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HK1138001B - Oxadiazole substituted indazole derivatives for use as sphingosine 1-phosphate (s1p) agonists - Google Patents

Oxadiazole substituted indazole derivatives for use as sphingosine 1-phosphate (s1p) agonists Download PDF

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Publication number
HK1138001B
HK1138001B HK10104250.5A HK10104250A HK1138001B HK 1138001 B HK1138001 B HK 1138001B HK 10104250 A HK10104250 A HK 10104250A HK 1138001 B HK1138001 B HK 1138001B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
indazol
oxadiazol
phenyl
oxy
methylethyl
Prior art date
Application number
HK10104250.5A
Other languages
German (de)
English (en)
Chinese (zh)
Other versions
HK1138001A1 (en
Inventor
Mahmood Ahmed
Gerard Martin Paul Giblin
James Myatt
David Norton
Dean Andrew Rivers
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0707617A external-priority patent/GB0707617D0/en
Priority claimed from GB0805993A external-priority patent/GB0805993D0/en
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Priority claimed from PCT/EP2008/054647 external-priority patent/WO2008128951A1/fr
Publication of HK1138001A1 publication Critical patent/HK1138001A1/en
Publication of HK1138001B publication Critical patent/HK1138001B/en

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Claims (10)

  1. Composé de formule (I) ou ses sels : formule dans laquelle un de R5 et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe R2 et l'autre représente un groupe (a) un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe (b) A représente un groupe phényle ou un noyau hétéroaryle penta- ou hexagonal ; R1 représente un atome d'hydrogène ou jusqu'à trois substituants choisis indépendamment entre des substituants halogéno, alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4, cycloalkyle en C5 à C7, cycloalkoxy en C5 à C7, trifluorométhoxy, difluorométhoxy, trifluorométhyle, cyano, phényle, des noyaux hétéroaryle penta- ou hexagonaux, des groupes pipéridinyle et pyrrolidinyle ; R2 représente un atome d'hydrogène ou jusqu'à trois substituants choisis indépendamment entre des substituants halogéno, alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4, trifluorométhoxy, difluorométhoxy, trifluorométhyle et cyano ; R7 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; Z représente un groupe alkyle en C1 à C4, qui peut être facultativement interrompu une fois par N ou 0 et qui peut être facultativement substitué sur le carbone avec jusqu'à quatre substituants choisis indépendamment entre des substituants halogéno, méthyle et hydroxyle, sous réserve qu'aucun atome de carbone ne soit substitué avec deux groupes hydroxyle.
  2. Composé de formule (IA) suivant la revendication 1 ou ses sels : formule dans laquelle R1, R2, R5, R6, R7 et Z sont tels que définis suivant la revendication 1.
  3. Composé de formule (IB) suivant la revendication 1 ou ses sels : formule dans laquelle R1, R2, R5, R6, R7 et Z sont tels que définis suivant la revendication 1.
  4. Composé suivant la revendication 1 ou 2, dans lequel A représente un groupe thiophène, pyridyle ou phényle facultativement substitué ; et R1 représente deux substituants choisis indépendamment entre des substituants hydrogène, chloro, bromo, isopropoxy, propoxy, méthoxy, 1-méthylpropoxy, cyano, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyclohexyle, pipéridine, pyrrolidinyle, éthyle, 2-méthylpropyle, phényle et cyclopentoxy ; et R2 représente un atome d'hydrogène ; et R7 représente un atome d'hydrogène ; et Z représente un groupe éthylène ou propylène facultativement substitué avec un substituant gem-diméthyle.
  5. Composé suivant la revendication 1, choisi entre :
    l'acide 3-[5-(5-{3-chloro-4-[(1-méthyléthyl)oxy]phényl}-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-1H-indazole-1-yl]propanoïque,
    l'acide 3-(5-{5-[3-chloro-4-(éthyloxy)phényl]-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-1H-indazole-1-yl)propanoïque,
    l'acide 3-[5-(5-{3-cyano-4-[(1-méthyléthyl)oxy]phényl}-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-1H-indazole-1-yl]propanoïque,
