲱精蛋白)、硫酸化壳多糖衍生物(从雪花蟹壳中制备)、硫酸化多糖肽多糖复合物(sp-pg)、星形孢菌素、基质代谢调节物，包括例如脯氨酸类似物((1-氮杂环丁烷-2-羧酸(LACA)、顺羟基脯氨酸、d,I-3,4-脱氢脯氨酸、硫杂脯氨酸(thiaproline)、α,α'-联吡啶、β-氨基丙腈富马酸、4-丙基-5-(4-吡啶)-2(3h)-噁唑酮；氨甲喋呤、米托蒽醌、肝素、干扰素、2-巨球蛋白血清、鸡金属蛋白酶-3的抑制剂(ChIMP-3)、糜蛋白酶抑制素、β-环糊精十四硫酸酯、eponemycin；烟曲霉素、硫代苹果酸金钠、d-青霉胺(CDPT)、β-1-抗胶原酶-血清、α-2-抗纤溶酶、比生群、氯苯扎利二钠、N-2-羧基苯基-4-氯邻氨苯甲酸二钠或"CCA"、沙利度胺；血管抑制性类固醇、羧基氨基咪唑；金属蛋白酶抑制剂如BB94。其他抗血管生成剂包含抗体，优选针对下述血管生长因子的单克隆抗体：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF同工型、VEGF-C、HGF/SF和Ang-1/Ang-2。

抗纤维化剂

抗纤维化剂包括，但不限于，化合物如β-氨基丙腈(BAPN)，以及以下公开的化合物：US 4965288，其涉及赖氨酰氧化酶抑制剂及其在治疗与胶原异常沉积相关的疾病和病症的用途，和US 4997854，其涉及抑制LOX以治疗多种病理纤维化状态的化合物，其在此引入作为参考。其它示例性抑制剂描述于US 4943593(其涉及化合物如2-异丁基-3-氟-、氯-或溴-烯丙基胺)、US 5021456、US5059714、US 5120764、US 5182297、US 5252608(其涉及2-(1-萘基氧基甲基)-3-氟烯丙基胺，和US 2004-0248871，其在此引入作为参考。

示例性抗纤维化剂还包括与赖氨酰氧化酶的活性位点的羰基反应的伯胺，且更具体为那些在与羰基结合后产生经共振稳定的产物的伯胺，如以下伯胺：乙二胺、肼、苯基肼、以及它们的衍生物，氨基脲，和脲衍生物，氨基腈，如BAPN，或2-硝基乙基胺，不饱和或饱和卤代胺，如2-溴-乙基胺、2-氯乙基胺、2-三氟乙基胺、3-溴丙基胺、对-卤代苄基胺，和硒代高半胱氨酸内酯。

其他抗纤维化剂为铜螯合剂，渗透或不渗透细胞。示例性化合物包括间接抑制剂，如阻断醛衍生物(源自通过赖氨酰氧化酶对赖氨酰和羟赖氨酰残基的氧化脱氨)的化合物。实例包括硫醇胺，特别是D-青霉胺，和其类似物如2-氨基-5-疏基-5-甲基己酸，D-2-氨基-3-甲基-3-((2-乙酰氨基乙基)二硫基)丁酸，对-2-氨基-3-甲基-3-((2-氨基乙基)二硫基)丁酸，4-((对-1-二甲基-2-氨基-2-羧基乙基)二硫基)丁烷硫化钠(sodium-4-((p-1-dimethyl-2-amino-2-carboxyethyl)dithio)butane sulphurate)，2-乙酰氨基乙基-2-乙酰氨基乙烷硫醇磺酸盐(sulphanate)，4-疏基丁烷亚磺酸钠三水合物。

