HK1131550B - 用於癌症的l-oddc的前藥 - Google Patents

Description

用于癌症的L-OddC的前药

发明领域

本发明涉及用于治疗癌症的核苷化合物，所述癌症尤其为非小细胞性肺癌和胰腺癌。本发明涉及使用某些前药形式的L-OddC或曲沙他滨(troxacitabine)用于治疗癌症特别是非小细胞性肺癌和胰腺癌.

相关申请

本申请要求2006年9月1日提交的美国临时申请US60/842,085的优先权，其标题为“用于治疗癌症、特别是非小细胞性肺癌的曲沙他滨前药”，该申请全部内容引入本文作为参考。

发明背景

曲沙他滨(Troxatyl^TM；L-OddC；(-)-2′-脱氧-3′-氧杂胞苷)¹是第一个已表现出抗癌活性的L-核苷类似物，目前在关键的II/III期临床实验中接受关于急性髓细胞性白血病(AML)的第三线治疗(the third line treatment)的评估，并在患有难治疗的胰腺癌的患者中进行I/II期剂量试验范围。该化合物与普通的抗肿瘤核苷(吉西他滨和阿糖胞苷)具有相同的细胞内活化途径，导致活性三磷酸的形成，然后该三磷酸形式进入DNA立即导致了链终止。²与上述核苷不同，曲沙他滨具有独特的细胞吸收和代谢模式，这使得对耐细胞毒核苷类似物的普通机制不敏感。实际上，曲沙他滨已经表现出可通过被动扩散被输送入细胞，而不是通过核苷特异的膜转运蛋白如ENT和CNT，因此其不会经历ENT和CNT介导的阻碍(resistance)³。然而这会取决于细胞的类型。此外，曲沙他滨对脱氧胞苷脱氨酶(dCD)有抵抗性，因此保持其抵抗高dCD水平的肿瘤的活性。⁴D-构型的核苷类似物的药物动力学行为的特征为因dCD介导的脱氨化而从血浆中的快速消失，与此相反，曲沙他滨展现了有利的长血浆半衰期(82小时)和与肾小球滤过率相当的全身清除率(systemic clearance)。⁵这些数据表明曲沙他滨可具有抵抗难治疗肿瘤的活性。然而，尽管曲沙他滨显示出相对较长的细胞内保持时间和低全身清除率，但是药物动力学研究表明相比于其他载体运输的核苷，其在癌细胞内的集中缓慢。³曲沙他滨，与大多数其他抗癌核苷类似，是亲水剂，且必须以频繁剂量方案通过静脉给药，这与单个剂量方案相比可能导致更大的毒性。ⁱ

考虑到这些缺点，在本发明工作中合成了二十种曲沙他滨前药的库(library)，以评估这些前药的亲油性和它们的抗肿瘤活性之间的关系。前药策略已用于克服许多药物的不希望的性质，由此最佳化他们的临床应用。⁷实例有卡培他滨，5FU的前药⁸；和CP-4055，Ara-C的5’-羟基改性的亲脂性前药，绕过(bypass)ENT并具有对抗耐Ara-C异种移植物(xenografts)的活性。⁹类似地，吉西他滨类似物，即在氨基处改性的CP-4126，也绕过核苷转运蛋白(Bergman，2004)。已经在糖以及在杂环部分进行抗癌和抗病毒的核苷结构修饰。^10，11然而，在我们目前的研究中，我们决定保护胞嘧啶部分的氨基而不是5’-羟基基团以增加曲沙他滨的亲油性，从而避免血浆中大量的酯酶。

附图说明

图1显示的是方案1，一般合成化学、平行合成(parallel synthesis)以及用于本发明的优选化合物的概述。

图2为最令人感兴趣的曲沙他滨前药对两种非小细胞肺癌细胞株^aA549，^bSW1573的活性曲线。IC₅₀表示为3个实验的平均值+SEM。

图3为直链脂肪族前药对两种非小细胞性肺癌细胞株A549和SW1573的LogP和IC₅₀间的关系。使用ChemDraw 8.0ultra评估LogP。IC_50s表示为三个实验的平均值。

图4显示了一些根据本发明的前药化合物，针对胰腺癌细胞株进行测试。图4a表示曲沙他滨前药的合成。试剂：i.(RCO)₂O，MeOH，55℃，6小时。^b连在曲沙他滨上的脂肪族侧链的结构和4b表示化合物的亲油性(LogP)，使用Chemdraw 8.0ultra评估LogP值。

图5为^aBxPC-3和^bPanc-02胰腺癌细胞株对曲沙他滨和亲油类似物H，I，J和K(见图4)的敏感性。

发明概述

本发明涉及根据以下化学结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R是任选取代的C₃-C₇环烃、任选取代的C₁-C₂₂直链或支链烷基或任选取代的苯基；

R²是H，或者完全或部分质子化的游离酸形式的单磷酸、二磷酸或三磷酸基团，或者磷酸二酯基团。

本发明的化合物用于治疗肿瘤，所述肿瘤包括癌性肿瘤，特别是非小细胞性肺癌或胰腺癌。

在本发明的药物组合物方面，本发明的药物组合物包括有效量的至少一种如本文所公开的化合物，其任选与药学上可接受的载体、添加剂和赋形剂混合。

治疗肿瘤(包含癌症)的方法，包括向需要治疗的患者给药有效量的本发明化合物。可被有效治疗的癌症包括许多种癌症，特别包括非小细胞性肺癌和胰腺癌，因为本发明的L-OddC的前药化合物在治疗这些癌症时显示了出人意料的生物利用度，这显然是由于癌细胞对所述L-OddC前药化合物的增强的吸收。这是一个出人意料的结果。因此，本发明的前药化合物展现了与选择性吸收相一致的提高的生物利用度，特别是在非小细胞性肺癌细胞和胰腺癌细胞中。

当使用本发明的化合物治疗各种癌症时，由于其提高的生物利用度(被认为是由于这些化合物被癌细胞选择性吸收)，它们在单独地或和其他抗癌剂混合地治疗非小细胞性肺癌和胰腺癌中具有独特的和杰出的活性。

需要注意的是，使用本发明所述的LOddC前药形式与其他抗癌剂共同给药以治疗受试者的癌症，比单独使用其他的抗癌剂药明显更有效，这是一个出人意料的结果。此外，在许多情况下，有效量的一种本发明的前药核苷化合物与其他抗癌剂(“另一种抗癌剂”)会使得其它抗癌剂的抗癌活性得到协同的增强(即，不仅仅是添加剂)。

可从下文的发明详述中轻易地获得本发明的上述和/或其他方面。

发明详述

全文中使用的术语“患者”或“受试者”指动物，通常为哺乳动物并优选是人类，用本发明组合物向其提供包括预防处理的治疗。对于治疗特定动物(如人类)患者特异的感染、病况或疾病状态，术语患者指该具体的动物。

如在本文中所使用的，除非另有说明，术语“化合物”指本文中公开的任何具体的化学化合物。在上下文中使用时，该术语一般指单一化合物，优选为核苷L-OddC的(L-β端基异构体)前药或L-OddC前药形式的各种外消旋体或富集对映结构体(enantiomerically enriched)(富集对映异构体至少75％、85％、95％、98％、99％、99+％、100％)，如本文另外所述的。本发明化合物在治疗癌症时，如果对宿主细胞有任何毒性的话，毒性也很小，并且显示了出人意料的结果，其对非小细胞性肺癌和胰腺癌特别有效。

除非另有说明，本文中使用的术语“有效”指一定量的化合物，所述化合物在上下文中用来产生或影响预期的结果，所述结果涉及治疗包括致癌肿瘤或其它癌症，所述肿瘤特别包括非小细胞性肺癌或胰腺癌。在某些方面，本发明涉及用其他抗癌剂或抗癌化合物的组合疗法。该术语包括所有在本申请中另外使用的其它有效量的或有效浓度的术语。关于抗癌效果，该效果指下列效果中的一种或多种：抑制肿瘤或癌细胞进一步生长；在肿瘤或癌细胞中减少可能性或消除转移或产生细胞死亡；导致肿瘤缩小或癌细胞数量减少；或者在患者的肿瘤或癌症缓解后预防肿瘤或癌的再生。如所指明的，本发明化合物单独可显示出抗癌效果和/或可增强其它抗癌剂表现抗癌效果的能力。

