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HK1134091B - Quiniclidine derivatives of (hetero) arylcycloheptanecarboxylic acid as muscarinic receptor antagonists - Google Patents

Quiniclidine derivatives of (hetero) arylcycloheptanecarboxylic acid as muscarinic receptor antagonists Download PDF

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HK1134091B
HK1134091B HK10102135.0A HK10102135A HK1134091B HK 1134091 B HK1134091 B HK 1134091B HK 10102135 A HK10102135 A HK 10102135A HK 1134091 B HK1134091 B HK 1134091B
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HK
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alkyl
oxy
carbonyl
octane
phenylcycloheptyl
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Rhonan Ford
Andrew Mather
Antonio Mete
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Astrazeneca Ab
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Publication of HK1134091B publication Critical patent/HK1134091B/en

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Claims (18)

  1. Composé de formule (I), dans laquelle R1 et R2 conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont directement liés forment un anneau carbocyclique aliphatique de 7 chaînons qui peut être facultativement substitué par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi un halogène, un hydroxyle, un alcoxy en C1-6, NH2, NH(alkyle en C1-6), N(alkyle en C1-6)2 et un alkyle en C1-6, ledit alkyle en C1-6 peut être facultativement substitué par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi un halogène et un hydroxyle ; R3 représente un phényle ou un anneau hétéroaryle de 5 à 6 chaînons, dont chacun peut être facultativement substitué par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi un halogène, un cyano, un nitro, SH, S(O)0-2R9, NR10R11, S(O)2NR12R13, C(O)NR14R15, C(O)2R16, NR17S(O)2R18, NR19C(O)R20, NR21C(O)2R22, NR23C(O)NR24R25, OR26 et un alkyle en C1-6, ledit alkyle en C1-6 peut être facultativement substitué par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi un halogène, un hydroxyle, un alcoxy en C1-6, NH2, NH(alkyle en C1-6) et N(alkyle en C1-6)2 ; R4 représente un groupe de formule (II) ou (IIIa) ou (IIIb) ; où Y est -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2- et la substitution sur l'anneau dans le groupe (II) peut être aux positions 3 ou 4 ; a est 1 ou 2 ; b est 1 ou 2 ; Z est -CH2- ; R5 représente un groupe de formule (IV) dans laquelle w est 0 ou 1 ; R6 représente un alkylène en C1-4 facultativement substitué par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi un halogène, un hydroxyle, un alcoxy en C1-6, NH2, NH(alkyle en C1-6) et N(alkyle en C1-6)2 ; lorsque w est 0, y est 0 ; lorsque w est 1, y est 0 ou 1 ; Q représente O, S(O)0-2, NR8, -CONR8-, -SO2NR8-, -NR8CO-, -NR8SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -HC=CH- ou un éthynylène ; R7 représente un groupe cyclique Cyc1 ou un groupe alkyle en C1-4, ledit groupe alkyle en C1-4 peut être facultativement substitué par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi un halogène, un hydroxyle, un alcoxy en C1-4, NH2, NH(alkyle en C1-4), N(alkyle en C1-4)2, un groupe cyclique Cyc2 et -OCyc2 ; et R7 peut représenter en outre un hydrogène lorsque Q représente O, NR8, -CONR8-, -SO2NR8-, -C(O)O-, -HC=CH- ou éthynylène ; Cyc1 et Cyc2 représentent chacun indépendamment un aryle, un hétéroaryle, un anneau carbocyclique aliphatique de 3 à 8 chaînons ou un anneau hétérocyclique aliphatique de 4 à 8 chaînons, dont chacun peut être facultativement substitué par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi un halogène, un cyano, un nitro, SH, S(O)0-2R9, NR10R11, S(O)2NR12R13, C(O)NR14R15, C(O)2R16, NR17S(O)2R18, NR19C(O)R20, NR21C(O)2R22, NR23C(O)NR24R25, OR26, un phényle et un alkyle en C1-6, ledit phényle ou alkyle en C1-6 peut être facultativement substitué par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi un halogène, un hydroxyle, un alcoxy en C1-6, NH2, NH (alkyle en C1-6) et N(alkyle en C1-6)2 ; R8 représente un hydrogène ou un alkyle en C1-6 ; R9 et R18 représentent chacun indépendamment un alkyle en C1-6, ledit alkyle en C1-6 peut être facultativement substitué par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi un halogène, un hydroxyle, un alcoxy en C1-6, NH2, NH (alkyle en C1-6) et N(alkyle en C1-6)2 ; et R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 et R26 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un alkyle en C1-6, ledit alkyle en C1-6 peut être facultativement substitué par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi un halogène, un hydroxyle, un alcoxy en C1-6, NH2, NH (alkyle en C1-6) et N(alkyle en C1-6)2 ; ou l'un quelconque de R10 et R11, R12 et R13, R14 et R15 ou R24 et R25, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont tous deux liés, peuvent former un anneau hétérocyclique aliphatique de 4 à 8 chaînons, ledit anneau hétérocyclique peut être facultativement substitué par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi un halogène, un hydroxyle et un alkyle en C1-6, ledit alkyle en C1-6 peut être facultativement substitué par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi un halogène et un hydroxyle ; et X représente un anion pharmaceutiquement acceptable d'un acide mono ou polyvalent.
