HK1135905B - 卡培他滨儿科片剂 - Google Patents

Description

卡培他滨儿科片剂

本发明涉及一种新的快速崩解的药物剂型，所述剂型具有作为活性成分的5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)-羰基]-胞苷(卡培他滨)。所述新剂型适合于任何患者，且特别适合于有吞咽固体口服剂型困难的患者，包括儿科和老年人群。

卡培他滨是一种具有抗肿瘤活性的氟嘧啶氨基甲酸酯。它是口服施用的以下的全身性前药：5’-脱氧-5-氟尿苷(5’-DFUR)，一种抗肿瘤药剂。卡培他滨由罗氏(Roche)实验室以Xeloda商标名在美国上市。卡培他滨的化学名为5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)-羰基]-胞苷且具有下列结构式：

卡培他滨在美国专利(包括美国专利号4,966,891和5,472,949)和于2005年4月1日提交的USSN 60/667,509中覆盖。用于生产卡培他滨的改进方法在下列中教导：美国专利号5,453,497和5,476,932，和于2003年12月22日提交的申请USSN 60/532,266。根据需要，将前述的任一或所有专利和申请通过参考结合于此。

在美国，目前批准卡培他滨用于治疗结肠癌和乳腺癌。目前在那些适应证中批准/推荐的卡培他滨剂量是1250mg/m²，每天口服施用两次(相当于每天总剂量为2500mg/m²)达14天，然后是7天休息时期，作为3-周的周期，只要需要就一直提供。见批准的药品说明书。典型地平均治疗持续时间为3至6个3-周周期。目前批准的单位剂型是含150mg卡培他滨的浅桃色薄膜包衣片剂和含500mg卡培他滨的桃色薄膜包衣片剂。

目前市场上的卡培他滨片剂(Xeloda罗氏)典型地需要约7-12分钟以在水中崩解(USP崩解测试)，这取决于片剂的尺寸。目前用于这些片剂的常规赋形剂，如乳糖和交联羧甲基纤维素钠，它们本身不能克服所述片剂中卡培他滨的粘结性。最终结果是上市的片剂通过表面腐蚀慢慢崩解，由此在向吞咽-受损的患者口服施用前在水里不是非常易于快速分散或崩解。

因此，目前上市的卡培他滨片剂对于由儿科和老年人群以及有吞咽障碍和堵塞的患者吞咽可能有困难。

因此，快速崩解片剂，如具有快速崩解基质的片剂，以及更优选地快速崩解的增香片剂，对于弥补前述在口服施用前在水里缓慢的片剂腐蚀的困难是理想的。

本发明提供一种快速崩解药物剂型，用于口服施用5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)-羰基]-胞苷(卡培他滨)，所述剂型适用于对有吞咽固体口服剂型困难的患者给药。

本发明提供了一种适于口服给药的快速崩解的薄膜包衣卡培他滨药物剂型。优选地，所述片剂在37℃水中在少于约2分钟内崩解(USP崩解测试)，更优选地，在少于约1分钟内崩解(USP崩解测试)，且具有约8-13scu(strong Cobb-Units，scu)的硬度。室温下在水中手动搅拌，片剂在少于或等于约3分钟内崩解。在一个优选实施方案中，基于最终单位剂型的总重量，组合物包含约10％至约50％、更优选约25％至约35％、且最优选30％的卡培他滨，以及每单位剂型约10％至约50％、更优选约20％至约40％、且最优选30％的至少一种崩解剂。

然而，本发明的另一个优选实施方案涉及不含乳糖的片剂组合物，用于不耐受乳糖的个体，这里乳糖由另外的甘露醇替代。

另外，直接可压缩的多羟基醇，如甘露醇，及微晶纤维素是必要的，以保持片剂的强度而不损害片剂的崩解。每单位剂型中，甘露醇的组成构成约2％至约25％、更优选地约4％至约20％、且最优选6％至16％，并且微晶纤维素构成约4％至约30％、更优选地约8％至约25％、且最优选12％至约22％。