    l'acide 4-[5-(5-{3-cyano-4-[(1-méthyléthyl)oxy]phényl}-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-1H-indazole-1-yl]butanoïque,
    l'acide 3-(5-{5-[4-[(1-méthyléthyl)oxy]-3-(trifluorométhyl)phényl]-1,2,4-oxadiazole-3-yl}-1H-indazole-1-yl)-propanoïque,
    l'acide 4-[4-(5-{3-chloro-4-[(1-méthyléthyl)oxy]phényl}-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-1H-indazole-1-yl]butanoïque,
    l'acide 3-[4-(5-{3-chloro-4-[(1-méthyléthyl)oxy]phényl}-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-1H-indazole-1-yl]propanoïque,
    l'acide 3-(5-{5-[3-chloro-4-(propyloxy)phényl]-1,2,4-oxadiazole-3-yl}-1H-indazole-1-yl)propanoïque,
    l'acide 3-[5-(5-{3-chloro-4-[(trifluorométhyl)oxy]phényl}-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-1H-indazole-1-yl]propanoïque,
    l'acide 3-(5-{5-[4-cyclohexyl-3-(trifluorométhyl)phényl]-1,2,4-oxadiazole-3-yl}-1H-indazole-1-yl)propanoïque,
    l'acide 3-(5-{5-[4-(méthyloxy)-3-(trifluorométhyl)phényl]-1,2,4-oxadiazole-3-yl}-1H-indazole-1-yl)propanoïque,
    l'acide [5-(5-{3-cyano-4-[(1-méthyléthyl)oxy]phényl}-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-1H-indazole-1-yl]acétique,
    l'acide 3-(5-{5-[3-chloro-4-(méthyloxy)phényl]-1,2,4-oxadiazole-3-yl}-1H-indazole-1-yl)propanoïque,
    l'acide 3-(5-{5-[3-éthyl-4-(1-pipéridinyl)phényl]-1,2,4-oxadiazole-3-yl}-1H-indazole-1-yl)propanoïque,
    l'acide 3-{5-[5-(4-cyclohexyl-3-éthylphényl)-1,2,4-oxadiazole-3-yl]-1H-indazole-1-yl}propanoïque,
    l'acide 3-(5-{5-[3-cyano-4-(2-méthylpropyl)phényl]-1,2,4-oxadiazole-3-yl}-1H-indazole-1-yl)propanoïque,
    l'acide 3-[5-(5-{3-bromo-4-[(1-méthyléthyl)oxy]phényl}-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-1H-indazole-1-yl]propanoïque,
    l'acide 3-(5-{5-[3-chloro-4-(2-méthylpropyl)phényl]-1,2,4-oxadiazole-3-yl}-1H-indazole-1-yl)propanoïque,
    l'acide 4-(5-{5-[4-[(1-méthyléthyl)oxy]-3-(trifluorométhyl)phényl]-1,2,4-oxadiazole-3-yl}-1H-indazole-1-yl)-butanoïque,
    l'acide 3-{5-[5-(2-cyano-4-biphénylyl)-1,2,4-oxadiazole-3-yl]-1H-indazole-1-yl}propanoïque,
    l'acide 3-(5-{5-[3-chloro-4-(1-pyrrolidinyl)phényl]-1,2,4-oxadiazole-3-yl}-1H-indazole-1-yl)propanoïque,
    le chlorhydrate d'acide 4-[5-(5-{5-chloro-6-[(1-méthyléthyl)oxy]-3-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-1H-indazole-1-yl]butanoïque,
    le chlorhydrate d'acide 4-[5-(5-{5-chloro-6-[(1-méthyléthyl)oxy]-3-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-2H-indazole-2-yl]butanoïque,
    l'acide 4-(5-{5-[2-(trifluorométhyl)-4-biphénylyl]-1,2,4-oxadiazole-3-yl}-1H-indazole-1-yl)butanoïque,
    l'acide 4-(5-{5-[2-(trifluorométhyl)-4-biphénylyl]-1,2,4-oxadiazole-3-yl}-2H-indazole-2-yl)butanoïque,
    l'acide 3-[4-(5-{3-cyano-4-[(1-méthyléthyl)oxy]phényl}-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-1H-indazole-1-yl]propanoïque,
    l'acide 3-[4-(5-{3-chloro-4-[(1-méthyléthyl)oxy]phényl}-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-2H-indazole-2-yl]propanoïque,
    l'acide 3-[4-(5-{3-cyano-4-[(1-méthyléthyl)oxy]phényl}-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-2H-indazole-2-yl]propanoïque,
    l'acide 4-[4-(5-{3-cyano-4-[(1-méthyléthyl)oxy]phényl}-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-1H-indazole-1-yl]butanoïque,
    l'acide 4-(4-{5-[3-éthyl-4-(1-pipéridinyl)phényl]-1,2,4-oxadiazole-3-yl}-1H-indazole-1-yl)butanoïque,
    l'acide 4-(4-{5-[2-(trifluorométhyl)-4-biphénylyl]-1,2,4-oxadiazole-3-yl}-1H-indazole-1-yl)butanoïque,
    l'acide 4-[4-(5-{3-chloro-4-[(trifluorométhyl)oxy]phényl}-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-1H-indazole-1-yl]butanoïque,
    l'acide 3-(4-{5-[4-[(1-méthyléthyl)oxy]-3-(trifluorométhyl)phényl]-1,2,4-oxadiazole-3-yl}-1H-indazole-1-yl)-propanoïque,
    l'acide 4-[4-(5-{5-chloro-6-[(1-méthyléthyl)oxy]-3-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-1H-indazole-1-yl]butanoïque,
    l'acide 4-(4-{5-[4-phényl-5-(trifluorométhyl)-2-thiényl]-1,2,4-oxadiazole-3-yl}-1H-indazole-1-yl)butanoïque,
    l'acide 4-[4-(5-{3-chloro-4-[(1-méthyléthyl)oxy]phényl}-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-2H-indazole-2-yl]butanoïque,
    le sel de sodium d'acide 3-{5-[5-(3-cyano-4-{[(1S)-1-méthylpropyl]oxy}phényl)-1,2,4-oxadiazole-3-yl]-1H-indazole-1-yl}propanoïque,