免疫治疗剂

免疫治疗剂包括且不限于适用于治疗患者的治疗性抗体。治疗性抗体的一些实例包括imtuzumab，阿巴伏单抗(abagovomab)、阿达木单抗(adecatumumab)、阿托珠单抗(afutuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿妥莫单抗(altumomab)、阿玛西单抗(amatuximab)、anatumomab、阿西莫单抗(arcitumomab)、巴维昔单抗(bavituximab)、贝妥莫单抗(bectumomab)、贝伐单抗(bevacizumab)、比伐珠单抗(bivatuzumab)、布林莫单抗(blinatumomab)、贝伦妥单抗(brentuximab)、坎妥珠单抗(cantuzumab)、卡妥索单抗(catumaxomab)、西妥昔单抗(cetuximab)、西他土珠(citatuzumab)、西妥木单抗(cixutumumab)、昔瓦土单抗(clivatuzumab)、康纳木单抗(conatumumab)、达土木单抗(daratumumab)、德珠单抗(drozitumab)、杜里土单抗(duligotumab)、杜西吉土单抗(dusigitumab)、地莫单抗(detumomab)、达西珠单抗(dacetuzumab)、达洛图单抗(dalotuzumab)、依美昔单抗(ecromeximab)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、恩斯土昔单抗(ensituximab)、鄂托默单抗(ertumaxomab)、埃达珠单抗(etaracizumab)、法里土珠单抗(farletuzumab)、费拉妥珠单抗(ficlatuzumab)、非吉单抗(figitumumab)、法兰土单抗(flanvotumab)、浮土西单抗(futuximab)、加尼图单抗(ganitumab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、吉瑞昔单抗(girentuximab)、格雷巴土木单抗(glembatumumab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、伊戈伏单抗(igovomab)、伊姆加土珠单抗(imgatuzumab)、因达西单抗(indatuximab)、伊诺妥珠单抗(inotuzumab)、英妥木单抗(intetumumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、伊妥木单抗(iratumumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、来沙木单抗(lexatumumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、洛瓦土珠单抗(lorvotuzumab)、鲁卡木单抗(lucatumumab)、马帕木单抗(mapatumumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、米拉珠单抗(milatuzumab)、明瑞莫单抗(minretumomab)、米妥莫单抗(mitumomab)、莫昔土莫单抗(moxetumomab)、纳纳土单抗(narnatumab)、那莫单抗(naptumomab)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、诺伐木单抗(nofetumomabn)、奥卡拉珠单抗(ocaratuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥拉单抗(olaratumab)、奥那组单抗(onartuzumab)、奥普珠单抗(oportuzumab)、奥戈伏单抗(oregovomab)、帕尼单抗(panitumumab)、帕萨珠单抗(parsatuzumab)、帕特里土单抗(patritumab)、潘妥莫单抗(pemtumomab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、平妥单抗(pintumomab)、普托木单抗(pritumumab)、拉克莫单抗(racotumomab)、拉德瑞单抗(radretumab)、里乐木单抗(rilotumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、罗妥木单抗(robatumumab)、沙妥莫单抗(satumomab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、思图昔单抗(siltuximab)、索利托单抗(solitomab)、他卡珠单抗(tacatuzumab)、他普莫单抗(taplitumomab)、泰纳莫单抗(tenatumomab)、泰普洛单抗(teprotumumab)、替加珠单抗(tigatuzumab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、土库珠单抗(tucotuzumab)、尤必昔单抗(ublituximab)、维托珠单抗(veltuzumab)、沃尔希珠单抗(vorsetuzumab)、伏妥莫单抗(votumumab)、扎鲁姆单抗(zalutumumab)、CC49及3F8。利妥昔单抗可用于治疗无痛B-细胞癌，包括边缘区淋巴瘤、WM、CLL和小淋巴细胞性淋巴瘤。利妥昔单抗和化疗剂的组合是特别有效的。