全文中使用的术语“药学上可接受的盐”在本文中指一种或多种组合物的盐形式(在本发明特别优选的方面指磷酸盐)，所述盐形式的存在增加了化合物在用于肠胃外递送的生理盐水中或在患者胃肠道的胃液中的溶解度，以提高该化合物的溶出度和生物利用度。药学上可接受的盐包括那些衍生自药学上可接受的无机或有机的碱和酸的盐。合适的盐包括那些与药学领域已知的酸形成的许多其他碱金属(如钾和钠)盐、碱土金属(如钙、镁)盐和铵盐。特别优选钠盐和钾盐作为含于本发明组合物的羧酸和游离酸磷酸(free acid phosphate)的中和盐。术语“盐”应当指与本发明化合物的用途一致的任何盐。在化合物用于包括治疗瘤形成(包括癌症)的药学适应症(pharmaceutical indications)的情况下，术语“盐”应当表示药学上可接受的盐，其与化合物作为药物的用途一致。如果是磷酸(phosphate)基团，所述磷酸基团可以游离酸的形式(即所有基团都被质子化)或以药物盐的形式(其中磷酸基团中的一个或多个游离酸基团转化成其盐的形式)存在。

整个说明书中使用的术语“药学上可接受的衍生物”或“衍生物”指任何药学上可接受的前药形式(如酯或醚或其它前药基团)，其在向患者给药时，直接或间接地提供本发明化合物或本发明化合物的活性代谢产物。

术语“烷基”在其上下文中应当指C₁-C₂₂，优选C₈-C₁₈直链、支链或环状的完全饱和的烃基，其任选被取代，如被苯基取代。

整个说明书中使用的术语“磷酸酯”或“磷酸二酯”指在糖合成子的5′位为单磷酸基团，所述基团被二酯化，这样所述磷酸基团呈中性，即具有中性电荷。用于本发明的磷酸酯包括由下面结构表示的那些磷酸酯：

其中各R₅独立地选自H，任选取代的C₁～C₂₀直链、支链或环状的烷基，任选取代的烷氧基烷基，任选取代的芳氧基烷基如苯氧基甲基，任选取代的芳基和任选取代的烷氧基，其中条件是两个R₅不同时为H或其药物上的盐。用于本发明前药形式的优选单磷酸酯(磷酸二酯)是当R₅是C₁～C₂₀直链或支链的烷基时的单磷酸酯(磷酸二酯)，更优选R₅是C₁～C₃烷基或其药学上可接受的盐。

术语“任选取代”指在烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳基(特别是苯基)或烷氧基上的取代基，其在含氢的化合物中的化学位置上取代为非氢基团。可用于本发明的取代基包括，在上下文中例如，羟基，羧基(C₁-C₆酸或酯)，卤素(F、Cl、Br、I或其混合物)，C₁-C₆(优选C₁-C₃)烷基，C₁-C₆烷氧基或苯基。在这里注意到，各个取代基本身也可被取代基取代。术语“未取代的”指氢原子存在于所示位置。

在整个说明述中使用的术语“瘤形成”或“癌症”指导致癌性瘤或恶性瘤形成或生长的病理学过程，即，由细胞增生长出的异常组织，通常比正常组织更快速地生长并在引起新生长的刺激停止后会持续生长。恶性瘤部分或完全缺乏结构上的组织和与正常组织的功能协调，且大都入侵周围组织，转移至多个位点，并很有可能在尝试切除后再生，并且除非患者接受适合治疗，否则会导致患者死亡。如本文中所使用的，术语瘤形成指所有癌性疾病，并包含和包括与恶性血原性的(hematogenous)、腹水的(ascitic)和实体瘤相关的病理学过程。代表性癌症包括，例如，胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫体癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、肾(renal)癌、脑癌/CNS癌、头颈(head and neck)癌、咽喉癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、黑素瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、尤因肉瘤、小细胞肺癌、绒毛膜癌、横纹肌肉瘤、维尔姆斯氏肿瘤、成神经细胞瘤、毛细胞性白血病、口腔癌/咽癌、食道癌、喉癌、肾脏(kidney)癌和淋巴瘤，除此之外还有其它可用一种或多种本发明化合物治疗的癌症。在本发明的特别优选的方面，靶向疾病是非小细胞性肺癌或胰腺癌，本发明化合物对这两种癌症表现出了特别的活性。

使用术语“肿瘤”指恶性或良性生长或肿胀(tumefacent)。

使用术语“非小细胞性肺癌”指一种疾病，其中恶性(癌)细胞形成于肺的组织中。非小细胞性肺癌有许多类型。非小细胞性肺癌的各种类型都具有不同种类的癌细胞。每种癌细胞以不同方式生长和扩散。非小细胞性肺癌的类型以在癌中发现的细胞种类和该细胞在显微镜下的外观命名：

·鳞状上皮细胞癌：形成于磷状上皮细胞的癌是细的扁平的细胞，看上去像鱼鳞。也称为表皮样癌。

·大细胞癌：可形成于多种类型的大细胞中的癌。

·腺癌：形成于沿肺泡排列(line the alveoli)并分泌物质(如粘液)的细胞中的癌。

其他较少见类型的非小细胞性肺癌是：多形的类癌瘤(pleomorphic，carcinoidtumor)，唾液腺癌瘤和无类别的癌瘤。本发明可用于所有类型的非小细胞性肺癌的治疗。

用于非小细胞性肺癌的治疗可包括放射疗法、化学疗法(特别包括本发明的化合物或者本发明化合物与其他抗癌剂组合)，姑息性治疗(palliativetherapy)，外科手术，激光疗法和生物疗法，除此之外还包括这些疗法的组合。

可与本发明的LOddC的前药形式组合用来治疗非小细胞性肺癌的抗癌剂包括，例如，伊沙匹隆(ixabepilone)、硼替佐米(Bortezomib)、硼替佐米与多西紫杉醇组合、光敏素(photofrin)(卟吩姆钠(porfimer sodium))、紫杉醇(taxol)(紫杉醇(paclitaxel))、紫杉醇与顺铂组合、健择(吉西他滨)和它塞瓦(tarceva)(埃罗替尼(erlotinib))。

使用术语“胰腺癌”描述胰腺的恶性肿瘤。胰腺癌被称为“无声”的疾病，因为早期胰腺癌通常不会造成任何症状。如果肿瘤阻断了总(common)胆管，胆汁不能流入消化系统，患者的皮肤和眼白会变黄(黄疸)，并且由于胆汁色素(称为胆红素)的累积的结果，尿会变深。

胰腺根据其功能分为内分泌胰腺(产生胰岛素和其他激素)和外分泌胰腺(产生胰酶以帮助消化)。尽管本发明可用于治疗内分泌胰腺的癌症，但是本发明主要用于治疗外分泌胰腺，其无疑是最常见类型的胰腺癌。

在过去数十年中，胰腺癌的患病率显著增加，且现在排在了美国癌症死亡主要起因的第四位。尽管与胰腺癌相关的死亡率较高，但是对其起因却知道不多。吸烟是已知的主要危害因素。吸香烟的人患胰腺癌的概率是不吸烟的人的两到三倍。戒烟减少患胰腺癌的风险。目前，胰腺癌很少可被治愈。总幸存率少于4％。如果肿瘤较小(直径小于2cm)并准确位于胰腺上，治愈率最高(尽管通常仍在25％以下)，但是这种情况仅占所有胰腺癌病例的20％以下。对于晚期癌症的患者，在所有阶段中5年的总幸存率少于1％，并且大多数患者在1年内死亡。肿瘤的分级(staging)对于诊断和鉴别患有不能被切除(通过外科手术移除)的疾病的患者来说很重要。肿瘤分级得到了影像技术学的帮助，所述影像技术学包括螺旋(spiral)计算机辅助体层摄影(CT)扫描，磁共振成象(MRI)扫描、正电子发射断层成像(PET)扫描、超声内镜和腹腔镜检查肿瘤分级。