优选地，组合物含约50mg至约1500mg，优选地100mg至约750mg，且最优选约125mg至约500mg的卡培他滨。最优选地，每单位剂型组合物含125mg，150mg，175mg，250mg，350mg或500mg卡培他滨。

使用的崩解剂包括，但不限于，交联聚乙烯吡咯烷酮(具有在90％范围内小于15微米的颗粒大小到在90％范围内小于400微米的颗粒大小)，交联羧甲基纤维素钠，淀粉羟乙酸钠，低取代羟丙纤维素，或任何商业上可获得的崩解剂，如Pharmaburst C^TM，在美国专利号7,118,765中公开和要求保护的甘露醇/山梨醇组合，将其通过参考结合于此(可获自SPI Pharma，新塞，特拉华)或它的任意组合。

本发明的药物组合物可包括另外的治疗惰性的无机或有机载体和赋形剂。例如，这样的组合物可包括食用香料如香草醛，苦味掩蔽掺合物(Bittermasking Blend)，草莓香料或其他任意食用香料或食用香料组合，典型地将所述组合物加入药物制剂以使它们可口地口服施用。

所述组合物也可包括甜味剂如糖精钠，阿司帕坦，三氯蔗糖，乙酰舒泛-K，和蔗糖。

所述组合物也可包括粘合剂如羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，预胶化淀粉或任意其它冷溶胀玉米淀粉。

所述组合物也可包括填料如无水乳糖或微晶纤维素。

所述组合物也可包括着色剂，包衣剂，抗氧化剂，稳定剂，润滑剂(例如，硬脂酸镁)，颗粒化助剂，流动助剂，和在制造人口服消费的药物剂型领域内的技术人员已知的这样的其它试剂和材料。

在一个实施方案中，单位剂型是片剂，优选薄膜包衣片剂。包衣可以含有赋形剂，诸如成膜剂(聚合物)，增塑剂，遮光剂，颜料，着色剂等。这样的材料的选择和要使用的量被认为是属于所述领域范围内。薄膜包衣组合物可以选自，例如，羟丙甲纤维素，聚乙烯醇，二氧化钛，滑石，含有或不含有增塑剂的氧化铁颜料，诸如聚乙二醇，聚山梨酯80，或三醋汀。

下列实施例举例说明根据本发明的单位剂型的实施方案。在每个情况下，单位剂型是薄膜包衣片剂。

实施例1-6

制剂组成

实施例	#1	#2	#3	#4	#5	#6
							成分	mg/片	mg/片	mg/片	mg/片	mg/片	mg/片
卡培他滨	125.00	150.00	175.00	250.00	350.00	500.00
							无水乳糖	35.72	42.90	50.06	71.49	100.12	142.88
羟丙甲纤维素	3.57	4.28	5.00	7.14	10.00	14.28
							交联聚乙烯吡咯烷酮	37.50	45.00	52.50	75.00	105.00	150.00
Pharmaburst C	89.30	107.16	125.00	178.60	250.00	357.20
							甘露醇	23.21	27.85	32.50	46.43	65.00	92.84
微晶纤维素	46.82	56.18	65.54	93.63	131.08	187.28
							硬脂酸镁	8.22	9.86	11.50	16.43	23.00	32.88
阿司帕坦	15.54	18.64	21.75	31.07	43.50	62.16
							糖精钠	3.22	3.86	4.50	6.43	9.00	12.88
香草醛	7.86	9.43	11.00	15.71	22.00	31.44
							苦味掩蔽掺合物	1.47	1.76	2.06	2.94	4.12	5.88
草莓香料#915.010	2.97	3.56	4.15	5.93	8.30	11.88
								适量	适量	适量	适量	适量	适量
核重量	400.40mg	480.48mg	560.56mg	800.80mg	1121.12mg	1601.60mg
							欧巴代(Opadry)粉红薄膜包衣	8.00	9.61	11.00	16.00	22.00	32.03
	44.53	53.44	62.34	89.05	124.67	178.10

