HK1134091B - Quiniclidine derivatives of (hetero) arylcycloheptanecarboxylic acid as muscarinic receptor antagonists - Google Patents

Claims (18)

1. Verbindung der Formel (I), worin R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie beide direkt gebunden sind, einen 7-gliedrigen aliphatischen carbocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxyl, C_1-6-Alkoxy, NH₂, NH(C_1-6-Alkyl), N(C_1-6-Alkyl)₂ und C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen und Hydroxyl ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; R³ für Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring steht, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Nitro, SH, S(O)_0-2R⁶, NR¹⁰R¹¹, S(O)₂N¹²R¹³, C(O)NR¹⁴R¹⁵, C(O)₂R¹⁶, NR¹⁷S(O)₂R¹⁸, NR¹⁹C(O)R²⁰, NR²¹C(O)₂R²², NR²³C(O)NR²⁴R²⁵, OR²⁶ und C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxyl, C_1-6-Alkoxy, NH₂, NH(C_1-6-Alkyl) und N(C_1-6-Alkyl)₂ ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; R⁴ für eine Gruppe der Formel (II) oder (IIIa) oder (IIIb) steht; worin Y für -CH₂-, -CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂- steht und die Substitution am Ring in Gruppe (II) in der 3- oder 4-Position vorliegen kann; a für 1 oder 2 steht; b für 1 oder 2 steht; Z für -CH₂- steht; R⁵ für eine Gruppe der Formel (IV) steht, worin w für 0 oder 1 steht; R⁶ für C_1-4-Alkylen, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxyl, C_1-6-Alkoxy, NH₂, NH(C_1-6-Alkyl) und N(C_1-6-Alkyl)₂ ausgewählte Substituenten substituiert ist, steht; y für 0 steht, wenn w für 0 steht; y für 0 oder 1 steht, wenn w für 1 steht; Q für O, S(O)_0-2, NR⁸, -CONR⁸-, -SO₂NR⁸-, -NR⁸CO-, -NR⁸SO₂-, -OC(O)-, -C(O)O-, -HC=CH- oder Ethinylen steht; R⁷ für eine cyclische Gruppe Cyc¹ oder eine C_1-4-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxyl, C_1-6-Alkoxy, NH₂, NH(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂, eine cyclische Gruppe Cyc² und -OCyc² ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, steht und R⁷ zusätzlich für Wasserstoff stehen kann, wenn Q für O, NR⁸, -CONR⁸-, -SO₂NR⁸-, -C(O)O-, -HC=CH- oder Ethinylen steht; Cyc¹ und Cyc² jeweils unabhängig voneinander für Aryl, Heteroaryl, einen 3- bis 8-gliedrigen aliphatischen carbocyclischen Ring oder einen 4-bis 8-gliedrigen aliphatischen heterocyclischen Ring stehen, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Nitro, SH, S(O)_0-2R⁹, NR¹⁰R¹¹, S(O)₂NR¹²R¹³, C(O)NR¹⁴R¹⁵, C(O)₂R¹⁶, NR¹⁷S(O)₂R¹⁸, NR¹⁹C(O)R²⁰, NR²¹C(O)₂R²², NR²³C(O)NR²⁴R²⁵, OR²⁶, Phenyl und C_1-6-Alkyl, wobei das Phenyl und das C_1-6-Alkyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxyl, C_1-6-Alkoxy, NH₂, NH(C_1-6-Alkyl) und N(C_1-6-Alkyl)₂ ausgewählte Substituenten substituiert sein können, ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; R⁸ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; R⁹ und R¹⁸ jeweils unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxyl, C_1-6-Alkoxy, NH₂, NH(C_1-6-Alkyl) und N(C_1-6-Alkyl)₂ ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, stehen und R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵ und R²⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxyl, C_1-6-Alkoxy, NH₂, NH(C_1-6-Alkyl) und N(C_1-6-Alkyl)₂ ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, stehen oder R¹⁰ und R¹¹, R¹² und R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ oder R²⁴ und R²⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie beide gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen aliphatischen heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxyl und C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen und Hydroxyl ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; und X für ein pharmazeutisch annehmbares Anion einer ein- oder mehrbasigen Säure steht.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ für Phenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxyl, C_1-4-Alkoxy, NH₂, NH(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂, OCF₃ und C_1-4-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen und Hydroxyl ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie beide direkt gebunden sind, einen 7-gliedrigen Cycloalkylring bilden, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxyl und C_1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert sein kann.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie beide direkt gebunden sind, einen 7-gliedrigen Cycloalkylring bilden und R³ für Phenyl steht.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R⁴ für eine Gruppe der Formel (IIa) steht.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R⁵ für C_1-4-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxyl, C_1-4-Alkoxy, Phenyl, Naphthyl, Furanyl, Thienyl und Phenoxy ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, steht, wobei die C_1-4-Alkoxy-, Phenyl-, Naphthyl-, Furanyl, Thienyl-oder Phenoxygruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxyl, Cyano, C_1-4-Alkoxy, NH₂, NH(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂, OCF₃ und C_1-4-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen und Hydroxyl ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, ausgewählte Substituenten substituiert sein kann.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R⁵ für -C_1-4-Alkylen-Q-R⁷ steht, worin Q für O, -CONH- oder -C(O)O- steht; R⁷ für Wasserstoff, Cyc¹ oder eine C_1-4-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxyl, Phenyl und Phenoxy, wobei das Phenyl und Phenoxy gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxyl, Cyano, C_1-4-Alkoxy und OCF₃ ausgewählte Substituenten substituiert sein können, ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, steht; und Cyc¹ für Phenyl, einen 5- bis 6-gliedrigen Heteroarylring oder einen 4- bis 8-gliedrigen aliphatischen heterocyclischen Ring steht, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxyl, C_1-4-Alkoxy, NH₂, NH (C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂, Phenyl und C_1-4-Alkyl, wobei das Phenyl und das C_1-4-Alkyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen und Hydroxyl ausgewählte Substituenten substituiert sein können, ausgewählte Substituenten substituiert sein kann.