没有针对胰腺癌的特定肿瘤标记。血清CA 19-9等标记的特异性低。大多数患有胰腺癌的患者在诊断时的CA 19-9升高。在确定性的治疗之后或期间，CA 19-9水平的增加可鉴别具有进行性肿瘤生长的患者。然而，出现正常CA 19-9并不能排除肿瘤的复发。

患有任何阶段的胰腺癌的患者都是临床实验的候选者，因为其对常规使用的化学疗法、放射疗法和外科手术反应较差。然而，可用常规治疗方法实现症状的减轻或缓解。缓解措施可包括外科手术的或放射性的胆汁减压(biliary decompression)、胃出口梗阻的缓解和疼痛的抑制。上述和其他措施可显著改善生活质量。

很有必要强调伴随所述胰腺癌的诊断和治疗方法的可能的障碍性心理事件(potentially disabling psychological events)。这种疾病的影响会严重加重患者以及所有与他或她亲近的人的压力。

已经尝试使用许多化学治疗剂来治疗胰腺癌，但都没有成功。它塞瓦(埃罗替尼)或它塞瓦(埃罗替尼)与吉西他滨组合代表了在有些情况下对胰腺癌有效的化学治疗剂。一些含有5，7，4’-三羟基黄酮(apigenin)、MGN-3(来自米糠)和EGCG(来自绿树)的天然产物因其对胰腺癌的显著抗癌效果而著名。用来改善伴随胰腺癌的疼痛的缓和剂(Palliation agents)，包括阿片样麻醉物质和其他止痛剂(包含NSAIDS)，是在治疗性干涉胰腺癌中个别最好的方法。上述或其他对治疗胰腺癌有效的抗癌剂中的一种或多种可与本发明化合物组合，以获得胰腺癌的有利治疗。

使用术语“另外的抗癌化合物”或“另外的抗癌剂”指可用来治疗癌症并可与本发明前药化合物组合使用的任何化合物(包括其衍生物)。如下文中所述的另外的抗癌化合物可以与一种或多种本发明化合物共同给药，使得在治疗符合本发明的患者的癌症中增强化合物的效果，所述效果是这些化合物或其衍生物化合物中每个都具有的。在许多实例中，所述共同给药这些化合物或他们的衍生物和另一种抗癌化合物导致了协同的抗癌效果。如本文所述，用于本发明的与LOddC的前药形式共同给药的示例性抗癌化合物包括抗代谢物药物，其在广义上为抗代谢物、拓扑异构酶I和II的抑制剂、烷化剂和微管抑制剂(如紫杉醇)。用于本发明的抗癌化合物包括，例如阿地白介素；阿仑单抗(Alemtuzumab)；阿利维A酸(alitretinoin)；别嘌醇；六甲蜜胺；氨磷汀；阿那曲唑；三氧化二砷；门冬酰胺酶；卡介苗；贝沙罗汀胶囊(bexarotene capsules)；贝沙罗汀凝胶(bexarotene gel)；博来霉素；静脉用白消安；口服白消安；卡鲁睾酮；卡培他滨；卡铂；卡莫司汀；以聚苯丙生20为载体的卡莫司汀植入膜剂(carmustine with Polifeprosan 20Implant)；塞来昔布；苯丁酸氮芥；顺铂；克拉屈滨；环磷酰胺；阿糖胞苷；阿糖胞苷脂质体(cytarabine liposomal)；达卡巴嗪；更生霉素；放线菌素D；阿法达贝泊汀(Darbepoetin alfa)；正定霉素脂质体(doxorubicin liposomal)；正定霉素，柔红霉素；地尼白介素-毒素连接物(Denileukin diftitox)，右雷佐生；多西紫杉醇；多柔比星；多柔比星脂质体(doxorubicin liposomal)；丙酸屈他雄酮；埃利奥(Elliott’s B Solution)；表柔比星；阿法依泊汀；雌莫司汀；磷酸依托泊苷；依托泊苷(VP-16)；依西美坦；非格司亭；氟尿苷(动脉内用)；氟达拉滨；氟尿嘧啶(5-FU)；氟维司群(fulvestrant)；吉妥单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)；乙酸戈舍瑞林；羟基脲；替伊莫单抗(IbritumomabTiuxetan)；伊达比星；异环磷酰胺；甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)；干扰素α-2a；干扰素α-2b；伊立替康；来曲唑；亚叶酸钙；左旋咪唑；洛莫司汀(CCNU)；meclorethamine(氮芥(nitrogen mustard))；乙酸甲地孕酮；美法仑(L-PAM)；巯嘌呤(6-MP)；美司钠；甲氨蝶呤；甲氧沙林；丝裂霉素C；米托坦；米托蒽醌；苯丙酸诺龙；若莫单抗；LOddC；奥普瑞白介素；奥沙利铂；紫杉醇；帕米膦酸(pamidronate)；培加酶；培门冬酶；聚乙二醇化非格司亭；喷司他丁；哌泊溴烷；普卡霉素；光辉霉素；卟吩姆钠；丙卡巴肼；米帕林；拉布立酶；美罗华；沙格司亭；链佐星；替比夫定(talbuvidine)(LDT)；滑石；他莫昔芬；替莫唑胺；替尼泊苷(VM-26)；睾内酯；硫鸟嘌呤(6-TG)；塞替派；托泊替康；托瑞米芬；托西莫单抗；曲妥单抗(Trastuzumab)；维A酸(ATRA)；乌拉莫司汀；戊柔比星；泛托西他滨(valtorcitabine)(单价LDC)；长春碱；长春瑞滨；唑来膦酸盐；和其混合物，等等。在本发明的一个优选方面，在治疗非小细胞性肺癌时，有效量的LOddC前药形式与伊沙匹隆(ixabepilone)、硼替佐米(Bortezomib)、硼替佐米与多西紫杉醇组合、光敏素(photofrin)(卟吩姆钠(porfimer sodium))、紫杉醇(taxol)(紫杉醇(paclitaxel))、紫杉醇与顺铂组合、健择(吉西他滨)、它塞瓦(埃罗替尼)或其混合物。在治疗胰腺癌的情况下，本发明的化合物可与一种或多种选自下列的药物共同给药：它塞瓦(埃罗替尼)、它塞瓦与吉西他滨组合、5，7，4’-三羟基黄酮、MGN-3(来自米糠)和EGCG(来自绿树)或其混合物。缓和剂(palliation agents)，包括阿片样麻醉物质和其他止痛剂(包含NSAIDS)，可与本发明化合物组合用于治疗胰腺癌.

使用术语“共同给药”或“组合治疗”指一种疗法，其中使用至少两种有效量的活性化合物同时治疗本文中所述的癌症。结果可以是加和的或更好的，并且在大多数情况下是协同的。尽管术语共同给药优选包括将两种活性化合物同时向患者给药，但是没有必要同时将所述化合物向患者给药，虽然有效量的单个的化合物仍会同时存在于患者内。优选以有效量将本文所述的一种或多种抗癌剂或缓和剂与本发明的化合物一起给药。

本发明包括，当相关时，包含本发明化合物在药学上可接受的盐的组合物。在某些情况下，使用酸制备用于本发明的前述化合物在药学上可接受的酸加成盐，所述酸包括那些形成无毒酸加成盐的酸，即含有药理学上可接受的阴离子的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐(acid phosphate)、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐(acid citrate)、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和扑酸盐[即，1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸)]盐，等等。

本发明也包括含本发明化合物的碱加成盐(特别是磷酸盐衍生物)的组合物。用作制备本发明化合物(本质上为酸性)在药学上可接受的碱加成盐的试剂的化学碱是那些与这类化合物形成无毒碱盐的化学碱。这类无毒碱盐包括但不限于那些衍生自药理学上可接受的阳离子的无毒碱盐，所述药理学上可接受的阳离子如碱金属阳离子(如钾和钠)和碱土金属阳离子(如钙和镁)、铵盐或水溶性胺加成盐如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)，和低级烷醇铵和其他药学上可接受的有机胺的碱盐，等等。