总片剂重量

408.40mg

490.09mg

571.56mg

816.80mg

1143.12mg

1633.63mg

¹在加工期间除去

步骤：

1.将卡培他滨与无水乳糖和一部分交联聚乙烯吡咯烷酮混合

2.将羟丙甲纤维素溶解在纯水中

3.将来自步骤1的掺合物用来自步骤2的造粒溶液造粒

4.湿磨来自步骤3的颗粒

5.干燥并研磨来自步骤4的颗粒

6.将来自步骤5的颗粒与Pharmaburst C，其余部分的交联聚乙烯吡咯烷酮，甘露醇，微晶纤维素，阿司帕坦，糖精钠，香草醛，苦味掩蔽掺合物，和草莓香料掺合

7.筛分硬脂酸镁，将它添加到来自步骤6的掺合物并混合

8.将来自步骤7的压片混合物压制成核

9.通过将薄膜包衣混合物分散在纯水中而制备薄膜包衣混悬剂

10使用来自步骤9的薄膜包衣混悬剂，将所述核进行薄膜包衣

实施例7-12

下列组合物表示基于mg/片剂重量基础的优选制剂，其中将乳糖用甘露醇代替。

制剂组成

实施例	#7	#8	#9	#10	#11	#12
							成分	mg/片	mg/片	mg/片	mg/片	mg/片	mg/片
卡培他滨	125.00	150.00	175.00	250.00	350.00	500.00
							甘露醇	58.93	70.75	82.56	117.92	165.12	235.72
羟丙甲纤维素	3.57	4.28	5.00	7.14	10.00	14.28
							交联聚乙烯吡咯烷酮	37.50	45.00	52.50	75.00	105.00	150.00
Pharmaburst C	89.30	107.16	125.00	178.60	250.00	357.20
							微晶纤维素	46.82	56.18	65.54	93.63	131.08	187.28
硬脂酸镁	8.22	9.86	11.50	16.43	23.00	32.88
							阿司帕坦	15.54	18.64	21.75	31.07	43.50	62.16
糖精钠	3.22	3.86	4.50	6.43	9.00	12.88

香草醛	7.86	9.43	11.00	15.71	22.00	31.44
							苦味掩蔽掺合物	1.47	1.76	2.06	2.94	4.12	5.88
草莓香料#915.010	2.97	3.56	4.15	5.93	8.30	11.88
								适量	适量	适量	适量	适量	适量
核重量	400.40mg	480.48mg	560.56mg	800.80mg	1121.12mg	1601.60mg
							欧巴代粉红薄膜包衣	8.00	9.61	11.00	16.00	22.00	32.03
	44.53	53.44	62.34	89.05	124.67	178.10
							总片剂重量	408.40mg	490.09mg	571.56mg	816.80mg	1143.12mg	1633.63mg

¹在加工期间除去

步骤：类似于实施例1-6的步骤，不同之处在于在步骤1中用甘露醇代替无水乳糖。

实施例13-18

下列组合物表示基于mg/片剂重量基的优选制剂，其中将PharmaburstC和乳糖替代。

制剂组成

实施例	#13	#14	#15	#16	#17	#18
							成分	mg/片	mg/片	mg/片	mg/片	mg/片	mg/片
卡培他滨	125.00	150.00	175.00	250.00	350.00	500.00
							甘露醇	58.93	70.75	82.50	117.86	165.00	235.72
羟丙甲纤维素	3.57	4.28	5.00	7.14	10.00	14.28
							交联聚乙烯吡咯烷酮	62.50	75.01	87.50	125.00	175.00	250.00
微晶纤维素	82.26	98.71	115.16	164.52	230.32	329.04