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R⁵ für -C_1-4-Alkylen-Q-Cyc¹ steht, worin Q für -CONH- steht und Cyc¹ für ein 5-bis 6-gliedriges Heteroaryl steht, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxyl, C_1-4-Alkoxy, NH₂, NH (C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂, Phenyl und C_1-4-Alkyl, wobei das Phenyl und das C_1-4-Alkyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen und Hydroxyl ausgewählte Substituenten substituiert sein können, ausgewählte Substituenten substituiert ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter (3R)-1-Methyl-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]-oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-X, (3R)-1-(3-Phenoxypropyl)-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-X, (3R)-1-[2-(Isoxazol-3-ylamino)-2-oxoethyl]-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo-[2.2.2]octan-X, (3R)-1-(4-Fluorbenzyl)-3-{[(1-phenylcycloheptyl)-carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-X, (3R)-1-Benzyl-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]-oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-X, (3R)-3-{[(1-Phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-[3-(trifluormethoxy)benzyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]-octan-X, (3R)-1-(3,4-Difluorbenzyl)-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-X, (3R)-3-{[(1-Phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-{[5-(trifluormethoxy)-2-furyl]methyl}-1-azoniabicyclo-[2.2.2]octan-X, (3R)-1-(3-Methoxybenzyl)-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-X, (3R)-1-(2-Phenoxyethyl)-3-{[(1-phenylcycloheptyl)-carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-X, (3R)-1-[2-(Benzyloxy)ethyl]-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-X, (3R)-1-[2-(Isoxazol-3-ylamino)-2-oxoethyl]-3-({[1-(2-thienyl)cycloheptyl]carbonyl}oxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-X, (3R)-1-[2-Oxo-2(pyrazin-2-ylamino)ethyl]-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo-[2.2.2]octan-X, (3R)-1-[2-Oxo-2(pyridazin-3-ylamino)ethyl]-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo-[2.2.2]octan-X, (3R)-1-{2-Oxo-2-[(2-phenoxyethyl)amino]ethyl}-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-X, (3R)-1-{2-[(5-Methylisoxazol-3-yl)amino]-2-oxo-ethyl}-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-X, (3R)-1-{2-[(6-Chlorpyridazin-3-yl)amino]-2-oxo-ethyl}-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-X, (3R)-1-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-X, (3R)-1-[2-(2-Naphthyl)ethyl]-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-X, (3R)-1-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]-octan-X, (3R)-1-[2-(5-Methyl-2-thienyl)ethyl]-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo-[2.2.2]octan-X, (3R)-3-{[(1-Phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-(2-phenylethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-X, (3R)-3-{[(1-Phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-{2-[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-1-azoniabicyclo-[2.2.2]octan-X, (3R)-1-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl]-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo-[2.2.2]octan-X, (3R)-1-[2-(4-Cyanophenyl)ethyl]-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]-octan-X, (3R)-1-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-X, (3R)-1-{2-[(6-Chlorpyrazin-2-yl)amino]-2-oxo-ethyl}-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-X, (3R)-1-{[1-(4-Chlorphenyl)cyclopropyl]methyl}-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-X, (3R)-1-{2-[(5-Methylpyrazin-2-yl)amino]-2-oxo-ethyl}-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-X, (3R)-1-(Carboxymethyl)-3-{[(1-phenylcycloheptyl)-carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-X, (3R)-1-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]-octan-X, (3R)-1-(2-Amino-2-oxoethyl)-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-X, (3R)-1-{2-Oxo-2-[(3-phenylpropyl)amino]ethyl}-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-X, (3R)-1-[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)ethyl]-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo-[2.2.2]octan-X und (3R)-1-{2-[(3-Methylisoxazol-5-yl)amino]-2-oxo-ethyl}-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-X; worin X für ein pharmazeutisch annehmbares Anion einer ein- oder mehrbasigen Säure steht.
10. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um (3R)-1-[2-Oxo-2-(pyrazin-2-ylamino)ethyl]-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo-[2.2.2]octan-X, worin X für ein pharmazeutisch annehmbares Anion einer ein- oder mehrbasigen Säure steht, handelt.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, bei dem man eine Verbindung der Formel (XIV), worin R¹, R² und R³ die in Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, oder einen C_1-6-Alkylester, ein Säureanhydrid oder ein Säurehalogenid davon, mit einer Verbindung der Formel (XV), Formel (XVIa) oder Formel (XVIb), worin Y, Z, a und b die in Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und die Hydroxylgruppe in (XV) in der 3- oder 4-Position vorliegt, zu einer Verbindung der Formel (Va), (Vb) bzw. (Vc) worin R¹, R² und R³ die in Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und danach (Va), (Vb) oder (Vc) mit einer Verbindung R⁵-LG, worin LG für eine Abgangsgruppe steht und R⁵ die in Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls

    • die Verbindung in eine weitere Verbindung der Formel (I) umwandelt,

    • ein pharmazeutisch annehmbares Salz mit einem Anion einer ein- oder mehrbasigen Säure bildet.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
13. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 11, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt.
14. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung bei der Therapie.
15. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung.
16. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung.
17. Pharmazeutisches Produkt, das in Kombination einen ersten Wirkstoff, bei dem es sich um eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 handelt, und mindestens einen weiteren Wirkstoff, der unter:

    • einem Phosphodiesterase-Inhibitor,

    • einem β2-Adrenozeptor-Agonisten,

    • einem Modulator der Chemokinrezeptorfunktion,

    • einem Inhibitor der Kinasefunktion,

    • einem Protease-Inhibitor,

    • einem steroidalen Glucocorticoidrezeptor-Agonisten und

    • einem nichtsteroidalen Glucocorticoidrezeptor-Agonisten

    ausgewählt ist, enthält.
18. Verbindung der Formel (V) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, worin R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie beide direkt gebunden sind, einen 7-gliedrigen aliphatischen carbocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxyl, C_1-6-Alkoxy, NH₂, NH(C_1-6-Alkyl), N(C_1-6-Alkyl)₂ und C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen und Hydroxyl ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; R³ für Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring steht, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Nitro, SH, S(O)_0-2R⁹, NR¹⁰R¹¹, S(O)₂N¹²R¹³, C(O)NR¹⁴R¹⁵, C(O)₂R¹⁶, NR¹⁷S(O)₂R¹⁸, NR¹⁹C(O)R²⁰, NR²¹(O)₂R²², NR²³C(O)NR²⁴R²⁵, OR²⁶ und C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxyl, C_1-6-Alkoxy, NH₂, NH(C_1-6-Alkyl) und N(C_1-6-Alkyl)₂ ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; R⁴ für eine Gruppe der Formel (VI) oder (VIIa) oder (VIIb) steht; worin Y für -CH₂-, -CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂- steht und die Substitution am Ring in Gruppe (VI) in der 3- oder 4-Position vorliegen kann; a für 1 oder 2 steht; b für 1 oder 2 steht und Z für -CH₂- steht.