本发明化合物主要涉及核苷化合物，特征为β-L核苷的前药形式，但是可包括其他立体异构体，所述立体异构体包括相应的本发明化合物的旋光异构体，以及外消旋体、非对映体和这些异构体的其他混合物，以及所述化合物的溶剂合物和多晶型物。

可以常规方式使用一种或多种药学上可接受的载体配制本发明组合物，且也可以控释制剂的形式给药本发明组合物。用于这些药物组合物的药学上可接受的载体包括但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清清蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸醇溶谷蛋白(prolamine sulfate)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧基甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯/盐、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。

本发明的组合物可经口服、经肠胃外、吸入喷雾、经局部、经直肠、经鼻、以含服、经阴道给药或经由植入型药盒给药。本文中所使用的术语“肠胃外”包括皮下的、静脉的、肌内的、关节内的、滑液内的、胸骨内的、鞘内的、肝内的、病灶内的和颅内的注射或输液技术。优选地，所述组合物经口服、在腹膜内或经静脉给药。

注射用无菌形式的本发明组合物可以是水性混悬液或油性混悬液。可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂配制这些混悬液。注射用无菌制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的注射用无菌溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。这些可应用的可接受的溶媒和溶剂中为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的非挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为了该目的，可以使用任何温和的非挥发性油，其包括合成的甘油单酯和甘油二酯。如油酸的脂肪酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，天然的药学上可接受的油也可以，如橄榄油或蓖麻油，特别是他们的聚氧乙烯化的形式。这些油溶液或混悬液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如Ph.Helv或相似醇。

本发明的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服给药，所述剂型包括但不限于：胶囊、片剂、水性混悬液或溶液。在用于口服的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要将水性混悬液用于口服应用时，活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如有需要，还可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。

另外，本发明的药物组合物可以以直肠给药的栓剂形式给药。所述栓剂能通过将试剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述无刺激性赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，从而在直肠内融化而释放出药物。这样的材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

本发明的药物组合物还可局部给药，特别是用来治疗皮肤癌、牛皮癣或其他发生在皮肤内或皮肤上的疾病。对于这些区域或器官，容易制备合适的局部制剂。对于下肠道的局部给药可以以直肠栓剂制剂(见上文)或以合适的灌肠剂实现。也可使用局部可接受的透皮贴剂。

对于局部给药，可以将所述药物组合物配制成合适的软膏剂，所述合适的软膏剂含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性成分。用于本发明化合物的局部给药的载体包括但不限于：矿物油、液状石蜡、白软石蜡、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。

另外，可以将所述药物组合物配制成合适的洗液或乳剂，所述合适的洗液或乳剂含有悬浮或溶解在一种或多种药物可接受的载体中的活性成分。合适的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、十六/十八烷基醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。

对于眼部应用，所述药物组合物可以配制成为在等渗的pH调节的无菌生理盐水中的微粒化混悬液，或优选地，配制成为在等渗的pH调节的无菌生理盐水中的溶液，其可含有或不含防腐剂如苯扎氯铵。此外，对于眼部应用，可将所述药物组合物配制成软膏剂如矿脂。

本发明药物组合物还可以通过鼻气雾剂或鼻吸入剂给药。根据药物制剂领域熟知的技术制备这样的组合物，且可将其制成在生理盐水中的溶液，并使用苯甲醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物、和/或其他常规助溶剂或分散剂。

与载体物质组合制备单一剂型的本发明药物组合物中的化合物的量根据所治疗宿主和疾病，给药的特定方式而变化。优选地，应当将所述组合物配制成含有约0.5mg～约750mg，更优选约1mg～约600mg，甚至更有选约10mg～约500mg的活性成分。

以对治疗特定病症或疾病状态有效的量给药本发明的化合物/组合物。所给药的活性化合物的量将依赖于患者的病症、要治疗的疾病或病症和给药途径。所给药的活性化合物的量为患者的约0.001mg/kg/天～100mg/kg/天或更多，约0.005mg/kg/天～约10mg/kg/天，约0.01mg/kg/天～约1mg/kg/天，或任何被认为是在活性化合物用途的上下文中的有效量。可以以对治疗患者的疾病状态或病状有效的浓度和持续时间施用所述化合物。尽管基本可以任何途径给药本发明化合物，但是优选口服给药，因为使用这种给药途径，给药便利且患者更加顺从。

应该理解的是，对于任何特殊患者的具体剂量和治疗方案取决于很多因素，所述因素包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合和治疗大夫的判断和所治疗的特殊疾病或病状的严重度。

化学

组合技术的发展给药物研发的方法带来了重要的影响^12，13。实际上，在过去的十五年里，与高通量筛选方法相联系的组合化学使得许多生物活性的化合物被发现¹⁴。近来，对于药物研发和先导物优化，液相组合(solution-phase combinatorial)方法作为固相方法之外的可选方法越来越引人注目。液相组合方法相对于固相方法的的关键优势在于：¹⁵1)可以使用无限制数目的反应，因此提供了最大的结构多样性；2)不受限制的反应允许制备足够数量的库，用于在广泛范围的测定上进行测试；3)更短的反应序列，因为无需连接操作(linker manipulation)、连接到树脂上或者从树脂上分开；4)所得的中间产物和终产物可以直接用于纯化和测定；5)可以使用传统的分析方法(TLC，HPLC-MS，GC-MS和NMR)监测反应。

我们在本文中记载了使用直接平行液相(straightforward parallelsolution-phase)方法(方案1)合成曲沙他滨前药6a-t的库(library)。根据熟知的方法¹⁶从L-古洛糖开始合成曲沙他滨5，将曲沙他滨5溶解在无水甲醇中并在Argonaut Quest 210有机合成器中用二十种不同的酸酐处理。上述酸酐中的一些(2l-n和4p-s)不能市购，它们使用如方案1所示的两种不同的方法制备得到^17，18。在55℃下保持6小时后，简单过滤反应混合物，然后经小型二氧化硅快速柱(梯度洗脱)纯化。由此，制得了曲沙他滨前药6a-t，并如实验部分所述进行全面表征。

结果和讨论

在两种非小细胞性肺癌细胞株(A549和SW1573)中，使用硫氰酸铵-B(SRB)测定法对化合物6a-t进行评估，并与母体药物(曲沙他滨)以及与吉西他滨和阿糖胞苷比较抗肿瘤活性(表1)。选择这些细胞株是因为以前在吉西他滨和曲沙他滨激活脱氧胞苷激酶(dCK)中，曾对它们进行过对吉西他滨的敏感性和对限速酶的活性的表征；SW1573：0.3±0.08nmol/小时/10⁶细胞¹⁹，A5490.99±0.08nmol/小时/10⁶细胞²⁰。此外，按常规，使用含吉西他滨的方案治疗非小细胞性肺癌。生长抑制(图1)表明具有长直脂肪族链(≥8CH₂)的类似物6h-k明显比曲沙他滨更有效，其中最好的衍生物具有纳摩尔范围的IC₅₀。应当注意到的是，由于空间位阻，它们不太可能被磷酸化成为前药。这些初步结果表明，亲脂化合物比曲沙他滨更容易被吸收。在细胞株中，我们测试了通过向细胞加入双嘧达莫，运输(ENT)是否起作用。在A549中，双嘧达莫使IC₅₀增长2倍，但是在前药上没有观察到该现象。事实上，如图2所示，对于所有的直链脂肪族前药都发现了IC₅₀和LogP值之间良好的逆线性关系(对于A549细胞株r²＝0.8096，和对于SW1573细胞株r²＝0.8199)，这表明穿过细胞膜的被动扩散会使细胞对前药比母体药物更敏感。还在胰腺癌细胞株(BxPC3)测试了在NSCLC细胞株中结果最好的化合物(6h-k)，并发现效果类似。还发现了比NSCLC细胞株更好地提高了敏感性，与曲沙他滨相比，在化合物6i-k观察到了IC₅₀减少700倍。还应当注意的是，即使一些环烷基和芳族衍生物(6l-t)具有更好得到亲脂性，它们还是不及曲沙他滨有效。这些位于化合物6l-t的N₄位的环烷基和芳族部分很有可能使这些化合物成为不良的细胞内脱胺酶的底物。我们因此推测酰胺酶催化的前药水解可能对下列行为很重要，即允许向细胞内隔室(compartment)释放曲沙他滨用以活化(三磷酸化)。前药6h-k的较好活性曲线可能是吸收增加的结果，所述吸收增加是由于高亲脂性以及细胞内脱胺酶催化的高速率水解直链脂肪族衍生物。