示例性治疗用抗体可进一步用放射性同位素颗粒如铟-111、钇-90或碘-131标记或组合。

在某一实施方案中，所述其它治疗剂为氮芥烷化剂。氮芥烷化剂的非限制性实例包括苯丁酸氮芥。

淋巴瘤或白血病组合治疗

一些化疗剂适合用于治疗淋巴瘤或白血病。这些试剂包括阿地白介素、alvocidib、抗瘤酮AS2-1、抗瘤酮A10、抗胸腺细胞球蛋白、氨磷汀三水合物、氨基喜树碱、三氧化二砷、βalethine、Bcl-2家族蛋白质抑制剂ABT-263、ABT-199、ABT-737、BMS-345541、硼替佐米苔藓抑素1、白消安、卡铂、campath-1H、CC-5103、卡莫司汀、乙酸卡泊芬净、氯法拉滨、顺铂、克拉屈滨、苯丁酸氮芥、姜黄素、环孢菌素、环磷酰胺、阿糖胞苷、地尼白介素、地塞米松、DT-PACE(地塞米松、沙利度胺、顺铂、多柔比星、环磷酰胺和依托泊苷)、多西紫杉醇、多拉司他汀10、多柔比星、盐酸多柔比星、enzastaurin、阿法依伯汀、依托泊苷、依维莫司(RAD001)、芬维A胺、非格司亭、美法仑、美司钠、夫拉平度、氟达拉滨、格尔德霉素(17-AAG)、异环磷酰胺、盐酸伊立替康、伊沙匹隆、来那度胺(CC-5013)、淋巴因子-活化的杀伤细胞、美法仑、甲氨蝶呤、盐酸米托蒽醌、莫特沙芬钆、霉酚酸酯、奈拉滨、奥利默森、obatoclax(GX15-070)、奥利默森、乙酸奥曲肽、ω-3脂肪酸、奥沙利铂、紫杉醇、PD0332991、PEG化脂质体盐酸多柔比星、培非司亭、喷司他丁、哌立福辛、泼尼松龙、泼尼松、R-roscovitine(seliciclib、CYC202)、重组干扰素α、重组白介素-12、重组白介素-11、重组flt3配体、重组人血小板生成素、利妥昔单抗、沙格司亭、枸橼酸西地那非、辛伐他汀、西罗莫司、苯乙烯基砜、他克莫司、坦螺旋霉素、坦西莫司(CCl-779)、沙利度胺、治疗性同种异体淋巴细胞、塞替派、替吡法尼、硼替佐米(PS-341)、长春新碱、硫酸长春新碱、长春瑞滨二酒石酸盐、SAHA suberanilohydroxamic acid、或辛二酰基苯胺和异羟肟酸)、FR(氟达拉滨和利妥昔单抗)、CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)、CVP(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)、FCM(氟达拉滨、环磷酰胺和米托蒽醌)、FCR(氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗)、hyperCVAD(超分割环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松、甲氨蝶呤和阿糖胞苷)、ICE(异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷)、MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥和泼尼松龙)、R-CHOP(利妥昔单抗和CHOP)、R-CVP(利妥昔单抗和CVP)、R-FCM(利妥昔单抗和FCM)、R-ICE(利妥昔单抗和ICE)和R-MCP(利妥昔单抗和MCP)。

一种改良的方法为放射免疫治疗，其中单克隆抗体与放射性同位素颗粒，如铟-111、钇-90和碘-131组合。组合治疗的实例包括，但不限于，碘-131托西莫单抗钇-90替伊莫单抗和与HOP。

上述治疗可以补充或组合有干细胞移植或治疗。治疗方法包括外周血干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体治疗、生物治疗、酶抑制剂治疗、全身照射、干细胞输注、干细胞支持的骨髓根除、体外-处理的外周血干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、低LET钴-60伽马射线治疗、博来霉素、常规手术、放射治疗和非骨髓根除的同种异基因造血干细胞移植。

非霍奇金淋巴瘤组合治疗

非霍奇金淋巴瘤(NHL)，尤其是起源于B细胞的瘤的治疗，包括使用单克隆抗体、标准化疗方法(例如，CHOP，CVP，FCM，MCP，等)、放射免疫治疗，及其组合，尤其是抗体治疗与化疗的整合。

用于治疗NHL/B-细胞癌症的未缀合的单克隆抗体的实例包括利妥昔单抗、阿仑单抗、人或人源化抗CD20抗体、鲁昔单抗、抗TNF-相关的诱导凋亡的配体(抗TRAIL)、贝伐单抗、加利昔单抗、依帕珠单抗、SGN-40和抗CD74。

用于治疗NHL/B-细胞癌症的实验性抗体试剂的实例包括奥法木单抗、ha20、PRO131921、阿仑单抗、加利昔单抗、SGN-40、CHIR-12.12、依帕珠单抗、鲁昔单抗、阿泊珠单抗、米拉珠单抗和贝伐单抗。

用于NHL/B-细胞癌症的化疗标准方案的实例包括CHOP、FCM、CVP、MCP、R-CHOP、R-FCM、R-CVP和R-MCP.

