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HK1138001B - Oxadiazole substituted indazole derivatives for use as sphingosine 1-phosphate (s1p) agonists - Google Patents

Oxadiazole substituted indazole derivatives for use as sphingosine 1-phosphate (s1p) agonists Download PDF

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Publication number
HK1138001B
HK1138001B HK10104250.5A HK10104250A HK1138001B HK 1138001 B HK1138001 B HK 1138001B HK 10104250 A HK10104250 A HK 10104250A HK 1138001 B HK1138001 B HK 1138001B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
indazol
oxadiazol
phenyl
oxy
methylethyl
Prior art date
Application number
HK10104250.5A
Other languages
English (en)
French (fr)
Chinese (zh)
Other versions
HK1138001A1 (en
Inventor
Mahmood Ahmed
Gerard Martin Paul Giblin
James Myatt
David Norton
Dean Andrew Rivers
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0707617A external-priority patent/GB0707617D0/en
Priority claimed from GB0805993A external-priority patent/GB0805993D0/en
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Priority claimed from PCT/EP2008/054647 external-priority patent/WO2008128951A1/en
Publication of HK1138001A1 publication Critical patent/HK1138001A1/en
Publication of HK1138001B publication Critical patent/HK1138001B/en

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Claims (10)

  1. Eine Verbindung der Formel (I) oder Salze davon: wobei einer von R5 und R6 ein Wasserstoffatom oder R2 ist und der andere (a) ist einer von R3 und R4 ein Wasserstoffatom ist und der andere (b) ist A eine Phenylgruppe oder ein 5- oder 6-gliedriger Heteroarylring ist; R1 ein Wasserstoffatom oder bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus einem Halogenatom, C(1-4)Alkyl, C(1-4)Alkoxy, C(5-7)Cycloalkyl, C(5-7)Cycloalkoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethyl, Cyano, Phenyl, 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylringen, Piperidinyl und Pyrrolidinyl ist; R2 ein Wasserstoffatom oder bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus einem Halogenatom, C(1-4)Alkyl, C(1-4)Alkoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethyl und Cyano ist; R7 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist; Z C(1-4)Alkyl ist, welches gegebenenfalls einmal durch N oder O unterbrochen sein kann und gegebenenfalls an einem Kohlenstoff mit bis zu vier Substituenten substituiert sein kann, welche unabhängig ausgewählt sind aus einem Halogenatom, Methyl und Hydroxyl, mit der Maßgabe, dass kein Kohlenstoffatom mit zwei Hydroxylgruppen substituiert ist.
  2. Eine Verbindung der Formel (IA), wie in Anspruch 1 definiert oder Salze davon, wobei: wobei R1, R2, R5, R6, R7 und Z wie in Anspruch 1 definiert sind.
  3. Eine Verbindung der Formel (IB), wie in Anspruch 1 definiert oder Salze davon, wobei: wobei R1, R2, R5, R6, R7 und Z wie in Anspruch 1 definiert sind.
  4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei A gegebenenfalls substituiertes Thiophen, Pyridyl oder Phenyl ist; und R1 zwei Substituenten darstellt, welche unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einem Chloratom, einem Bromatom, Isopropoxy, Propoxy, Methoxy, 1-Methylpropoxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyclohexyl, Piperidin, Pyrrolidinyl, Ethyl, 2-Methylpropyl, Phenyl und Cyclopentoxy; und R2 ein Wasserstoffatom ist; und R7 ein Wasserstoffatom ist; und Z Ethylen oder Propylen ist, gegebenenfalls substituiert mit gem-Dimethyl.
  5. Eine Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, ausgewählt aus:
    3-[5-(5-{3-Chlor-4-[(1-methylethyl)oxy]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indazol-1-yl]propansäure
    3-(5-{5-[3-Chlor-4-(ethyloxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1H-indazol-1-yl)propansäure
    3-[5-(5-{3-Cyano-4-[(1-methylethyl)oxy]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indazol-1-yl]propansäure