总之，开发出了平行合成新型曲沙他滨前药6a-t的直接方法。这些化合物中的一些展示了对A549和SW1573非小细胞性肺癌细胞株的更好的抗癌活性。还发现了直链脂肪族前药的LogP和IC₅₀之间良好的逆线性关系。在这些吸引人的主要发现的基础上，其他生物学评估以及对曲沙他滨的进一步改进得到了保证。

实验部分/实施例

一般方法(General considerations)

在Argonaut Quest 210有机合成器上进行平行合成法。使用Mel-temp II实验室器材测定熔点，并且未进行校正。使用Bruker AMX400MHz傅里叶变换光谱仪记录NMR图谱；化学位移以ppm-(δ)表示，信号记为s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、m(多重峰)和dd(双二重峰)。由Beckman DU-650分光光度计得到UV光谱。使用JASCO DIP-370，数字旋光计测量旋光度。在购自Analtech.公司的Uniplates(硅胶)上进行TLC，在Atlantic MicrolabInc.，Norcross，GA上进行元素分析。所有通过市售可得的酐都不经进一步提纯而使用。根据报导的方法合成环丙烷甲酸酐、环戊烷甲酸酐和环己烷甲酸酐，并且未经进一步提纯而使用¹⁶。根据已报导的方法合成4-氟苯甲酸酐、4-氯苯甲酸酐、4-溴苯甲酸酐以及2，4-二氯苯甲酸酐¹⁷。

实验合成方法

平行液相合成4-(N-酰基取代的)-L-OddC前药(6a-t)的一般方法

将化合物5(2g)溶解在无水MeOH(20mL)中，然后将1mL的所得溶液(100mg，1当量的5)分别添加到各个配有微玻璃料(microfrit)的反应釜(RV)中，接着加入9mL的甲醇。然后加入合适的酸酐(3当量)，并在55℃下剧烈搅拌(上冲(upward stroke)＝50％，时间＝1秒)6小时。在6小时后，排干RV，将收集的粗产物减压蒸发至干，然后在短的(short)快速柱(梯度洗脱，60％己烷：40％乙酸乙酯-100％乙酸乙酯)上提纯。

(-)-(2S，4S)-1-[2-(羟基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]-4-N-乙酰基-胞嘧啶(6a)：白色固体。产率＝92％；熔点176.0-178.0℃；[α]²⁴ _D-68.005(c 0.04，MeOH)；UV(H₂O)λ_max 245nm(ε9033pH 2)，246nm(ε16703pH 7.4)，270nm(ε9760pH 11)；¹H-NMR(CDCl₃)δ8.60(d，1H，J＝7.32Hz)，6.24(m，1H)，5.12(m，1H)，4.33-4.25(m，2H)，3.90(m，2H)，2.21(s，3H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ180.1，171.6，163.1，156.8，145.1，106.1，96.2，83.4，72.0，60.2，23.2；IR(纯)1716，1654，1562，1494cm^-1。C₁₂H₁₇N₃O₅的经计算的分析值：C，50.88；H，6.05；N，14.83.测量值：C，50.90；H，6.15；N，13.97。

(-)-(2S，4S)-1-[2-(羟基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]-4-N-丙酰基-胞嘧啶(6b)：白色固体。产率＝56％；熔点161.5-163.5℃；[α]²⁸ _D-105.02(c 0.022，MeOH)；UV(H₂O)λ_max 246nm(ε14465pH 2)，246nm(ε15845pH 7.4)，270nm(ε8368pH 11)；¹H-NMR(CDCl₃)δ8.46(d，1H，J＝7.32Hz)，7.43(d，1H，J＝7.32Hz)，6.20(dd，1H，J₁＝1.47Hz，J₂＝4.90Hz)，5.13(m，1H)，4.35-4.24(m，2H)，3.99(m，2H)，2.48(q，2H，J＝7.32Hz)；1.20(t，3H，J＝7.32Hz)；¹³C NMR(CDCl₃)δ171.6，162.6，156.1，144.9，105.8，96.4，83.5，72.7，60.8，30.8，8.8；IR(纯)1694，1651，1556，1493cm^-1。C₁₂H₁₇N₃O₅的经计算的分析值：C，50.88；H，6.05；N，14.83.测量值：C，50.90；H，6.15；N，13.97。

(-)-(2S，4S)-1-[2-(羟基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]-4-N-丁酰基(butirryl)-胞嘧啶(6c)：白色固体。产率＝82％；熔点118.0-120.0℃；[α]²⁴ _D-48.43(c 0.042，MeOH)；UV(H₂O)λ_max 246nm(ε16430pH 2)，246nm(ε18353pH 7.4)，244nm(ε10155pH 11)；¹H-NMR(CDCl₃)δ8.49(d，1H，J＝7.33Hz)，7.44(d，1H，J＝7.33Hz)，6.20(m，1H)，5.12(m，1H)，4.34-4.23(m，2H)，3.97(m，2H)，2.45(t，2H，J＝7.32Hz)；1.70(m，2H)，0.97(t，3H，J＝7.32Hz)；¹³C NMR(CDCl₃)δ171.6，162.5，155.6，144.9，105.7，96.2，83.6，72.7，61.1，39.6，18.3，13.6；IR(纯)1693，1651，1554，1500cm^-1.C₁₂H₁₇N₃O₅的经计算的分析值：C，50.88；H，6.05；N，14.83。测量值：C，50.90；H，6.15；N，13.97。

(-)-(2S，4S)-1-[2-(羟基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]-4-N-异丁酰基(isobutirryl)-胞嘧啶(6d)：白色固体。产率＝94％；熔点78.0℃；(分解)[α]²⁷ _D-55.38(c0.042，MeOH)；UV(H₂O)λ_max 246nm(ε14907pH 2)，246nm(ε16108pH 7.4)，244nm(ε13387pH11)；¹H-NMR(CDCl₃)δ8.50(d，1H，J＝7.33Hz)，7.44(d，1H，J＝7.33Hz)，6.21(dd，1H，J₁＝1.46Hz，J₂＝5.36Hz)，5.12(m，1H)，4.33(m，1H)，4.25(m，1H)，3.98(m，2H)，2.66(m，1H)；1.21(d，6H，J＝6.83Hz)；¹³CNMR(CDCl₃)δ171.6，162.8，155.8，145.3，105.9，96.4，83.5，72.6，60.9，36.5，19.1；IR(纯)1739，1654，1558，1490cm^-1。C₁₂H₁₇N₃O₅的经计算的分析值：C，50.88；H，6.05；N，14.83.测量值：C，50.90；H，6.15；N，13.97。

(-)-(2S，4S)-1-[2-(羟基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]-4-N-戊酰基-胞嘧啶(6e)：白色固体。产率＝84％；熔点143.0-144.0℃；[α]²⁴ _D-53.34(c 0.5，MeOH)；UV(H₂O)λ_max 246nm(ε13393pH 2)，246nm(ε14436pH 7.4)，246nm(ε12188pH 11)；¹H-NMR(CDCl₃)δ8.49(d，1H，J＝7.32Hz)，7.44(d，1H，J＝7.32Hz)，6.20(m，1H)，5.12(m，1H)，4.32(m，1H)，4.23(m，1H)，3.97(m，2H)，2.47(t，2H，J＝7.32Hz)；1.65(m，2H)，1.36(m，2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ173.8，162.8，155.6，145.2，105.8，96.4，83.5，72.6，61.0，37.4，26.9，22.2，13.7；IR(纯)1690，1648，1552，1494cm^-1。C₁₂H₁₇N₃O₅的经计算的分析值：C，50.88；H，6.05；N，14.83.测量值：C，50.90；H，6.15；N，13.97。