用于NHL/B-细胞癌症的放射免疫治疗的实例包括钇-90替伊莫单抗和碘-131托西莫单抗

套细胞淋巴瘤组合治疗

套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗方案包括组合化疗如CHOP、hyperCVAD和FCM。这些方案也可以用单克隆抗体利妥昔单抗补充以形成组合疗法R-CHOP、hyperCVAD-R和R-FCM。任何上述治疗可以与干细胞移植或ICE组合以治疗MCL。

治疗MCL的另一种方法是免疫治疗。一种免疫疗法使用单克隆抗体，如利妥昔单抗。另一种使用基于个体患者肿瘤的基因组成的癌症疫苗，例如GTOP-99。

治疗MCL的改良方法是放射免疫疗法，其中将单克隆抗体与放射性同位素颗粒组合，该放射性同位素颗粒例如碘-133托西莫单抗和钇-90替伊莫单抗在另一个例子中，在用CHOP的连续处理中使用。

治疗MCL的其他方法包括自体干细胞移植与大剂量化疗联合，施用蛋白酶体抑制剂如硼替佐米(或PS-341)，或施用抗血管生成剂如沙利度胺，特别是与利妥昔单抗组合。

另一种治疗方法是给药导致Bcl-2蛋白降解并增加癌细胞对化疗的敏感性的药物，如奥利默森与其它化疗剂的组合。

进一步的治疗方法包括施用mTOR抑制剂，其可以导致细胞生长的抑制甚至细胞死亡。非限制性实例是坦西莫司(CCI-779)和坦西莫司与或其他化疗剂的组合。

已经公开了最近针对MCL的其他疗法。这些实例包括夫拉平度、PD0332991、R-roscovitine(selicicilib、CYC202)、苯乙烯基砜、obatoclax(GX15-070)、TRAIL、抗TRAIL死亡受体DR4和DR5抗体、坦西莫司(CCl-779)、依维莫司(RAD001)、BMS-345541、姜黄素、SAHA、沙利度胺、来那度胺(CC-5013)和格尔德霉素(17-AAG)。

Waldenstrom巨球蛋白血症组合治疗

用于治疗Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)的治疗剂包括哌立福辛、硼替佐米利妥昔单抗、枸橼酸西地那非CC-5103、沙利度胺、依帕珠单抗(hLL2-抗CD22人源化抗体)、辛伐他汀、enzastaurin、campath-1H、地塞米松、DT-PACE、奥利默森、抗瘤酮A10、抗瘤酮AS2-1、阿仑单抗、βalethine、环磷酰胺、盐酸多柔比星、泼尼松、硫酸长春新碱、氟达拉滨、非格司亭、美法仑、重组干扰素α、卡莫司汀、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、依托泊苷、美法仑、多拉司他汀10、铟-111单克隆抗体MN-14、钇-90人源化依帕珠单抗、抗胸腺细胞球蛋白、白消安、环孢菌素、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、治疗性同种异体淋巴细胞、钇-90替伊莫单抗、西罗莫司、他克莫司、卡铂、塞替派、紫杉醇、阿地白介素、多西紫杉醇、异环磷酰胺、美司钠、重组白介素-11、重组白介素-12、Bcl-2家族蛋白质抑制剂ABT-263、地尼白介素、坦螺旋霉素、依维莫司、培非司亭、伏立诺他、alvocidib、重组flt3配体、重组人血小板生成素、淋巴因子-活化的杀伤细胞、氨磷汀三水合物、氨基喜树碱、盐酸伊立替康、乙酸卡泊芬净、氯法拉滨、阿法依伯汀、奈拉滨、喷司他丁、沙格司亭、长春瑞滨二酒石酸盐、WT-1类似物肽疫苗、WT1 126-134肽疫苗、芬维A胺、伊沙匹隆、奥沙利铂、单克隆抗体CD19、单克隆抗体CD20、ω-3脂肪酸、盐酸米托蒽醌、乙酸奥曲肽、托西莫单抗、碘-131托西莫单抗、莫特沙芬钆、三氧化二砷、替吡法尼、自体人肿瘤衍生的HSPPC-96、维托珠单抗、苔藓抑素1、PEG化脂质体盐酸多柔比星和它们的任何组合。