    4-[5-(5-{3-Cyano-4-[(1-methylethyl)oxy]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indazol-1-yl]buttersäure
    3-(5-{5-[4-[(1-Methylethyl)oxy]-3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1H-indazol-1-yl)propansäure
    4-[4-(5-{3-Chlor-4-[(1-methylethyl)oxy]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indazol-1-yl]buttersäure
    3-[4-(5-{3-Chlor-4-[(1-methylethyl)oxy]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indazol-1-yl]propansäure
    3-(5-{5-[3-Chlor-4-(propyloxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1H-indazol-1-yl)propansäure
    3-[5-(5-{3-Chlor-4-[(trifluormethyl)oxy]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indazol-1-yl]propansäure
    3-(5-{5-[4-Cyclohexyl-3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1H-indazol-1-yl)propansäure
    3-(5-{5-[4-(Methyloxy)-3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1H-indazol-1-yl)propansäure
    [5-(5-{3-Cyano-4-[(1-methylethyl)oxy]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indazol-1-yl]essigsäure
    3-(5-{5-[3-Chlor-4-(methyloxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1H-indazol-1-yl)propansäure
    3-(5-{5-[3-Ethyl-4-(1-piperidinyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1H-indazol-1-yl)propansäure
    3-{5-[5-(4-Cyclohexyl-3-ethylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-1H-indazol-1-yl}propansäure
    3-(5-{5-[3-Cyano-4-(2-methylpropyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1H-indazol-1-yl)propansäure
    3-[5-(5-{3-Brom-4-[(1-methylethyl)oxy]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indazol-1-yl]propansäure
    3-(5-{5-[3-Chlor-4-(2-methylpropyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1H-indazol-1-yl)propansäure
    4-(5-{5-[4-[(1-Methylethyl)oxy]-3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1H-indazol-1-yl)buttersäure
    3-{5-[5-(2-Cyano-4-biphenylyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-1H-indazol-1-yl}propansäure
    3-(5-{5-[3-Chlor-4-(1-pyrrolidinyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1H-indazol-1-yl)propansäure
    4-[5-(5-{5-Chlor-6-[(1-methylethyl)oxy]-3-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indazol-1-yl]buttersäurehydrochlorid
    4-[5-(5-{5-Chlor-6-[(1-methylethyl)oxy]-3-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2H-indazol-2-yl]buttersäurehydrochlorid
    4-(5-{5-[2-(Trifluormethyl)-4-biphenylyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1H-indazol-1-yl)buttersäure
    4-(5-{5-[2-(Trifluormethyl)-4-biphenylyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-2H-indazol-2-yl)buttersäure
    3-[4-(5-{3-Cyano-4-[(1-methylethyl)oxy]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indazol-1-yl]propansäure
    3-[4-(5-{3-Chlor-4-[(1-methylethyl)oxy]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2H-indazol-2-yl]propansäure
    3-[4-(5-{3-Cyano-4-[(1-methylethyl)oxy]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2H-indazol-2-yl]propansäure
    4-[4-(5-{3-Cyano-4-[(1-methylethyl)oxy]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indazol-1-yl]buttersäure
    4-(4-{5-[3-Ethyl-4-(1-piperidinyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1H-indazol-1-yl)buttersäure
    4-(4-{5-[2-(Trifluormethyl)-4-biphenylyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1H-indazol-1-yl)buttersäure
    4-[4-(5-{3-Chlor-4-[(trifluormethyl)oxy]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indazol-1-yl]buttersäure
    3-(4-{5-[4-[(1-Methylethyl)oxy]-3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1H-indazol-1-yl)propansäure
    4-[4-(5-{5-Chlor-6-[(1-methylethyl)oxy]-3-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indazol-1-yl]buttersäure
    4-(4-{5-[4-Phenyl-5-(trifluormethyl)-2-thienyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1H-indazol-1-yl)buttersäure