(-)-(2S，4S)-1-[2-(羟基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]-4-N-己酰基-胞嘧啶(6f)：白色固体。产率＝76％；熔点158.0-160.0℃；[α]²⁶ _D-84.09(c 0.028，MeOH)；UV(H₂O)λ_max 246nm(ε14043pH 2)，246nm(ε14495pH 7.4)，246nm(ε12069pH11)；¹H-NMR(CDCl₃)δ8.50(d，1H，J＝7.32Hz)，7.45(d，1H，J＝7.32Hz)，6.20(m，1H)，5.12(m，1H)，4.32(m，1H)，4.23(m，1H)，3.97(m，2H)，2.46(t，2H，J＝7.32Hz)；1.66(m，2H)，1.32(m，4H)，0.89(t，3H，J＝7.32Hz)；¹³C NMR(CDCl₃)δ173.8，162.8，155.6，145.3，105.8，96.4，83.5，72.6，61.0，37.6，31.2，24.6，22.4，13.9；IR(纯)1693，1649，1553，1494cm^-1。C₁₂H₁₇N₃O₅的经计算的分析值：C，50.88；H，6.05；N，14.83.测量值：C，50.90；H，6.15；N，13.97。

(-)-(2S，4S)-1-12-(羟基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]-4-N-庚酰基-胞嘧啶(6g)：白色固体。产率＝84％；熔点151.0-153.0℃；[α]²⁵ _D-56.82(c 0.044，MeOH)；UV(H₂O)λ_max 246nm(ε14223pH 2)，246nm(ε15665pH 7.4)，246nm(ε14519pH 11)；¹H-NMR(CDCl₃)δ8.49(d，1H，J＝7.32Hz)，7.44(d，1H，J＝7.32Hz)，6.19(m，1H)，5.12(m，1H)，4.33(m，1H)，4.23(m，1H)，3.97(m，2H)，2.46(t，2H，J＝7.32Hz)；1.66(m，8H)，1.28(m，4H)，0.89(t，3H，J＝7.32Hz)；¹³C NMR(CDCl₃)δ173.7，162.7，155.6，145.2，105.8，96.4，83.5，72.7，61.0，37.7，31.5，28.8，24.8，22.5，14.0；IR(纯)1693，1649，1553，1494cm^-1。C₁₂H₁₇N₃O₅的经计算的分析值：C，50.88；H，6.05；N，14.83.测量值：C，50.90；H，6.15；N，13.97。

(-)-(2S，4S)-1-[2-(羟基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]-4-N-壬酰基-胞嘧啶(6h)：白色固体。产率＝72％；熔点135.0-137.0℃；[α]²⁷ _D-51.58(c 0.03，MeOH)；UV(H₂O)λ_max 246nm(ε14101pH 2)，246nm(ε15201pH 7.4)，246nm(ε11582pH 11)；¹H-NMR(CDCl₃)δ8.49(d，1H，J＝7.81Hz)，7.45(d，1H，J＝7.81Hz)，6.19(m，1H)，5.12(m，1H)，4.33(m，1H)，4.23(m，1H)，3.97(m，2H)，2.46(t，2H，J＝7.32Hz)；1.66(m，2H)，1.28(m，10H)，0.88(t，3H，J＝7.32Hz)；¹³C NMR(CDCl₃)δ173.7，162.7，155.6，145.2，105.8，96.3，83.5，72.7，61.0，37.7，31.8，29.1，24.9，22.6，14.1；IR(纯)1689，1649，1553，1496cm^-1。C₁₂H₁₇N₃O₅的经计算的分析值：C，50.88；H，6.05；N，14.83.测量值：C，50.90；H，6.15；N，13.97。

(-)-(2S，4S)-1-[2-(羟基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]-4-N-癸酰基-胞嘧啶(6i)：白色固体。产率＝66％；熔点141.0-143.0℃；[α]²⁵ _D-35.59(c 0.028，MeOH)；UV(H₂O)λ_max 246nm(ε11850pH 2)，246nm(ε13056pH 7.4)，246nm(ε8256pH 11)；¹H-NMR(CDCl₃)δ8.49(d，1H，J＝7.32Hz)，7.44(d，1H，J＝7.32Hz)，6.19(m，1H)，5.12(m，1H)，4.33(m，1H)，4.24(m，1H)，3.97(m，2H)，2.45(t，2H，J＝7.32Hz)；1.66(m，2H)，1.29(m，12H)，0.88(t，3H，J＝7.32Hz)；¹³CNMR(CDCl₃)δ173.6，162.7，155.6，145.2，105.7，96.3，83.5，72.7，61.0，37.8，31.9，29.4，29.3，29.2，29.1，24.9，22.7，14.1；IR(纯)1690，1650，1553，1499cm^-1。C₁₂H₁₇N₃O₅的经计算的分析值：C，50.88；H，6.05；N，14.83.测量值：C，50.90；H，6.15；N，13.97。

(-)-(2S，4S)-1-[2-(羟基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]-4-N-月桂基-胞嘧啶(6j)：白色固体。产率＝54％；熔点137.0-138.5℃；[α]²⁷ _D-61.75(c 0.039，MeOH)；UV(MeOH)λ_max 241nm(ε7442)；¹H-NMR(CDCl₃)δ8.48(d，1H，J＝7.32Hz)，7.45(d，1H，J＝7.32Hz)，6.19(m，1H)，5.12(m，1H)，4.33(m，1H)，4.24(m，1H)，3.97(m，2H)，2.46(t，2H，J＝7.32Hz)；1.66(m，2H)，1.25(m，16H)，0.88(t，3H，J＝7.32Hz)；¹³C NMR(CDCl₃)δ173.6，162.7，155.7，145.2，105.8，96.3，83.5，72.7，61.0，37.7，31.9，29.6，29.5，29.4，29.1，24.9，22.7，14.1；IR(纯)1690，1650，1553，1499cm^-1。C₁₂H₁₇N₃O₅的经计算的分析值：C，50.88；H，6.05；N，14.83.测量值：C，50.90；H，6.15；N，13.97。

(-)-(2S，4S)-1-[2-(羟基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]-4-N-棕榈酰基-胞嘧啶(6k)：白色固体。产率＝23％；熔点134.5-135.5℃；[α]²⁹ _D-79.34(c 0.02，MeOH)；UV(MeOH)λ_max 244nm(ε11145)；¹H-NMR(CDCl₃)δ8.46(d，1H，J＝7.32Hz)，7.43(d，1H，J＝7.32Hz)，6.19(m，1H)，5.13(m，1H)，4.34(m，1H)，4.26(m，1H)，3.98(m，2H)，2.42(t，2H，J＝7.32Hz)；1.66(m，2H)，1.25(m，24H)，0.88(t，3H，J＝7.32Hz)；¹³C NMR(CDCl₃)δ162.4，150.0，145.0，105.6，96.0，83.6，72.8，61.1，37.9，31.9，29.7，29.6，29.5，29.4，29.3，29.1，24.9，22.7，14.1；IR(纯)1690，1651，1553，1499cm^-1。C₁₂H₁₇N₃O₅的经计算的分析值：C，50.88；H，6.05；N，14.83.测量值：C，50.90；H，6.15；N，13.97。

(-)-(2S，4S)-1-[2-(羟基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]-4-N-环丙基-胞嘧啶(6l)：白色固体。产率＝66％；熔点169.0-170.5℃；[α]²⁶ _D-62.83(c 0.033，MeOH)；UV(H₂O)λ_max 247nm(ε16457pH 2)，247nm(ε18447pH 7.4)，247nm(ε16191pH 11)；¹H-NMR(CDCl₃)δ8.48(d，1H，J＝7.32Hz)，7.41(d，1H，J＝7.32Hz)，6.21(m，1H)，5.10(m，1H)，4.31(m，1H)，4.23(m，1H)，3.95(m，2H)，1.86(m，1H)，1.07(m，2H)，0.92(m，2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ174.6，162.7，155.8，145.2，105.9，96.7，83.4，72.5，61.0，15.9，9.7；IR(纯)1709，1651，1560，1491cm^-1。C₁₂H₁₇N₃O₅的经计算的分析值：C，50.88；H，6.05；N，14.83.测量值：C，50.90；H，6.15；N，13.97。