  2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 représente un phényle, ledit phényle peut être facultativement substitué par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi un halogène, un hydroxyle, un alcoxy en C1-4, NH2, NH (alkyle en C1-4), N(alkyle en C1-4)2, OCF3 et un alkyle en C1-4, ledit alkyle en C1-4 peut être facultativement substitué par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi un halogène et un hydroxyle.
  3. Composé selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que R1 et R2 conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont tous deux directement liés forment un anneau cycloalkyle de 7 chaînons, ledit anneau cycloalkyle peut être facultativement substitué par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi un halogène, un hydroxyle et un alkyle en C1-4.
  4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R1 et R2 conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont tous deux directement liés forment un anneau cycloalkyle de 7 chaînons et R3 représente un phényle.
  5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R4 représente un groupe de formule (IIa)
  6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R5 représente un alkyle en C1-4, ledit alkyle en C1-4 peut être facultativement substitué par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi un halogène, un hydroxyle, un alcoxy en C1-4, un phényle, un naphtyle, un furanyle, un thiényle et un phénoxy, ledit groupe alcoxy en C1-4, phényle, naphtyle, furanyle, thiényle ou phénoxy peut être facultativement substitué par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi un halogène, un hydroxyle, un cyano, un alcoxy en C1-4, NH2, NH (alkyle en C1-4), N(alkyle en C1-4)2, OCF3 et un alkyle en C1-4, ledit alkyle en C1-4 peut être facultativement substitué par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi un halogène et un hydroxyle.
  7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R5 représente - (alkylène en C1-4)-Q-R7 ; où Q est O, -CONH- ou -C(O)O- ; R7 représente un hydrogène, Cyc1 ou un groupe alkyle en C1-4, ledit groupe alkyle en C1-4 peut être facultativement substitué par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi un halogène, un hydroxyle, un phényle et un phénoxy, lesdits phényle et phénoxy peuvent être facultativement substitués par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi un halogène, un hydroxyle, un cyano, un alcoxy en C1-4 et OCF3 ; et Cyc1 représente un phényle, un anneau hétéroaryle de 5 à 6 chaînons ou un anneau hétérocyclique aliphatique de 4 à 8 chaînons, dont chacun peut être facultativement substitué par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi un halogène, un hydroxyle, un alcoxy en C1-4, NH2, NH(alkyle en C1-4), N(alkyle en C1-4)2, un phényle et un alkyle en C1-4, lesdits phényle et alkyle en C1-4 peuvent être facultativement substitués par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi un halogène et un hydroxyle.
  8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que R5 représente - (alkylène en C1-4)-Q-Cyc1 ; où Q est -CONH- ; et Cyc1 est un hétéroaryle de 5 à 6 chaînons facultativement substitué par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi un halogène, un hydroxyle, un alcoxy en C1-4, NH2, NH(alkyle en C1-4), N(alkyle en C1-4)2, un phényle et un alkyle en C1-4, lesdits phényle et alkyle en C1-4 peuvent être facultativement substitués par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi un halogène et un hydroxyle.