    4-[4-(5-{3-Chlor-4-[(1-methylethyl)oxy]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2H-indazol-2-yl]buttersäure
    3-{5-[5-(3-Cyano-4-{[(1S)-1-methylpropyl]oxy}phenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-1H-indazol-1-yl}propansäure Natriumsalz
    3-{5-[5-(3-Cyano-4-{[(1R)-1-methylpropyl]oxy}phenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-1H-indazol-1-yl}propansäure Natriumsalz
    3-(5-{5-[3-Cyano-4-(cyclopentyloxy) phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1H-indazol-1-yl)propansäure
    4-[5-(5-{3-Chlor-4-[(1methylethyl)oxy]phenyl}-12,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indazol-1-yl]buttersäure
    4-(5-{5-[4-Phenyl-5-(trifluormethyl)-2-thienyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1H-indazol-1-yl)buttersäure
    4-[5-(5-{3-Cyano-4-[(1-methylethyl)oxy]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2H-indazol-2-yl]buttersäure
    3-[5-(5-{3-Chlor-4-[(1-methylethyl)oxy]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indazol-1-yl]-2,2-dimethylpropansäure
    3-[5-(5-{3-Chlor-4-[(1-methylethyl)oxy]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2H-indazol-2-yl]-2,2-dimethylpropansäure
    3-[4-(5-{3-Chlor-4-[(1-methylethyl)oxy]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indazol-1-yl]-2,2-dimethylpropansäure
    3-[4-(5-{5-Chlor-6-[(1-methylethyl)oxy]-3-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indazol-1-yl]-2,2-dimethylpropansäure
    3-[5-(5-{3-Cyano-4-[(1-methylethyl)oxy]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indazol-1-yl]-2,2-dimethylpropansäure
    4-[5-(5-{3-Cyano-4-[(1-methylethyl)oxy]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indazol-1-yl]- 2,2-dimethylbuttersäure
    3-[4-(5-{3-Cyano-4-[(1-methylethyl)oxy]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indazol-1-yl]-2,2-dimethylpropansäure
    3-[5-(5-{5-Chlor-6-[(1-methylethyl)oxy]-3-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indazol-1-yl]-2,2-dimethylpropansäure
    4-[4-(5-{3-Cyano-4-[(1-methylethyl)oxy]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indazol-1-yl]-2,2-dimethylbuttersäure
    4-[4-(5-{5-Chlor-6-[(1-methylethyl)oxy]-3-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-indazol-1-yl]-2,2-dimethylbuttersäure
    oder Salzen davon.
  6. Eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung bei der Behandlung von Multipler Sklerose, Autoimmunerkrankungen, chronischen Entzündungskrankheiten, Asthma, entzündlichen Neuropathien, Arthritis, Transplantationen, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Lupus erythematosis, Psoriasis, Ischämie-Reperfusionsschaden, soliden Tumoren und Tumormetastasen, Krankheiten in Verbindung mit Angiogenese, Gefäßerkrankungen, Schmerzzuständen, akuten Viruskrankrankheiten, entzündlichen Darmerkrankungen, insulin- und nicht-insulinabhängigem Diabetes.
  7. Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei der Zustand oder die Erkrankung Multiple Sklerose ist.
  8. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Multipler Sklerose, Autoimmunerkrankungen, chronischen Entzündungskrankheiten, Asthma, entzündlichen Neuropathien, Arthritis, Transplantationen, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Lupus erythematosis, Psoriasis, Ischämie-Reperfusionsschaden, soliden Tumoren und Tumormetastasen, Krankheiten in Verbindung mit Angiogenese, Gefäßerkrankungen, Schmerzzuständen, akuten Viruskrankrankheiten, entzündlichen Darmerkrankungen, insulin- und nicht-insulinabhängigem Diabetes.
  9. Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei der Zustand oder die Erkrankung Multiple Sklerose ist.
  10. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5.
HK10104250.5A 2007-04-19 2008-04-17 Oxadiazole substituted indazole derivatives for use as sphingosine 1-phosphate (s1p) agonists HK1138001B (en)

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