硬脂酸镁	7.41	8.90	10.37	14.82	20.74	29.64
							阿司帕坦	15.54	18.64	21.76	31.08	43.52	62.16
糖精钠	3.22	3.86	4.50	6.44	9.00	12.88
							香草醛	7.86	9.43	11.00	15.72	22.00	31.44
苦味掩蔽掺合物	1.47	1.76	2.06	2.94	4.12	5.88
							草莓香料#915.010	2.97	3.56	4.15	5.94	8.30	11.88
	适量	适量	适量	适量	适量	适量
							核重量	370.73mg	444.90mg	519.00mg	741.46mg	1038.00mg	1482.92mg
欧巴代粉红薄膜包衣	7.41	8.90	10.38	14.83	20.76	29.66
								41.99	50.43	58.82	84.04	117.64	168.07
总片剂重量	378.14mg	453.80mg	529.38mg	756.29mg	1058.76mg	1512.58mg

¹在加工期间除去

步骤：类似于实施例1-6的步骤，不同之处在于在步骤1中用甘露醇代替无水乳糖并且在步骤6中除去Pharmaburst。

剂型的崩解特征

下列是本发明的快速崩解片剂和市场上片剂在低和高片剂强度下的崩解时间的比较。

使用没有盘(discs)的USP崩解装置和37℃水获得崩解时间。实验测试方法和得到的所观察的崩解时间是根据USP崩解试验方法(USP 29，通用章节(General Chapters)，物理测试(Physical Tests)，<709>进行的，将其通过参考结合于此。

为了本试验的目的，崩解不意味着所述单位的完全溶解或甚至是它的活性组分的完全溶解。将完全崩解限定为这样的状态，其中除了不可溶的包衣或胶囊壳的碎片以外，保留在测试装置的筛子上的所述单位的任何残余物是不具有明显的薄膜核心的软质物质。

USP崩解装置

装置由以下组成：篮架组件，1000-mL，低-型烧杯，138至160mm高并且内径为97至115mm，其用于浸没流体，用于在35和39之间加热所述流体的恒温设备，和用于以29至32个周期/分钟的恒定频率的速率，通过不小于53mm和不大于57mm的距离，在浸没流体中提高或降低所述篮的装置。容器中流体的体积是这样的，在向上行程的最高点，金属丝筛网保持在低于流体表面下至少15mm，在向下行程中下降到距离容器的底部不小于25mm。篮架组件的顶部决不应当被浸没。向上行程所需的时间等于向下行程所需的时间，并且行程方向改变是平滑转换，而不是运动的突然反向。篮架组件沿着它的轴垂直运动。没有明显的水平运动或偏离垂直线的轴运动。

篮架组件-篮架组件由六个开口的透明管组成，每个管是77.5±2.5mm长并且内径为20.7至23mm和壁厚为1.0至2.8mm；将所述管用两个板保持在垂直位置，每个直径为88至92mm并且厚度为5至8.5mm，具有六个孔，每个直径为22至26mm，与所述板的中心等距离，并且相互等间距。连接到下部板的下表面的是编织的不锈钢金属丝布，其具有平面正方形编法，其具有1.8-至2.2-mm的孔并且金属丝直径为0.57至0.66mm。将所述装置的部件装配并借助于通透过两个板的三个螺栓刚性固定。提供适合的装置，使用其轴上的一个点悬吊所述篮架组件以升高和降低装置。

篮架组件的设计可以稍微变化，条件是保持玻璃管的规格和筛网尺寸。

盘-不使用盘。

步骤

未包衣的或包衣的片剂-将1个剂量单位放在所述篮的六个管的每一个中。使用水或指定的介质作为浸没流体，运行所述装置，保持在37±2。在专论(monograph)中指定的时限结束时，从所述流体提起所述篮，并且观察片剂以察看是否全部片剂已经完全崩解。如果1或2个片剂没有完全崩解，在12个另外的片剂上重复所述试验。如果测试的总共18个片剂中不少于16个是崩解的，则符合需要。

在37℃在水中的崩解时间(USP崩解装置)