(-)-(2S，4S)-1-[2-(羟基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]-4-N-环戊基-胞嘧啶(6m).：白色固体。产率＝58％；熔点59.0℃(分解)；[α]²⁷ _D-31.48(c 0.031，MeOH)；UV(H₂O)λ_max 247nm(ε15014pH 2)，247nm(ε16397pH 7.4)，247nm(ε12296pH 11)；¹H-NMR(CDCl₃)δ8.49(d，1H，J＝7.33Hz)，7.43(d，1H，J＝7.33Hz)，6.20(m，1H)，5.12(m，1H)，4.31(m，1H)，4.24(m，1H)，3.97(m，1H)，2.86(m，1H)，1.92-1.59(m，8H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ176.7，162.7，155.8，145.2，105.8，96.4，83.5，72.6，61.0，46.7，30.1，26.0；IR(纯)1717，1650，1558，1489cm^-1。C₁₂H₁₇N₃O₅的经计算的分析值：C，50.88；H，6.05；N，14.83.测量值：C，50.90；H，6.15；N，13.97。

(-)-(2S，4S)-1-[2-(羟基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]-4-N-环己基-胞嘧啶(6n)：白色固体。产率＝64％；熔点77.0℃(分解)；[α]²⁷ _D-76.27(c 0.039，MeOH)；UV(H₂O)λ_max 247nm(ε14885pH 2)，247nm(ε15887pH 7.4)，247nm(ε14220pH 11)；¹H-NMR(CDCl₃)δ8.49(d，1H，J＝7.32Hz)，7.43(d，1H，J＝7.32Hz)，6.20(m，1H)，5.12(m，1H)，4.32(m，1H)，4.24(m，1H)，3.97(m，1H)，2.39(m，1H)，1.90(m，2H)，1.80(m，2H)，1.69(m，1H)，1.45(m，2H)，1.24(m，3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ176.4，162.8，155.8，145.1，105.8，96.4，83.5，72.6，61.0，46.2，29.2，25.6，25.4；IR(纯)1738，1654，1558，1489cm^-1。C₁₂H₁₇N₃O₅的经计算的分析值：C，50.88；H，6.05；N，14.83.测量值：C，50.90；H，6.15；N，13.97。

(-)-(2S，4S)-1-[2-(羟基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]-4-N-苯甲酰基-胞嘧啶(6o)：白色固体。产率＝85％；熔点194.5-195.5℃；[α]²⁸ _D-56.71(c 0.060，MeOH)；UV(H₂O)λ_max 258nm(ε19660pH 2)，258nm(ε19802pH 7.4)，311nm(ε14641pH 11)；¹H-NMR(CD₃OD)δ8.67(d，1H，J＝7.32Hz)，7.98(d，2H，J＝7.80Hz)，7.63(m，2H)，7.54(m，2H)，6.24(m，1H)，5.11(m，1H)，4.31(m，1H)，4.27(m，1H)，3.90(m，2H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ134.0，129.7129.0，107.3，98.0，84.6，73.3，61.4；IR(纯)1699，1654，1558，1488cm^-1。C₁₂H₁₇N₃O₅的经计算的分析值：C，50.88；H，6.05；N，14.83.测量值：C，50.90；H，6.15；N，13.97。

(-)-(2S，4S)-1-[2-(羟基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]-4-N-(对氟苯甲酰基)-胞嘧啶(6p)：白色固体。产率＝61％；熔点163.0-165.0℃；[α]²⁷ _D-96.55(c 0.036，MeOH)；UV(H₂O)λ_max 259nm(ε23324pH 2)，258nm(ε24194pH 7.4)，314nm(ε21234pH 11)；¹H-NMR(CD₃OD)δ8.57(d，1H，J＝7.32Hz)，7.98(m，2H)，7.63(m，2H)，7.55(d，1H，J＝7.32Hz)，6.14(m，1H)，5.04(m，1H)，4.24(m，1H)，4.18(m，1H)，3.87(m，2H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ145.4，130.8，116.1，116.0，106.3，97.3，83.6，72.7，60.7；IR(纯)1695，1650，1560，1487cm^-1。C₁₅H₁₄BrN₃O₅的经计算的分析值：C，45.47；H，3.56；N，10.61。测量值：C，45.57；H，3.55；N，10.45。

(-)-(2S，4S)-1-[2-(羟基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]-4-N-(对氯苯甲酰基)-胞嘧啶(6q)：白色固体。产率＝29％；熔点190.0-191.5℃；[α]²⁸ _D-84.15(c 0.021，MeOH)；UV(H₂O)λ_max 263nm(ε24465pH 2)，263nm(ε24744pH 7.4)，314nm(ε18485pH 11)；¹H-NMR(CD₃OD)δ8.53(d，1H，J＝7.32Hz)，7.88(m，2H)，7.54(d，1H，J＝7.32Hz)，7.42(m，2H)，6.16(m，1H)，5.06(m，1H)，4.26(m，1H)，4.21(m，1H)，3.88(m，2H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ132.5，130.3，129.7，107.0，97.9，84.3，73.1，61.1；IR(纯)1698，1651，1557，1483cm^-1。C₁₂H₁₇N₃O₅的经计算的分析值：C，50.88；H，6.05；N，14.83.测量值：C，50.90；H，6.15；N，13.97。

(-)-(2S，4S)-1-[2-(羟基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]-4-N-(对溴苯甲酰基)-胞嘧啶(6r)：淡黄色固体。产率＝56％；熔点189.0-191℃；[α]²⁶ _D-74.00(c 0.039，MeOH)；UV(H₂O)λ_max 265nm(ε28850pH 2)，265nm(ε30085pH 7.4)，316nm(ε23659pH11)；¹H-NMR(CD₃OD)δ8.66(d，1H，J＝7.32Hz)，7.88(m，2H)，7.71(m，2H)，7.59(d，1H，J＝7.32Hz)，6.24(m，1H)，5.10(m，1H)，4.31(m，1H)，4.25(m，1H)，3.88(m，2H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ146.4，132.9，130.7，107.2，98.0，84.5，73.2，61.2；IR(纯)1697，1651，1557，1483cm^-1。C₁₂H₁₇N₃O₅的经计算的分析值：C，50.88；H，6.05；N，14.83。测量值：C，50.90；H，6.15；N，13.97。

(-)-(2S，4S)-1-[2-(羟基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]-4-N-(对甲氧基苯甲酰基)-胞嘧啶(6s)：白色固体。产率＝68％；熔点181.0-181.5℃；[α]²⁷ _D-54.79(c0.028，MeOH)；UV(H₂O)λ_max 303nm(ε28704pH 2)，302nm(ε29283pH 7.4)，302nm(ε25191pH 11)；¹H-NMR(CD₃OD)δ8.63(d，1H，J＝7.32Hz)，7.97(m，2H)，7.58(d，1H，J＝7.32Hz)，7.05(m，2H)，6.24(m，1H)，5.10(m，1H)，4.31(m，1H)，4.25(m，1H)，3.89(m，5H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ146.5，131.3，115.1，107.5，98.1，84.8，73.3，61.6，56.1；IR(纯)1646，1567，1488cm^-1。C₁₂H₁₇N₃O₅的经计算的分析值：C，50.88；H，6.05；N，14.83。测量值：C，50.90；H，6.15；N，13.97。

(-)-(2S，4S)-1-[2-(羟基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]-4-N-(2，4-二氯苯甲酰基)-胞嘧啶(6t)：白色固体。产率＝84％；熔点185.0-187.0℃；[α]²⁵ _D-83.18(c0.036，MeOH)；UV(H₂O)λ_max 253nm(ε22561pH 2)，253nm(ε23043pH 7.4)，305nm(ε21989pH 11)；¹H-NMR(CD₃OD)δ8.71(d，1H，J＝7.32Hz)，7.62(m，2H)，7.56(d，1H，J＝7.32Hz)，7.49(m，1H)，6.25(m，1H)，5.13(m，1H)，4.34(m，1H)，4.28(m，1H)，3.92(m，2H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ147.0，131.5，131.0，128.6，107.5，97.8，84.8，73.3，61.5；IR(纯)1705，1647，1557，1490cm^-1。C₁₅H₁₃Cl₂N₃O₅的经计算的分析值：C，46.65；H，3.39；N，10.88。测量值：C，47.04；H，3.42；N，10.82。