用于治疗WM的治疗方法的实例包括外周血干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体治疗、生物治疗、酶抑制剂治疗、全身照射、干细胞输注、干细胞支持的骨髓根除、体外-处理的外周血干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、低LET钴-60伽马射线治疗、博来霉素、常规手术、放射治疗和非骨髓根除的同种异基因造血干细胞移植。

弥漫型大B-细胞淋巴瘤组合治疗

用于治疗弥漫型大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗剂包括环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松、抗CD20单克隆抗体、依托泊苷、博来霉素、针对WM列出的许多药剂、以及它们的任何组合，如ICE和R-ICE。

慢性淋巴细胞性白血病组合治疗

用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的治疗剂的实例包括苯丁酸氮芥、环磷酰胺、氟达拉滨、喷司他丁、克拉屈滨、多柔比星、长春新碱、泼尼松、泼尼松龙、阿仑单抗、针对WM列出的许多药剂，以及组合化疗和化学免疫治疗，包括以下通常组合方案：CVP、R-CVP、ICE、R-ICE、FCR和FR。

骨髓纤维化组合治疗

骨髓纤维化抑制剂包括，但不限于，hedgehog抑制剂，组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，和酪氨酸激酶抑制剂。hedgehog抑制剂的非限制性实例为saridegib。

HDAC抑制剂的实例包括，但不限于，pracinostat和帕比司他。

酪氨酸激酶抑制剂的非限制性实例为来他替尼。

激酶抑制剂

在一个实施方案中，本文所述的化合物可与一种或多种其它治疗剂一起使用或组合。所述一种或多种治疗剂包括，但不限于，Abl抑制剂、活化的CDC激酶(ACK)、腺苷A2B受体(A2B)、凋亡信号调节激酶(ASK)、Auroa激酶、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)、BET-溴结构域(BRD)如BRD4、c-Kit、c-Met、CDK-活化激酶(CAK)、钙调蛋白-依赖性蛋白激酶(CaMK)、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)、酪蛋白激酶(CK)、盘状结构域受体(DDR)、表皮生长因子受体(EGFR)、粘着斑激酶(FAK)、Flt-3、FYN、糖原合酶激酶(GSK)、HCK、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)、IKK如IKKβε、异柠檬酸脱氢酶(IDH)如IDH1、Janus激酶(JAK)、KDR、淋巴细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)、赖氨酰氧化酶蛋白、赖氨酰氧化酶样蛋白(LOXL)、LYN、基质金属蛋白酶(MMP)、MEK、促分裂原-活化的蛋白激酶(MAPK)、NEK9、NPM-ALK、p38激酶、血小板衍生的生长因子(PDGF)、磷酸化酶激酶(PK)、POLO样激酶(PLK)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶(PK)如蛋白激酶A、B和/或C、PYK、脾酪氨酸激酶(SYK)、丝氨酸/苏氨酸激酶TPL2、丝氨酸/苏氨酸激酶STK、信号转导和转录(STAT)、SRC、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶(TBK)如TBK1、TIE、酪氨酸激酶(TK)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、YES、或其任意组合。

凋亡信号调节激酶(ASK)抑制剂

ASK抑制剂包括ASK1抑制剂。ASK1抑制剂的实例包括，但不限于，WO 2011/008709(Gilead Sciences)和WO 2013/112741(Gilead Sciences)中所述的那些。

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂

BTK抑制剂的实例包括，但不限于，依鲁替尼(ibrutinib)、HM71224、GS-4059(ONO-4059)和CC-292。

盘状结构域受体(DDR)抑制剂

DDR抑制剂包括DDR1和/或DDR2的抑制剂。DDR抑制剂的实例包括，但不限于，WO2014/047624(Gilead Sciences)、US 2009-0142345(Takeda Pharmaceutical)、US 2011-0287011(Oncomed Pharmaceuticals)、WO 2013/027802(Chugai Pharmaceutical)和WO2013/034933(Imperial Innovations)中所述的那些。