如上表所证明，分别以它们的低和高剂量强度，本发明的卡培他滨快速崩解片剂在水中的崩解时间比当前市售的片剂短约8至13倍。

虽然已经通过参考具体的和优选的实施方案举例说明了本发明，但是本领域技术人员应当理解，通过本发明的常规试验和实施可以进行变化和修改。因而，不意欲使本发明限于上述描述，本发明是由后附权利要求和它们的等价物所限定。

Claims (38)

1.一种薄膜包衣药物组合物，所述药物组合物包含基于核心组合物的总重量10％至50％的卡培他滨和每单位剂型10％至50％的至少一种崩解剂，其中所述崩解剂选自下列组成的组：交联聚乙烯吡咯烷酮，Pharmaburst C或其组合，以及直接可压缩的多羟基醇和每单位剂型4％至30％的微晶纤维素，所述组合物在USP崩解装置中在37℃水中在少于2分钟内崩解，且所述组合物具有8-13scu的硬度。

2.权利要求1的组合物，所述组合物包含50mg至1500mg的卡培他滨。

3.权利要求2的组合物，所述组合物包含100mg至750mg的卡培他滨。

4.权利要求2的组合物，所述组合物包含125mg，175mg，250mg，350mg或500mg卡培他滨。

5.权利要求1的药物组合物，其中所述交联聚乙烯吡咯烷酮的颗粒大小在90％范围内小于15微米至颗粒大小在90％范围内小于400微米。

6.权利要求5的组合物，其中所述崩解剂是每单位剂型的20至40％。

7.权利要求1的组合物，其中所述崩解剂是每单位剂型的30％。

8.权利要求1的组合物，其中所述醇是甘露醇并且构成每单位剂型的2％至25％。

9.权利要求8的组合物，其中所述甘露醇构成每单位剂型的4％至20％。

10.权利要求9的组合物，其中所述甘露醇构成每单位剂型的6％至16％。

11.权利要求1的组合物，所述组合物每单位剂型含8％至25％的微晶纤维素。

12.权利要求11的组合物，所述组合物每单位剂型含12％至22％的微晶纤维素。

13.权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物在少于1分钟内崩解。

14.权利要求1的组合物，所述组合物含有粘合剂，所述粘合剂选自由下列组成的组：羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，预胶化淀粉和冷溶胀玉米淀粉。

15.权利要求13的组合物，其中每单位剂型包含50mg至1500mg卡培他滨。

16.权利要求15的组合物，其中每单位剂型包含100mg至750mg卡培他滨。

17.权利要求14的组合物，其中每单位剂型包含125mg，150mg，175mg，250mg，350mg或500mg卡培他滨。

18.在USP崩解装置中在37℃水中在少于1分钟内崩解的药物组合物，所述药物组合物包含基于核心组合物的总重量10％至50％的卡培他滨，每单位剂型10％至50％的至少一种崩解剂，粘合剂，至少一种填料，润滑剂，至少一种甜味剂和至少一种食用香料，其中所述崩解剂选自下列组成的组：交联聚乙烯吡咯烷酮，Pharmaburst C或其组合，所述填料选自直接可压缩的多羟基醇和微晶纤维素。

19.根据权利要求18的药物组合物，其特征在于所述药物组合物是薄膜包衣的。

20.根据权利要求1或18的药物组合物，其特征在于所述药物组合物不含乳糖。

21.根据权利要求19的药物组合物，所述组合物含125mg卡培他滨，35.72mg无水乳糖，3.57mg羟丙甲纤维素，37.50mg交联聚乙烯吡咯烷酮，89.30mg Pharmaburst C，23.21mg甘露醇，46.82mg微晶纤维素，8.22mg硬脂酸镁，15.54mg阿司帕坦，3.22mg糖精钠，7.86mg香草醛，1.47mg苦味掩蔽掺合物和2.97mg草莓香料。