生物学评估-非小细胞性肺癌

在两种非小细胞性肺癌细胞株(A549和SW1573)上评估化合物。这些细胞株曾用于脱氧核苷类似物的敏感性和dCK活性的表征。

本研究中使用的化学敏感性测定方法是如以前所记载的硫氰酸铵B(sulforhodamineB)(SRB)测定方法(Keepers等人，Eur J.Cancer，1991；Rubinstein等人，J.Natl.Cancer Inst.，1990)。在第0天，将细胞转移至96孔板中；在第1天，从原液中制备一系列药物的稀释液，并且加入至细胞，每样三份。孵育72小时后，用50％的三氯乙酸在4℃固定细胞1小时，洗涤，风干并用0.4％SRB染色。用酶标仪(microplate reader)(Tecan，萨尔斯堡，奥地利)在492nm处测定光密度。

结果以控制生长的百分数表示：

			％生长抑制＝		x 100％

将数据绘成图像得到生长抑制曲线。在该生长抑制曲线上，通过在50％生长水平处插值(interpolating)确定IC50值。结果示于表1，见下文。图3示出了对于在非小细胞性肺癌细胞株A549和SW1573上的直链脂肪族前药的LogP与IC₅₀之间的关系。使用ChemDraw 8.0ultra评估LogP。使用三个实验的平均值表示IC₅₀。

表1对两种非小细胞性肺癌细胞株(A549和SW1573)的细胞毒活性和曲沙他滨前药6a-t的计算LogP。

^a根据SRB试验评估并表示为3个试验的平均值。

^b使用Chem Draw Ultra 8.0计算

实验部分   胰腺癌

材料和方法

使用如上所述的直接平行液相方法合成曲沙他滨前药的小库(smalllibrary)。根据已知方法从L-葡萄糖开始合成曲沙他滨^[11]，然后将其溶解在无水甲醇中，并在Argonaut Quest 210有机合成器中用不同的酸酐处理。在55℃，6小时后，将反应混合物简单过滤，然后在小型二氧化硅快速柱用梯度洗脱(乙烷∶乙酸乙酯)提纯，从中得到了曲沙他滨前药2H-K，为白色固体。(参见图4)

通过SRB细胞毒性试验^[12]确定四种不同长度的直链脂肪族前药的敏感性，通过插值生长抑制曲线确定在不同细胞株中的药物的IC₅₀值。这些试验在BxPC-3和Panc-02胰腺癌细胞株上进行。

结果和讨论

通过加入脂肪族链而增加的曲沙他滨的亲油性显著提高了胰腺癌细胞株对药物的敏感性。与曲沙他滨相比，曲沙他滨类似物I、J和K显示了最大调节，在BxPC-3中类似物J将敏感性提高160倍，在Panc-02中类似物I将敏感性提高1400倍(图3)。似乎是，在约(CH₂)₈的亲油性的增加使IC₅₀降低至最佳值，继续增加亲油性似乎未对这些细胞株的敏感性有积极影响。增加的亲油性的作用可以解释为增加的注入进一步绕开核苷转运蛋白，或解释为前药在细胞中增加的保持时间。也含有脂肪族侧链的Ara-C前药在耐Ara-C的白血病细胞株中表现出增加的活性。脂肪族侧链长度决定了化合物的活性，双键的量在较少程度上决定了化合物的活性，带有最短侧链(链长：16)和一个双键的化合物显示出最好的活性^[13]。Ara-c的另一种脂肪族前药，NOAC，其含有C₁₈脂肪族侧链，在对抗白血病和实体瘤的异种移植物模型中也显示出增加的活性^[14]。从膜上的解吸速度已经显示出与脂肪酸的链长相关^[15]。这可以解释为什么这些似乎是最佳的亲油性，在此后没有观察到药物的进一步增强。可进一步研究含脂肪族侧链的化合物在细胞中的进入和保持的准确机理。

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9.Lapointe，R.，Letourneau，R.，Steward，W.，Hawkins，R.E.，Batist，G.，Vincent，M.，Whittom，R.，Eatock，M.，Jolivet，J.，and Moore，M.2005.Phase II study of troxacitabine inchemotherapy-naive patients with advanced cancer of the pancreas：gastrointestinal tumors.Ann.Oncol.，16，289-293.

10.de Bono，J.S.，Stephenson，J.，Jr.，Baker，S.D.，Hidalgo，M.，Patnaik，A.，Hammond，L.A.，Weiss，G.，Goetz，A.，Siu，L.，Simmons，C.，Jolivet，J.，and Rowinsky，E.K.2002.Troxacitabine，an L-stereoisomeric nucleoside analog，on a five-times-daily schedule：a phase Iand pharmacokinetic study in patients with advanced solid malignancies.J.Clin Oncol.，20，96-109.

11.Kim，H.O.，Schinazi，R.F.，Nampalli，S.，Shanmuganathan，K.，Cannon，D.L.，Alves，A.J.，Jeong，L.S.，Beach，J.W.，and Chu，C.K.1993.1，3-dioxolanylpurine nucleosides(2R，4R)and(2R，4S)with selective anti-HIV-1activity in human lymphocytes.J.Med.Chem.，36，30-37.

12.Keepers，Y.P.，Pizao，P.E.，Peters，G.J.，Ark-Otte，J.，Winograd，B.，and Pinedo，H.M.1991.Comparison of the sulforhodamine B protein and tetrazolium(MTT)assays for in vitrochemosensitivity testing.Eur.J.Cancer，27，897-900.

13.Bergman，A.M.，Kuiper，C.M.，Voorn，D.A.，Comijn，E.M.，Myhren，F.，Sandvold，M.L.，Hendriks，H.R.，and Peters，G.J.2004.Antiproliferative activity and mechanism of action offatty acid derivatives of arabinofuranosylcytosine in leukemia and solid tumor cell lines.Biochem.Pharmacol.，67，503-511.

14.Koller-Lucae，S.K.，Suter，M.J.，Rentsch，K.M.，Schott，H.，and Schwendener，R.A.1999.Metabolism of the new liposomal anticancer drugN4-octadecyl-1-beta-D-arabinofuranosylcytosine in mice.Drug Metab Dispos.，27，342-350.

15.Hamilton，J.A.2003.Fast flip-flop of cholesterol and fatty acids in membranes：implications for membrane transport proteins.Curr.Opin Lipidol.，14，263-271.

Claims (9)

1.根据以下化学结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗非小细胞性肺癌的药物中的用途：

其中R是C₃-C₇环烷基、C₁-C₂₂直链或支链烷基或任选取代的苯基，其中所述苯基在被取代时，被一个或两个选自下列的基团取代：F、Cl、Br、OMe或其混合物；

R²是H，或者完全或部分质子化的单磷酸、二磷酸或三磷酸基团，或者磷酸二酯基团；

所述化合物或其药学上可接受的盐任选与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂组合。

2.根据权利要求1的用途，其中R是C₃-C₆环烷基。

3.根据权利要求1的用途，其中R是C₁-C₁₅直链或支链烷基。

4.根据权利要求1的用途，其中R²是H，或者游离酸形式或盐形式的磷酸基团。

5.根据权利要求2的用途，其中R²是H，或者游离酸形式或盐形式的磷酸基团。

6.根据权利要求3的用途，其中R²是H，或者游离酸形式或盐形式的磷酸基团。

7.根据以下化学结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗胰腺癌的药物中的用途：

其中R是C₁-C₂₂直链或支链烷基；

R²是H，或者完全或部分质子化的单磷酸、二磷酸或三磷酸基团，或者磷酸二酯基团；

所述化合物或其药学上可接受的盐任选与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂组合。

8.根据权利要求7的用途，其中R是C₈-C₁₅直链烷基。

9.根据权利要求8的用途，其中R²是H，或者游离酸形式或盐形式的磷酸基团。