组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂

HDAC抑制剂的实例包括，但不限于，pracinostat和帕比司他。

Janus激酶(JAK)抑制剂

JAK抑制剂抑制JAK1、JAK2和/或JAK3。JAK抑制剂的实例包括，但不限于，化合物A、卢佐替尼、fedratinib、托法替尼、巴瑞克替尼(baricitinib)、来他替尼、pacritinib、XL019、AZD1480、INCB039110、LY2784544、BMS911543和NS018。

赖氨酰氧化酶样蛋白(LOXL)抑制剂

LOXL抑制剂包括LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4和/或LOXL5的抑制剂。LOXL抑制剂的实例包括，但不限于，WO 2009/017833(Arresto Biosciences)中所述的抗体。

LOXL2抑制剂的实例包括，但不限于，WO 2009/017833(Arresto Biosciences)、WO2009/035791(Arresto Biosciences)和WO 2011/097513(Gilead Biologics)中所述的抗体。

基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂

MMP抑制剂包括MMP1至10的抑制剂。MMP9抑制剂的实例包括，但不限于，马立马司他(BB-2516)、西马司他(Ro 32-3555)和WO 2012/027721(Gilead Biologics)中所述的那些。

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂

PI3K抑制剂包括PI3Kγ，PI3Kδ，PI3Kβ，PI3Kα，和/或pan-PI3K的抑制剂。PI3K抑制剂的实例包括，但不限于，渥曼青霉素、BKM120、CH5132799、XL756和GDC-0980。

PI3Kγ抑制剂的实例包括，但不限于，ZSTK474、AS252424、LY294002和TG100115。

PI3Kδ抑制剂的实例包括，但不限于，化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、PI3KII、TGR-1202、AMG-319、GSK2269557、X-339、X-414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI-145、IPI-443和WO 2005/113556(ICOS)、WO 2013/052699(Gilead Calistoga)、WO 2013/116562(Gilead Calistoga)、WO 2014/100765(Gilead Calistoga)、WO 2014/100767(Gilead Calistoga)和WO 2014/201409(Gilead Sciences)中所述的化合物。

PI3Kβ抑制剂的实例包括，但不限于，GSK2636771、BAY 10824391和TGX221。

PI3Kα抑制剂的实例包括，但不限于，buparlisib、BAY 80-6946、BYL719、PX-866、RG7604、MLN1117、WX-037、AEZA-129和PA799。

pan-PI3K抑制剂的实例包括，但不限于，LY294002、BEZ235、XL147(SAR245408)和GDC-0941。

脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂

SYK抑制剂的实例包括，但不限于，tamatinib(R406)、fostamatinib(R788)、PRT062607、BAY-61-3606、NVP-QAB 205AA、R112、R343和US 8450321(Gilead Connecticut)中所述的那些。

酪氨酸-激酶抑制剂(TKIs)

TKIs可靶向表皮生长因子受体(EGFRs)和成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)和血管内皮生长因子(VEGF)的受体。靶向EGFR的TKIs的实例包括，但不限于，吉非替尼和埃罗替尼。舒尼替尼为靶向FGF、PDGF和VEGF的受体的TKI的非限制性实例。

实施例

提供以下实施例以进一步帮助理解本申请中公开的实施方案，并且前提是理解本实施例所属的本领域普通技术人员熟知的常规方法。下面描述的具体材料和条件旨在例示本文公开的实施方案的特定方面，并且不应被解释为限制其合理的范围。

实施例1：人CLL凋亡测试

从原发性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中分离出外周血单核细胞(PBMC)，并在淋巴细胞生长培养基(LGM，RPMI 1640,1mM丙酮酸钠，10mM HEPES，pH 7.4,100U/mL青霉素/100μg/mL链霉素、55μMβ巯基乙醇、2mM GlutaMAX和10％FBS)中在37℃下用5％CO₂培养3-5小时。然后将细胞在室温下离心10分钟，并再悬浮于适当体积的LGM中以进行铺板(最大细胞密度＝3.12X 10⁶/ml)。在具有HS-5共培养物(在测定前，在37℃将板以100μl中的3×10⁴HS-5细胞铺板过夜)或没有共培养物的U底96孔组织培养板中设置最终测定孔。