22.根据权利要求19的药物组合物，所述药物组合物包含150mg卡培他滨，42.90mg无水乳糖，4.28mg羟丙甲纤维素，45.00mg交联聚乙烯吡咯烷酮，107.16mg Pharmaburst C，27.85mg甘露醇，56.18mg微晶纤维素，9.86mg硬脂酸镁，18.64mg阿司帕坦，3.86mg糖精钠，9.43mg香草醛，1.76mg苦味掩蔽掺合物及3.56mg草莓香料。

23.根据权利要求19的药物组合物，所述药物组合物包含175mg卡培他滨，50.06mg无水乳糖，5.00mg羟丙甲纤维素，52.50mg交联聚乙烯吡咯烷酮，125.00mg Pharmaburst C，32.50mg甘露醇，65.54mg微晶纤维素，11.50mg硬脂酸镁，21.75mg阿司帕坦，4.50mg糖精钠，11.00mg香草醛，2.06mg苦味掩蔽掺合物及4.15mg草莓香料。

24.根据权利要求19的药物组合物，所述药物组合物含250mg卡培他滨，71.49mg无水乳糖，7.14mg羟丙甲纤维素，75.00mg交联聚乙烯吡咯烷酮，178.60mg Pharmaburst C，46.43mg甘露醇，93.63mg微晶纤维素，16.43mg硬脂酸镁，31.07mg阿司帕坦，6.43mg糖精钠，15.71mg香草醛，2.94mg苦味掩蔽掺合物及5.93mg草莓香料。

25.根据权利要求19的药物组合物，所述药物组合物含350mg卡培他滨，100.12mg无水乳糖，10.00mg羟丙甲纤维素，105.00mg交联聚乙烯吡咯烷酮，250.00mg Pharmaburst C，65.00mg甘露醇，131.08mg微晶纤维素，23.00mg硬脂酸镁，43.50mg阿司帕坦，9.00mg糖精钠，22.00mg香草醛，4.12mg苦味掩蔽掺合物及8.30mg草莓香料。

26.根据权利要求19的药物组合物，所述药物组合物含500mg卡培他滨，142.88mg无水乳糖，14.28mg羟丙甲纤维素，150.00mg交联聚乙烯吡咯烷酮，357.20mg Pharmaburst C，92.84mg甘露醇，187.28mg微晶纤维素，32.88mg硬脂酸镁，62.16mg阿司帕坦，12.88mg糖精钠，31.44mg香草醛，5.88mg苦味掩蔽掺合物及11.88mg草莓香料。

27.根据权利要求1的药物组合物，所述药物组合物含125.00mg卡培他滨，3.57mg羟丙甲纤维素，37.50mg交联聚乙烯吡咯烷酮，89.30mgPharmaburst C，58.93mg甘露醇，46.82mg微晶纤维素，8.22mg硬脂酸镁，15.54mg阿司帕坦，3.22mg糖精钠，7.86mg香草醛，1.47mg苦味掩蔽掺合物及2.97mg草莓香料。

28.根据权利要求1的药物组合物，所述药物组合物含150.00mg卡培他滨，4.28mg羟丙甲纤维素，45.00mg交联聚乙烯吡咯烷酮，107.16mg Pharmaburst C，70.75mg甘露醇，56.18mg微晶纤维素，9.86mg硬脂酸镁，18.64mg阿司帕坦，3.86mg糖精钠，9.43mg香草醛，1.76mg苦味掩蔽掺合物及3.56mg草莓香料。

29.根据权利要求1的药物组合物，所述药物组合物含175.00mg卡培他滨，5.00mg羟丙甲纤维素，52.50mg交联聚乙烯吡咯烷酮，125.00mg Pharmaburst C，82.56mg甘露醇，65.54mg微晶纤维素，11.50mg硬脂酸镁，21.75mg阿司帕坦，4.50mg糖精钠，11.00mg香草醛，2.06mg苦味掩蔽掺合物及4.15mg草莓香料。