  9. Composé selon la revendication 1, choisi parmi (3R)-1-méthyl-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-(3-phénoxypropyl)-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-[2-(isoxazol-3-ylamino)-2-oxoéthyl]-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-(4-fluorobenzyl)-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-benzyl-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-[3-(trifluorométhoxy)benzyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-(3,4-difluorobenzyl)-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-{[5-(trifluorométhyl)-2-furyl]méthyl}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-(3-méthoxybenzyl)-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-(2-phénoxyéthyl)-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-[2-(benzyloxy)éthyl]-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-[2-(isoxazol-3-ylamino)-2-oxoéthyl]-3-({[1-(2-thiényl)cycloheptyl]carbonyl}oxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-[2-oxo-2-(pyrazin-2-ylamino)éthyl]-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-[2-oxo-2-pyridazin-3-ylamino)éthyl]-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-{2-oxo-2-[(phénoxyéthyl)amino]éthyl}-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-{2-[(5-méthylisoxazol-3-yl)amino]-2-oxoéthyl}-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-{2-[(6-chloropyridazin-3-yl)amino]-2-oxoéthyl}-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-{2-[(3-fluorophényl)amino]-2-oxoéthyl}-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-[2-(2-naphtyl)éthyl]-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-[2-(3-méthoxyphényl)éthyl]-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-[2-(5-méthyl-2-thiényl)éthyl]-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-(2-phényléthyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-{2-[3-(trifluorométhyl)phényl]éthyl}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)éthyl]-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-[2-(4-cyanophényl)éthyl]-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)éthyl]-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-{2-[(6-chloropyrazin-2-yl)amino]-2-oxoéthyl}-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-{[1-(4-chlorophényl)cyclopropyl]méthyl}-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-{2-[(5-méthylpyrazin-2-yl)amino]-2-oxoéthyl}-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-(carboxyméthyl)-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-[2-(3-chlorophényl)éthyl]-3-{[(1-.phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-(2-amino-2-oxoéthyl)-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-{2-oxo-2-[(3-phénylpropyl)amino]éthyl}-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-[2-(3-chloro-4-méthoxyphényl)éthyl]-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, et (3R)-1-{2-[(3-méthylisoxazol-5-yl)amino]-2-oxoéthyl}-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X ; où X représente un anion pharmaceutiquement acceptable anion d'un acide mono ou polyvalent.
  10. Composé selon la revendication 1, qui est le (3R)-1-[2-oxo-2-(pyrazin-2-ylamino)éthyl]-3-{[(1-phénylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X ; où X représente un anion pharmaceutiquement acceptable anion d'un acide mono ou polyvalent.
  11. Procédé pour préparer un composé de formule (I) comme défini dans la revendication 1, qui comprend la réaction d'un composé de formule (XIV) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), ou un ester d'alkyle en C1-6, un anhydride d'acide ou un halogénure d'acide de celui-ci, avec un composé de formule (XV) ou de formule (XVIa) ou de formule (XVIb), où Y, Z, a et b sont tels que définis dans la formule (I) et le groupe hydroxyle dans (XV) est à la position 3 ou 4 pour obtenir un composé de formule (Va) ou (Vb) ou (Vc) où R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1 et ensuite réaction de (Va) ou (Vb) ou (Vc) avec un composé R5-LG, où LG est un groupe partant et R5 est tel que défini dans la formule (I) et facultativement
    - conversion du composé en un autre composé de formule (I),
    - formation d'un sel pharmaceutiquement acceptable avec un anion d'un acide mono ou polyvalent.
  12. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 10, en association avec un adjuvant, diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.
  13. Procédé pour la préparation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 12, qui comprend le mélange d'un composé de formule (I), tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 10, avec un adjuvant, diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.
  14. Composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour utilisation en thérapie.
  15. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans la fabrication d'un médicament pour utilisation dans le traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive.
  16. Composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 10, pour traiter la bronchopneumopathie chronique obstructive.
  17. Produit pharmaceutique comprenant, en combinaison, une première substance active qui est un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, et au moins une autre substance active choisie parmi :
    - un inhibiteur de phosphodiestérase,
    - un agoniste de récepteur adrénergique β2,
    - un modulateur de la fonction de récepteur de chimiokine,
    - un inhibiteur de fonction kinase,
    - un inhibiteur de protéase,
    - un agoniste de récepteur de glucocorticoïde stéroïdien, et
    - un agoniste de récepteur de glucocorticoïde non stéroïdien.
  18. Composé de formule (V), ou un sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle R1 et R2 conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont tous deux directement liés forment un anneau cycloalkyle de 7 chaînons qui peut être facultativement substitué par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi un halogène, un hydroxyle, un alcoxy en C1-6, NH2, NH(alkyle en C1-6), N(alkyle en C1-6)2 est un alkyle en C1-6, ledit alkyle en C1-6 peut être facultativement substitué par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi un halogène et un hydroxyle ; R3 représente un phényle ou un anneau hétéroaryle de 5 à 6 chaînons, dont chacun peut être facultativement substitué par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi un halogène, un cyano, un nitro, SH, S(O)0-2R9, NR10R11, S(O)2NR12R13, C(O)NR14R15, C(O)2R16, NR17S(O)2R18, NR19C(O)R20, NR21C(O)2R22, NR23C(O)NR24R25, OR26 et un alkyle en C1-6, ledit alkyle en C1-6 peut être facultativement substitué par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi un halogène, un hydroxyle, un alcoxy en C1-6, NH2, NH(alkyle en C1-6), N(alkyle en C1-6)2 ; R4 représente un groupe de formule (VI) ou (VIIa) ou (VIIb) ; où Y est -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2- et la substitution sur l'anneau dans le groupe (VI) peut être aux positions 3 ou 4 ; a est 1 ou 2 ; b est 1 ou 2 ; et Z est -CH2-.
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