将细胞悬浮液(80μL，2.5×10⁵–9.4×10⁴)加入板中并孵育1小时，然后用αIgM/αIgG(7.8μg/孔)和αCD40(4μg/孔)刺激。将细胞与化合物在37℃下孵育约66小时。孵育后，将细胞转移到更深的板上，用500μL的1X PBS^+/+洗涤一次。将细胞根据制造商的指示再悬浮于Invitrogen的aqua Live/Dead试剂中，并在冰上孵育30分钟。用含4％FBS(FACS缓冲液)的等体积的PBS^+/+淬灭Aqua Live/Dead。将细胞离心并用总体积为85μL的αCD5-PE，αCD19-BV421和膜联蛋白V-APC标记，并在冰上孵育30分钟。标记后，将细胞在FACS缓冲液中漂洗两次，然后用BD固定缓冲液在冰上固定30分钟。用FACS缓冲液冲洗细胞两次并进行分析。

对于凋亡分析，使用高通量筛选(HTS)自动进样器在BD FACS Canto II仪器上收集流式细胞术取样的总共5000-20,000次事件，用于细胞凋亡分析。鉴定CD5⁺/CD19⁺细胞，随后对膜联蛋白V⁺/LiveDead和膜联蛋白V⁺/LiveDead⁺群体进行门控。

将流式细胞术数据提取到流式细胞术标准(fcs)文件中。测定阳性对照和阴性孔(无化合物)的膜联蛋白V⁺细胞的平均百分比。膜联蛋白V⁺细胞的百分比代表凋亡的百分比或水平。不含HS-5共培养物的CLL细胞的结果总结在表1中。对于具有HS-5共培养物的CLL细胞，获得了类似的结果。

表1.源自用化合物A1和化合物B1治疗的CLL患者的膜联蛋白V⁺细胞的百分比

样品	1	1	1	1	2	2	2	2	3	3	3	3
													化合物A1(nM)	0	300	100	30	0	300	100	30	0	300	100	30
200nM化合物B1	46	76	58	52	97	98	98	98	100	100	100	100
													100nM化合物B1	36	54	30	36	95	98	97	97	99	100	100	100
50nM化合物B1	31	42	31	30	93	97	96	96	97	99	99	98
													25nM化合物B1	24	34	24	22	89	94	92	91	89	96	94	90
12.5nM化合物B1	19	28	20	17	76	89	85	85	69	80	74	68
													6.3nM化合物B1	16	23	16	16	55	79	72	66	50	63	57	48
3.1nM化合物B1	15	19	14	14	35	66	56	43	33	46	39	32
													1.6nM化合物B1	15	18	14	12	18	51	37	27	21	32	28	20
0.8nM化合物B1	13	16	13	13	10	38	21	15	16	26	20	16
													0nM化合物B1	NA	16	12	12	NA	20	12	9	NA	18	15	13
刺激的	13	13	13	13	6	6	6	6	12	12	12	12
													未刺激的	67	67	67	67	25	25	25	25	13	13	13	13

Claims (21)

1.在需要的人中治疗癌症的方法，包括向所述人给药治疗有效量的Syk抑制剂和治疗有效量的Bcl-2抑制剂，其中:

所述Syk抑制剂为式A1的化合物:

或其药学上可接受的盐或水合物；且

所述Bcl-2抑制剂选自式B1化合物、式B2化合物和式B3化合物:

或其药学上可接受的盐。

2.权利要求1所述的方法，其中所述Syk抑制剂的药学上可接受的盐为甲磺酸盐，或所述甲磺酸盐的水合物。

3.权利要求2所述的方法，其中所述甲磺酸盐为单-甲磺酸盐或二甲磺酸盐，或其组合。

4.权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述Bcl-2抑制剂为式B1的化合物:

或其药学上可接受的盐。

5.权利要求4所述的方法，其中所述式B1的化合物为选自以下的形式：游离碱无水物、游离碱二氯甲烷溶剂合物、游离碱乙酸乙酯溶剂合物、游离碱乙腈溶剂合物、游离碱丙酮溶剂合物、盐酸盐、盐酸盐水合物、游离碱硫酸盐和游离碱四氢呋喃。