30.根据权利要求1的药物组合物，所述药物组合物含250.00mg卡培他滨，7.14mg羟丙甲纤维素，75.00mg交联聚乙烯吡咯烷酮，178.60mg Pharmaburst C，117.92mg甘露醇，93.63mg微晶纤维素，16.43mg硬脂酸镁，31.07mg阿司帕坦，6.43mg糖精钠，15.71mg香草醛，2.94mg苦味掩蔽掺合物和5.93mg草莓香料。

31.根据权利要求1的药物组合物，所述药物组合物含350.00mg卡培他滨，10.00mg羟丙甲纤维素，105.00mg交联聚乙烯吡咯烷酮，250.00mg Pharmaburst C，165.12mg甘露醇，131.08mg微晶纤维素，23.00mg硬脂酸镁，43.50mg阿司帕坦，9.00mg糖精钠，22.00mg香草醛，4.12mg苦味掩蔽掺合物和8.30mg草莓香料。

32.根据权利要求1的药物组合物，所述药物组合物含500.00mg卡培他滨，14.28mg羟丙甲纤维素，150.00mg交联聚乙烯吡咯烷酮，357.20mg Pharmaburst C，235.72mg甘露醇，187.28mg微晶纤维素，32.88mg硬脂酸镁，62.16mg阿司帕坦，12.88mg糖精钠，31.44mg香草醛，5.88mg苦味掩蔽掺合物及11.88mg草莓香料。

33.根据权利要求1的药物组合物，所述药物组合物含125.00mg卡培他滨，3.57mg羟丙甲纤维素，62.50mg交联聚乙烯吡咯烷酮，58.93mg甘露醇，82.26mg微晶纤维素，7.41mg硬脂酸镁，15.54mg阿司帕坦，3.22mg糖精钠，7.86mg香草醛，1.47mg苦味掩蔽掺合物和2.97mg草莓香料。

34.根据权利要求1的药物组合物，所述药物组合物含150.00mg卡培他滨，4.28mg羟丙甲纤维素，75.01mg交联聚乙烯吡咯烷酮，70.75mg甘露醇，98.71mg微晶纤维素，8.90mg硬脂酸镁，18.64mg阿司帕坦，3.86mg糖精钠，9.43mg香草醛，1.76mg苦味掩蔽掺合物和3.56mg草莓香料。

35.根据权利要求1的药物组合物，所述药物组合物含175.00mg卡培他滨，5.00mg羟丙甲纤维素，87.50mg交联聚乙烯吡咯烷酮，82.50mg甘露醇，115.16mg微晶纤维素，10.37mg硬脂酸镁，21.76mg阿司帕坦，4.50mg糖精钠，11.00mg香草醛，2.06mg苦味掩蔽掺合物及4.15mg草莓香料。

36.根据权利要求1的药物组合物，所述药物组合物含250.00mg卡培他滨，7.14mg羟丙甲纤维素，125.00mg交联聚乙烯吡咯烷酮，117.86mg甘露醇，164.52mg微晶纤维素，14.82mg硬脂酸镁，31.08mg阿司帕坦，6.44mg糖精钠，15.72mg香草醛，2.94mg苦味掩蔽掺合物及5.94mg草莓香料。

37.根据权利要求1的药物组合物，所述药物组合物含350.00mg卡培他滨，10.00mg羟丙甲纤维素，175.00mg交联聚乙烯吡咯烷酮，165.00mg甘露醇，230.32mg微晶纤维素，20.74mg硬脂酸镁，43.52mg阿司帕坦，9.00mg糖精钠，22.00mg香草醛，4.12mg苦味掩蔽掺合物和8.30mg草莓香料。

38.根据权利要求1的药物组合物，所述药物组合物含500.00mg卡培他滨，14.28mg羟丙甲纤维素，250.00mg交联聚乙烯吡咯烷酮，235.72mg甘露醇，329.04mg微晶纤维素，29.64mg硬脂酸镁，62.16mg阿司帕坦，12.88mg糖精钠，31.44mg香草醛，5.88mg苦味掩蔽掺合物和11.88mg草莓香料。