    le sel de sodium d'acide 3-{5-[5-(3-cyano-4-{[(1R)-1-méthylpropyl]oxy}phényl)-1,2,4-oxadiazole-3-yl]-1H-indazole-1-yl}propanoïque,
    l'acide 3-(5-{5-[3-cyano-4-(cyclopentyloxy)phényl]-1,2,4-oxadiazole-3-yl}-1H-indazole-1-yl)propanoïque,
    l'acide 4-[5-(5-{3-chloro-4-[(1-méthyléthyl)oxy]phényl}-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-1H-indazole-1-yl]butanoïque,
    l'acide 4-(5-{5-[4-phényl-5-(trifluorométhyl)-2-thiényl]-1,2,4-oxadiazole-3-yl}-1H-indazole-1-yl)butanoïque,
    l'acide 4-[5-(5-{3-cyano-4-[(1-méthyléthyl)oxy]phényl}-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-2H-indazole-2-yl]butanoïque,
    l'acide 3-[5-(5-{3-chloro-4-[(1-méthyléthyl)oxy]phényl}-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-1H-indazole-1-yl]-2,2-diméthylpropanoïque,
    l'acide 3-[5-(5-{3-chloro-4-[(1-méthyléthyl)oxy]phényl}-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-2H-indazole-2-yl]-2,2-diméthylpropanoïque,
    l'acide 3-[4-(5-{3-chloro-4-[(1-méthyléthyl)oxy]phényl}-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-1H-indazole-1-yl]-2,2-diméthylpropanoïque,
    l'acide 3-[4-(5-{5-chloro-6-[(1-méthyléthyl)oxy]-3-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-1H-indazole-1-yl]-2,2-diméthylpropanoïque,
    l'acide 3-[5-(5-{3-cyano-4-[(1-méthyléthyl)oxy]phényl}-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-1H-indazole-1-yl]-2,2-diméthylpropanoïque,
    l'acide 4-[5-(5-{3-cyano-4-[(1-méthyléthyl)oxy]phényl}-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-1H-indazole-1-yl]-2,2-diméthylbutanoïque,
    l'acide 3-[4-(5-{3-cyano-4-[(1-méthyléthyl)oxy]phényl}-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-1H-indazole-1-yl]-2,2-diméthylpropanoïque,
    l'acide 3-[5-(5-{5-chloro-6-[(1-méthyléthyl)oxy]-3-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-1H-indazole-1-yl]-2,2-diméthylpropanoïque,
    l'acide 4-[4-(5-{3-cyano-4-[(1-méthyléthyl)oxy]phényl}-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-1H-indazole-1-yl]-2,2-diméthylbutanoïque,
    l'acide 4-[4-(5-{5-chloro-6-[(1-méthyléthyl)oxy]-3-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-1H-indazole-1-yl]-2,2-diméthylbutanoïque,
    ou ses sels.
  6. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, destiné à être utilisé dans le traitement de la sclérose en plaques, de maladies auto-immunes, de troubles inflammatoires chroniques, de l'asthme, de neuropathies inflammatoires, de l'arthrite, d'une transplantation, de la maladie de Crohn, de la colite ulcérative, du lupus érythémateux, du psoriasis, d'une lésion de reperfusion ischémique, de tumeurs solides et d'une métastase tumorale, de maladies associées à l'angiogenèse, de maladies vasculaires, d'affections douloureuses, de maladies virales aiguës, d'affections intestinales inflammatoires, du diabète insulinodépendant et du diabète non insulinodépendant.
  7. Utilisation suivant la revendication 6, dans laquelle l'affection ou le trouble est la sclérose en plaques.
  8. Utilisation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la production d'un médicament destiné à être utilisé dans le traitement de la sclérose en plaques, de maladies auto-immunes, de troubles inflammatoires chroniques, de l'asthme, de neuropathies inflammatoires, de l'arthrite, d'une transplantation, de la maladie de Crohn, de la colite ulcérative, du lupus érythémateux, du psoriasis, d'une lésion de reperfusion ischémique, de tumeurs solides et d'une métastase tumorale, de maladies associées à l'angiogenèse, de maladies vasculaires, d'affections douloureuses, de maladies virales aiguës, d'affections intestinales inflammatoires, du diabète insulinodépendant et du diabète non insulinodépendant.
  9. Utilisation suivant la revendication 8, dans laquelle l'affection ou le trouble est la sclérose en plaques.
  10. Composition pharmaceutique comprenant un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5.
HK10104250.5A 2007-04-19 2008-04-17 Oxadiazole substituted indazole derivatives for use as sphingosine 1-phosphate (s1p) agonists HK1138001B (en)

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HK1138001A1 HK1138001A1 (en) 2010-08-13
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