6.权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述Bcl-2抑制剂为式B2的化合物:

或其药学上可接受的盐。

7.权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述Bcl-2抑制剂为式B3化合物:

或其药学上可接受的盐。

8.权利要求7所述的方法，其中所述Bcl-2抑制剂为式B3化合物的二HCl盐。

9.权利要求1至8任一项所述的方法，其中所述Syk抑制剂通过静脉内、肌内、肠胃外、经鼻或口服给药。

10.权利要求1至9任一项所述的方法，其中所述Bcl-2抑制剂通过静脉内、肌内、肠胃外、经鼻或口服给药。

11.权利要求1至10任一项所述的方法，其中所述Syk抑制剂在Bcl-2抑制剂之前、之后或同时给药。

12.权利要求1至11任一项所述的方法，其中所述癌症为血液恶性肿瘤。

13.权利要求1至12任一项所述的方法，其中所述癌症为白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤。

14.权利要求1至11任一项所述的方法，其中所述癌症为小淋巴细胞性淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，惰性非霍奇金淋巴瘤，难治性iNHL，套细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤，边缘区淋巴瘤，成免疫细胞性大细胞淋巴瘤，成淋巴细胞性淋巴瘤，脾边缘区B-细胞淋巴瘤(+/-绒毛淋巴细胞)，结节性边缘区淋巴瘤(+/-单核细胞样B-细胞)，粘膜-相关的淋巴样组织类型的淋巴结外边缘区B-细胞淋巴瘤，皮肤T细胞淋巴瘤，淋巴结外T-细胞淋巴瘤，间变性大细胞淋巴瘤，血管免疫母细胞性T-细胞淋巴瘤，蕈样肉芽肿，B-细胞淋巴瘤，弥漫型大B-细胞淋巴瘤，纵隔大B-细胞淋巴瘤，血管内大B-细胞淋巴瘤，原发性渗出性淋巴瘤，小无裂细胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，多发性骨髓瘤，浆细胞瘤，急性淋巴细胞性白血病，T-细胞急性成淋巴细胞性白血病，B-细胞急性成淋巴细胞性白血病，B-细胞前淋巴细胞性白血病，急性骨髓性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，青少年粒单核细胞白血病，微小残留病变，毛细胞性白血病，原发性骨髓纤维化，继发性骨髓纤维化，慢性骨髓性白血病，骨髓增生异常综合征，骨髓增生性疾病，或Waldestrom巨球蛋白血症。

15.权利要求1至14任一项所述的方法，其中所述癌症为慢性淋巴细胞性白血病。

16.权利要求1至14任一项所述的方法，其中所述癌症为急性淋巴细胞性白血病。

17.权利要求1至14任一项所述的方法，其中所述癌症为非霍奇金淋巴瘤。

18.权利要求1-17任一项所述的方法，其中所述人是(i)至少一种抗癌疗法难以治愈的，或(ii)在用至少一种抗癌疗法治疗后复发的，或既为至少一种抗癌疗法难以治愈的且也为在用至少一种抗癌疗法治疗后复发的。

19.一种制品，包含:

(i)包含治疗有效量的Syk抑制剂的单位剂型，其中所述Syk抑制剂为式A1的化合物:

或其药学上可接受的盐；和

(ii)包含治疗有效量的Bcl-2抑制剂的单位剂型，其中所述Bcl-2抑制剂选自式B1化合物、式B2化合物和式B3化合物:

或它们的药学上可接受的盐，和

(iii)标签，其包含使用包含Syk抑制剂和Bcl-2抑制剂的单位剂型治疗癌症的指示。

20.一种试剂盒，包含:

(i)药物组合物，其包含治疗有效量的Syk抑制剂，其中所述Syk抑制剂为式A1的化合物:

或其药学上可接受的盐或水合物；

(ii)药物组合物，其包含治疗有效量的Bcl-2抑制剂，其中所述Bcl-2抑制剂选自式B1化合物、式B2化合物和式B3化合物:

或它们的药学上可接受的盐。

21.权利要求12的试剂盒，还包含包装说明书，该包装说明书包含使用该药物组合物治疗癌症的指示。